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Friedrich Overkamp 1 GEPARQUINTO TEACH (neoadjuvant) N=30 (21+9) (Lapatinib adjuvant) N=8 BEATRICE (Bevacizumab adjuvant) N=15 BETH (Herceptin +/- Beva adjuvant) N=5 Studie neoadjuvant HER-2 negativ Ein Phase III Studienprogramm zur Kombination von Bevacizumab, Everolimus (RAD001) und Lapatinib mit einer neoadjuvanten Chemotherapie bei primärem Mammakarzinom GBG 44 – EudraCT-Nr. 2006-005834-19 Eine gemeinsame Studie der AGO Mamma und der GBG Studiendesign I Her-2 negativ (Setting I + II) R +/- Bevacizumab NC R RAD001 Pw + R T +/-B Operation EC +/-B Sonographie 2. Stanzbiopsie Stanzbiopsie Pw CR / PR +/- Bevacizumab E = Epirubicin (90 mg/m2 : Tag 1 q Tag 21 - 4 Zyklen) 2 C = Cyclophosphamid (600 mg/m : Tag 1 q Tag 21 - 4 Zykl.) B = Bevacizumab (15 mg/kg i.v.: Tag 1 q Tag 21 - 8 Zyklen) Pw = Paclitaxel, wöchentlich (80 mg/m 2: Tag 1 q Tag 8 - 12 Wo.) R = RAD001 (5 mg täglich) T = Docetaxel (100 mg/m2 : Tag 1 q Tag 21 - 4 Zyklen) Studiendesign II Her-2 positiv (Setting III) T+ H Trastuzumab R EC + L T+ L Operation Stanzbiopsie EC + H Trastuzumab insgesamt 1 Jahr (einschließlich Therapie) Trastuzumab 1 Jahr Lapatinib E = Epirubicin (90 mg/m 2: Tag 1 q Tag 21 - 4 Zyklen) H = Trastuzumab (8 mg/kg: LD / 6 mg/kg: Tag 1 q Tag 21) 2 C = Cyclophosphamid (600 mg/m : Tag 1 q Tag 21 - 4 Zykl.) L = Lapatinib (1250 mg täglich - 24 Wochen, T = Docetaxel (100 mg/m2: Tag 1 q Tag 21 - 4 Zyklen) CAVE: Run-In Phase Zyklen 1 und 5: 1000 mg/Tag) Postoperative Behandlung: endokrine Therapie und / oder Bisphosphonate (NATAN-Studie) Studie adjuvant HER-2 positiv Studienrationale I • Die meisten HER-2+ Frauen werden im adjuvanten Setting mit Trastuzumab für mindestens 1 Jahr behandelt. Trotzdem liegt die mittlere Rezidivrate nach der adjuvanten Herceptingabe bei 4% - 7% pro Jahr. • Bislang ist noch keine anti-HER-2 Therapie nach der adjuvanten Trastuzumab-Gabe getestet worden. • Neratinib ist ein viel versprechendes neues “–nib” für die Anwendung nach Herceptin. Neratinib (HKI-272): Irreversibler oraler Tyrosinkinase Inhibitor Trastuzumab Rezeptor EGFR erbB-2/HER2 erbB-3 erbB-4 Tyrosinkinase Domain Neratinib Lapatinib (reversibel) (irreversibel) Neratinib: Überblick N HKI-272 O O N Cl HN HN CN • Wirkstoff: Cyanoquinolin • Formulierung: Oral • Klasse: irreversibler ErbB-1 (EGFR), ErbB-2 (HER-2) und ErbB-4 Kinase-Inhibitor • Mechanismus: covalente Bindung an die ErbB Rezeptoren an der ATP-Bindungsstelle und Hemmung der Tyrosinkinase-Aktivität Stop in G0/G1 Phase • Entwicklung: Phase I, II, III • Erkrankungen: Brustkrebs, NSCLC EtO N Wichtigste unerwünschte Ereignisse • Diarrhöe: – Grad 3 89% 19% • vorherige Trastuzumabtherapie (ArmA) • keine vorherige Trastuzumabtherapie (Arm B) • • • • Übelkeit Erbrechen Müdigkeit Appetitlosigkeit 29% 23% 16% 15% Burstein et al., San Antonio Breast Cancer 2008, abstr. 37 27% 11% Studienrationale II • Es gibt bislang keine Evidenz für Kreuzresistenzen zwischen Neratinib und Trastuzumab. • Die Effektivitätsdaten von Neratinib nach Trastuzumab sind sehr gut. • Neratinib könnte folglich eine weitere Verbesserung der Heilungschance bewirken. • Die Toxizität scheint moderat und handelbar. • Plazebokontrolle ist akzeptabel, da in dieser Situation normalerweise keine Therapie erfolgt. Study At-a-Glance: 3004 (adjuvant) • (Neo-) Adjuvante zytotoxische Behandlung von erbB-2+ Brustkrebs • Patienten müssen die adjuvante Trastuzumabtherapie vollendet haben • Lymphknoten – /+ • Stadium I-IIIc • ER/PgR +/Neratinib Randomisierung 240 mg p.o. tgl. x 1 Jahr n ~ 3850 • • • Multizentrisch, doppelt blind, plazebokontrolliert Primärer Endpunkt: Disease Free Survival n=3850 Quelle: www.clinicaltrials.gov Placebo 1x p.o. tgl. x 1 Jahr Coming up 2011: Studie adjuvant HER-2 positiv PrefHer Studie A randomized, multi-centre crossover study to evaluate patient preference and Health care Provider (HCP) satisfaction of trastuzumab subcutaneous (SC) administration in HER2-positive early breast cancer MO22982 PrefHer-Studie (MO22982) Studiendesign SC Herceptin HER2+ EBC Patientinnen nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie Komplettierung auf 1 Jahr mit i.v. Herceptin R Q1 Q2 1:1 N = 200 D = 50 (15 Zentren) IV Herceptin IV Herceptin Komplettierung auf 1 Jahr mit i.v. Herceptin IV Herceptin SC Herceptin IV Herceptin Q1: Fragebogen, um Faktoren zu erfassen, die die Präferenz beeinflussen Q2: Fragebogen, um die Präferenz der Patientinnen für die s.c.- oder i.v.Applikation zu erfassen Primäres Studienziel : Patientenpräferenz Sekundäre Studienziele: HCP Zufriedenheit, HCP Meinung hinsichtlich Ressourcensparung, Sicherheit und Wirksamkeit (DFS) Herceptin s.c. Injektionsdevice “MyDose” • Ein Batterie-getriebener Motor stellt die gleichmäßige s.c.-Injektion von Herceptin über ca. 5 min sicher. • Die Nadel wird erst bei Start der Injektion ausgefahren und nach dem Ende ins Gehäuse zurückgezogen. • Eine LED-Leuchte zeigt den Status der Injektion an. • Das transparente Fenster ermöglicht eine Erfolgkontrolle der Injektion. Studie 1st line HER-2 negativ CARIN Rationale • • • Die Addition von Bevacizumab zu Capecitabin hat in der first-line Therapie des metastasierten HER2negativen Mammakarzinoms zu einem signifikant verlängerten PFS geführt. Weitere Verbesserung des PFS durch die zusätzliche Kombination mit Vinorelbin. Die Dreierkombination Capecitabin, Bevacizumab und Vinorelbin vereint mehrere Wirkansätze bestehend aus Hemmung der DNA -Synthese, Mitosehemmung und Inhibition der Angiogenese CARIN Indikation • Patientinnen mit HER2-negativem metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Mammakarzinom in der Erstlinientherapie, Einschluß von Patientinnen mit alleinigen nicht-messbaren Metastasen (z.B. ossär, peritoneal) erlaubt Strata • • Anthrazyklin und/oder Taxan: vorbehandelt vs. nicht vorbehandelt Hormonrezeptorstaus: ER und/oder PR positiv vs. ER und PR negativ CARIN Behandlungsablauf Arm PD A 1 8 14 21/1 8 14 21 PD B 1 8 14 21/1 8 14 21 n=400 Bevacizumab Vinorelbin Capecitabin 15 mg/kg 25 mg/qm 2000 mg/qm Tag 1 Tage 1+8 Tage 1-14 CARIN Begleitprojekt – Tumorbank Ziele des Projektes • Erstellung einer AIO-Tumorgewebebank an der Universität Dresden • Validierung von prädiktiven und prognostischen Faktoren potentieller Targets Aktueller Stand: 106 Gewebeblöcke von 150 gemeldeten Patienten Begleitprojekt – Epigenetische Untersuchungen Ziele des Projektes • Untersuchungen von Plasma DNA Proben auf epigenetische Modifikationen vor und während der CARIN-Therapie • Identifikation potentieller Biomarker für Vorhersagen von Sensitivität und Resistenzen gegenüber der CARINTherapie Aktueller Status: 254 Blutproben von 62 Patienten Erste Trends im Vergleich zu RIBBON-1 • Medianes Alter bei Therapiebeginn • Arm A = 60,5 (34-82) • Arm B = 62 (34-82) • Performance Status – – – – • ECOG 0 ECOG 1 ECOG 2 Missing 53 % 28 % 2 % 16 % Tripple negativ: 19.1 % CARIN Sicherheitsanalyse Im Vinorelbin-haltigen Arm B vermehrt auftretende AEs / SAEs CARIN • Mehr AEs im Vinorelbin-haltigen Arm B (insgesamt n= 1151) – Arm A n=467, Arm B n= 684 (41% vs. 59%) • • • • 3-fache Anzahl AEs mit Auswirkungen auf das blutbildende System (67 vs. 169) 1,8-facher Anstieg der AEs im GIT Leicht vermehrte Erkrankungen des Nervensystems, insbesondere Obstipation, Polyneuropathien durch i.v. Applikation von Vinorelbin vermehrtes Auftreten von Lokalreaktionen am Applikationsort Vinorelbin verursacht erwartungsgemäß zusätzliche NW CARIN • Kein vermehrtes Auftreten von Infektionen zusätzliche Nebenwirkungen führen nicht zu vermehrten Therapieabbrüchen geringere Zahl von Studienabbrüchen aufgrund Tumorprogression in Arm B CARIN Stand des Projektes • • • Initiierte Zentren: 68 Ø Rekrutierungsrate/Monat: ca. 17 Pat. Rekrutierung: 343 Pat. Intermezzo Sustained angiogenesis: a necessary step in tumour progression 1–2mm OFF Day 0 Day 12 Inhibitors (e.g. thrombospondin-1, angiostatin, interferon-α, -ß) Activators (e.g. VEGF, bFGF, IL-8) 0.65mm ON 1mm Turning on the ‘angiogenic switch’ leads to Tipping the balance to turninon angiogenesis neovascularisation, as shown a rat tumour model Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; Naumov, et al. JNCI 2006 Tumour cells are able to recruit their own vasculature VEGF, Ang-2, bFGF Endothelial cell Tumour cell Tumour cells are able to recruit their own vasculature VEGF, Ang-2, bFGF Endothelial cell Tumour cell Factors secreted by tumour cells stimulate endothelial cells VEGF VEGF-R Endothelial cell membrane PI3K PDK1 AKT Raf AKT RAS Sos Grb2 Shc MEK MAPK Angiogenesis Apoptosis Survival Proliferation Pericytes are an important component in mature vasculature Pericyte PDGF, TGF-b Endothelial cell Tumour cell Pericytes are an important component in mature vasculature Pericyte PDGF, TGF-b Endothelial cell Tumour cell Endothelial cells secrete growth factors that signal to pericytes PDGF Pericyte cell membrane PDGF-R PI3K PDK1 AKT Raf AKT RAS Sos Grb2 Shc MEK MAPK Angiogenesis Apoptosis Survival Proliferation Proliferating endothelial cells may also signal to tumour cells Pericyte Tumour cell membrane Endothelial cell Paracrine factors Tumour cell Growth factors produced by proliferating endothelial cells may also benefit tumour cells Multiple growth factors Tumour cell membrane RAS Sos Grb2 Shc AKT PDK1 Raf FAK PI3K AKT Src MEK AKT Rac1 Angiogenesis JNK MAPK Apoptosis Survival Proliferation Targeting tumour angiogenesis: signalling kinase inhibitors Grb2 RAS Sos Grb2 Shc Shc AKT mTOR Raf MEK MAPK Apoptosis Survival Angiogenesis PI3K PDK1 Raf AKT RAS Sos PDK1 AKT PI3K MEK MAPK Apoptosis Survival Proliferation Targeting tumour angiogenesis: VEGF receptor blockade VEGFR RAS Sos Grb2 PDK1 AKT PI3K Shc AKT Raf MEK MAPK Apoptosis Survival Angiogenesis Proliferation Targeting tumour angiogenesis: precise VEGF inhibition with bevacizumab VEGF RAS Sos Grb2 PDK1 AKT PI3K Shc AKT Raf MEK MAPK Apoptosis Survival Angiogenesis Proliferation Monoclonal antibody Axitinib TKI Cediranib TKI Pazopanib TKI Sorafenib TKI Sunitinib TKI Vandetanib TKI Vatalanib TKI VEGFR-1,2; PDGFR VEGFR-1,2,3; PDGFR; c-Kit Thyroid mRCC Prostate Pancreatic/ NET / VEGFR-2 VEGFR-2,3; PDGFRB; bRAF; c-Kit VEGFR-1,2; PDGFRA/B; c-Kit VEGFR-2,3; EGFR; RET VEGFR-1,2,3; PDGFRB Front-line ovarian Advanced NSCLC Advanced melanoma HCC VEGF GIST Gastric Bevacizumab Target mCRC Class of agent mBC Anti-VEGF therapy: phase III data reported / / / endpoint met Primary endpoint not met; Primary and/or licensed indication secondary efficacy endpoint only No significant clinical benefit Studie 2nd/3rd line HER-2 negativ Schema Arm A week 1 week 2 week 3 PA PA PA week 4 until PD PA 80 mg/m2 Paclitaxel d1 Arm B d8 d15 week 1 week 2 week 3 PASO PASO PASO week 4 until PD PASO 80 mg/m2 Paclitaxel d1 d1 d8 d15 400 mg Sorafenib bid d28 Design • Offene, multizentrische, randomisierte Studie der Phase II • Anzahl Prüfzentren: 30 • Anzahl Patientinnen: 140 • Rekrutierungszeit: 1 Jahr • Behandlungszeit: bis Progress/Toxizität (6 Monate geschätztes medianes Überleben) • Follow-up: 1 Jahr (vierteljährlich) Zielparameter • Primär: -Progressionsfreies Überleben (PFS) mit der Kombinationsbehandlung mit Paclitaxel und Sorafenib • Sekundär: -Klinische Wirkung (CR+PR+SD) -Gesamtansprechrate (CR+PR) -Zeit bis zur Progression (TTP) -Zeit bis Behandlung (TTT) -Gesamtüberlebensrate (OS) -Sicherheit/Nebenwirkungen Wichtigste Einschlusskriterien Allgemein: • Chemotherapie in zweiter oder dritter Behandlungslinie (Stratizifierung); Patientinnen mit messbarer Erkrankung Tumorstatus: • Mindestens eine eindimensionale messbare Läsion (RECIST) • Histol. oder zytol. gesichertes HER-2/neu negatives Adenokarzinom der Brust • Keine Vorbehandlung eines Lokalrezidives oder metastasierten Erkrankung mit TKIs oder mit Wirkstoffen gegen proangiogene Faktoren außer Bevacizumab. (Stratifizierung) Ausschlusskriterien: Nicht erlaubte Therapien • Zusätzliche antitumorale Chemotherapie, Hormontherapie oder Immuntherapie während der Studie oder innerhalb von 3 Wochen vor Eintritt in die Studie. • Größere Operationen innerhalb von 4 Wochen von Eintritt in die Studie. • Autologe Knochenmark- oder Stammzelltransplantation innerhalb von 4 Wochen vor Eintritt in die Studie Erlaubte Begleittherapien • Behandlung mit unkonventionellen Therapien • Unterstützende Maßnahmen für bereits bestehende Erkrankungen (z.B. Bisphosphonate wg Knochenmetastasen) • Palliative Radiotherapie 1. Kein PD 2. <10% des Knochenmarks bestrahlt 3. Keine Zielläsion Dosissteigerung in 3 Zyklen Dosissteigerung während der ersten 3 Zyklen (Einschleichung) Zyklus 1: 200 mg po morgens und abends (alle 12 Std.) Tagesdosis: 400 mg Zyklus 2: 200 mg po morgens, 400 mg po abends Tagesdosis: 600 mg Zyklus 3: 400 mg po morgens, 400 mg po abends Tagesdosis: 800 mg Dosismodifikation bei Toxizitäten Dosisstufe 0 2 x 400 mg (2 Tabletten bid) Dosisstufe -1 400 mg (2 Tabletten qd) Dosisstufe -2 400 mg jeden 2. Tag Dosisstufe 1b (Re-Eskalation) 400 mg morgens, 200 mg abends • Dosisreduktion bei Auftreten von Sorafenib-assoziierten Toxizitäten (Grad 3) auf Dosisstufe -1 oder -2 empfohlen • Re-Eskalation über Dosisstufe 1b auf Dosisstufe 0 bei abgeklungener Toxizität (< Grad 2) Wichtigste Untersuchungen Flow Chart Screening Zyklus 28d Vital Signs X HER 2 Status X Tumorstatus X 7d 1d 22 d -alle 8 WochenX X* Klin. Chemie X X* Sorafenib 15 d X Hämatologie Paclitaxel 8 d X X EOT Safety FU +7 d +30 d X X X** X*** X -kontinuierlich- Überl.status * Folgezyklus ¼ jährl X ** > 6 Wochen *** kein CT an EOT PASO Begleitprojekt – Epigenetische Untersuchungen Ziel des Begleitprojektes: •Untersuchungen von Plasma DNA Proben auf epigenetische Modifikationen vor und während der PASOTherapie •Identifikation potentieller Biomarker für Vorhersagen von Sensitivität und Resistenzen gegenüber der PASO-Therapie •Identifikation potentieller Biomarker für erweiterte Diagnostische Verfahren im Verlauf der PASO-Therapie PASO Begleitprojekt – Epigenetik: was ist zu tun? Patienteneinwilligungserklärung Blutabnahme (9ml) in praxiseigene EDTA-Röhrchen Wichtig: 1. Abnahme vor Therapiebeginn Beschriftung der Blutröhrchen mit Etiketten von iOMEDICO AG (Abnahmedatum, Random.-nummer) Weitere Blutabnahmen: an Tag 1 der Zyklen 2, 4, 6, 8, 10,12 und EOT Praxis EDTARöhrchen Etikett PASO-Studie Datum Nummer • Sponsor: Gesellschaft für Medizinische Innovation – Hämatologie und Onkologie mbH (GMIHO) • AIO / AKS Joint Trial • LKP: Dr. Friedrich Overkamp, Recklinghausen • Zentralapotheke: Frau Dr. Ina-Maria Klut, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus an der Technischen Universität Dresden • Projektmanagement: Dr. Nicole WegerWölfing (iOMEDICO) Status •Juni 2010: Positives Votum der EK Westfalen-Lippe •22 Zentren wurden genehmigt •Seit Juli 2010: 19 Zentren eröffnet •August 2010: FPI •Seit August 2010: 11 Patientinnen rekrutiert •geplant November 2010: •Einreichung von 5 weiteren Zentren •1. Amendment Studie 1st + 2nd line HER-2 negativ Ansatzpunkte neuer zielgerichteter Medikamente VEGF 1 H2 VEGFR Tumorzelle Gefäß P P PI3K Shc Grb2 Sos Ras P PI3K Raf Akt MAPKK mTOR P P MAPK Proliferation, Antiapoptose, Angiogenese Akt mTOR P Ansatzpunkte neuer zielgerichteter Medikamente EGF-Rezeptorblocker, z.B. Trastuzumab, Cetuximab, Panitumumab Bevacizumab VEGF 1 H2 VEGFR Tumorzelle Gefäß Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib, Lapatinib, Gefitinib, Erlotinib, Imatinib, Nilotinib, Dasatinib Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib, Lapatinib Gefitinib, Erlotinib, Imatinib, Nilotinib, Dasatinib Temsirolimus, Everolimus P P PI3K Shc Grb2 Sos Ras P PI3K Raf Akt MAPKK mTOR P P MAPK Proliferation, Antiapoptose, Angiogenese Akt mTOR P Temsirolimus, Everolimus Cross-talk between signal transduction and endocrine pathways Growth factor Oestrogen IGFR Trastuzumab Lapatinib EGFR / HER2 Plasma membrane P P P P Anastrozole Letrozole P SOS RAS RAF P PI3-K Cell survival Akt P MEK P ER p90RSK P MAPK Cytoplasm P Nucleus P P ER P ER ERE p160 CBP Basal transcription machinery ER target gene transcription P BOLERO 2: Mögliche Vortherapien metastasierte Situation Adjuvanz Letrozol o. Anastrozol Progress RAD001 Exemestan Chemotherapie, Tamoxifen, Fulvestrant möglich Chemotherapie oder endokrine Therapie Letrozol o. Anastrozol Progress RAD001 Exemestan Hauptkriterium: Progress unter Letrozol oder Anastrozol adjuvant: während der Therapie oder < 12 Monate nach Therapieende metastasiert: während der Therapie oder < 4 Wochen nach Therapieende Letrozol oder Anastrozol müssen nicht die letzte Therapie vor Studieneinschluss sein Adjuvante CT und maximal eine CT im metastasierten Setting möglich 61 Studie 2nd/3rd line HER-2 positiv PHEREXA Pertuzumab HERceptin Evaluation with XelodA Study Title • A multicentre randomized phase II study to compare the combination trastuzumab and capecitabine, with or without pertuzumab, in patients with HER2-positive metastatic breast cancer that has progressed after one line of trastuzumab-based therapy in the metastatic setting. 64 Pertuzumab: HER-Dimerisierungsinhibitor Pertuzumab Vorbehandlung: ≥ 3 Chemotherapien und Trastuzumab Overall response rate: Clinical benefit rate: 18.2% 39.4% Diarrhea 63 % Skin (other than rash) 27 % Nausea / vomiting 30 % Mucositis 32 % Pain 35 % Rash 26 % HER, human epidermal growth factor receptor Gelmon ASCO 2008 abstr. 1026 Study Design 1:1 Randomization trastuzumab + capecitabine A Open label study. 450 pts R Study drug treatment every 3 weeks until progressive disease (PD) or unacceptable toxicity. B trastuzumab + capecitabine + pertuzumab 66 Regular treatment approach 1 trastuzumab Group A etc. capecitabine D1 D8 D15 D1 D8 pertuzumab Group B trastuzumab etc. capecitabine D1 67 D8 D15 D1 D8 Coming up 2011: Denosumab neo-/ adjuvant Viele Faktoren stimulieren die Expression von RANK-Ligand durch Osteoblasten Glukokortikoide CFU-M PTH Präfusions-Osteoklast PGE2 RANKL RANK Vitamin D IL-11 Vielkerniger Osteoklast IL-6 IL-1 PTHrP TNF- Aktivierter Osteoklast Osteoblast CFU-M = colony forming unit macrophage Modifiziert nach Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342. Hofbauer LC, Schoppet M. JAMA. 2004;292:490-495. Der “Teufelskreis” der Knochendestruktion bei Knochenmetastasen RANKL Tumor zelle RANK OPG PTHrP, BMP, TGF-β, IGF, FGF, VEGF, ET1, WNT PDGF, BMPs TGF-β, IGFs FGFs Ca2+ Aktivierter Osteoklast Osteoblasten modifiziert nach Roodman D, N Engl J Med 2004; 350:1655. Inhibition des Teufelskreises der Tumor-induzierten Knochendestruktion RANKL RANK Tumor zelle PTHrP, BMP, TGF-β, IGF, FGF, VEGF, ET1, WNT Denosumab Inhibition der Reifung PDGF, BMPs TGF-β, IGFs FGFs, Ca2+ Osteoblasten modifiziert nach Roodman D. N Engl J Med 2004; 350:1655. Inhibition von Funktion und Überleben Coming up 2011 T-DM1 Ein neuer Ansatz zur zielgerichteten Therapie des HER2-positiven Mammakarzinoms T-DM1 Wirkmechanismus und präklinische Daten T-DM1: Das erste Konjugat aus Antikörper und Zytostatikum Zielstruktur: HER2 Monoklonaler Antikörper: Trastuzumab Zytotoxische Substanz: DM1 Hoch potente Chemotherapie (Maytansin-Derivat) Linker Systemisch stabil, zerbricht in Zielzelle a T-DM1 vereint zwei Ansätze zur Behandlung des HER2-positiven Mammakarzinoms Einzigartiger, dualer Wirkmechanismus Trastuzumab Zielgerichtete, intrazelluläre Freisetzung Biologische Eigenschaften von DM1 • Hemmt die HER2-Signaltübertragung und blockiert die Neubildung von Tumorzellen • T-DM1 bindet an den HER2-Rezeptor und wird internalisiert • Markiert HER2-positive Tumorzellen für die Antikörper-abhängige, zellvermittelte Zytotoxizität, ADCC* • DM1 wird in der Zelle freigesetzt • Hemmt HER2-shedding *ADCC=Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity • DM1 zerstört Tumorzellen durch Hemmung des Mikrotubuli-Aufbaus T-DM1 transportiert selektiv eine hoch toxische Substanz in die HER2-positive Tumorzelle T-DM1 bindet an den HER2-Rezeptor Rezeptor-T-DM1-Komplex wird internalisiert Hoch wirksame, zytotoxische Substanz wird im Inneren der Zelle freigesetzt Einzigartiger, dualer Wirkmechanismus • Trastuzumab-ähnliche Aktivität durch Bindung an HER2 • Zielgerichtete, intrazelluläre Freisetzung von DM1 www.oncologianova.de BOLERO-3 (RAD001 W2301) Design – Phase III RAD001 / Trastuzumab / Vinorelbin Vortherapie mit Taxanen, Resistenz gegen Trastuzumab* Stratifizierung nach Vortherapie mit Lapatinib Randomisierung 1:1 n = 572 RAD001 5 mg po täglich Vinorelbine 25 mg/m2 d 1, 8, 15 Trastuzumab 2 mg/kg† d 1, 8, 15 Placebo Vinorelbine 25 mg/m2 d 1, 8, 15 Trastuzumab 2 mg/kg+ d 1, 8, 15 PFS OS Response CBR Safety PK Biomarker * Trastuzumab-Resistenz: Progression während oder innerhalb von 12 Monaten nach Ende der adjuvanten Therapie oder Progression während oder innerhalb von 4 Wochen nach Ende der metastasierten Therapie + Initialdosis 4 mg/kg (Tag 1, Zyklus 1) 39 Studienziele Primäres Ziel Vergleich des progressionsfreien Überlebens zwischen RAD001 + Trastuzumab + Vinorelbin vs Trastuzumab + Vinorelbin Sekundäre Studienziele • • • • • • • Gesamtüberleben Gesamtansprechen (ORR) Zeit bis zur Verschlechterung des ECOG Performance Status Klinische Benefit Rate (CBR) Zeit bis zum Ansprechen und Dauer bis zum Ansprechen Einfluss von RAD001 auf die PK von Trastuzumab und Vinorelbin (Subgruppe) PK von RAD001 (Cmin, C2h) in einer Subgruppe Explorativ Tumorbiomarker und Genanalysen bzgl. mTOR-Signalweg und Apoptose Wichtigste Einschlusskriterien Nachgewiesenes lokal rezidiviertes (inoperables) oder metastasiertes MammaCa HER2+ Tumor (IHC 3+ oder FISH+) Messbare Erkrankung nach RECIST Vorherige Taxantherapie Resistenz auf Trastuzumab (muss nicht die letzte Therapie vor Einschluss in die Studie gewesen sein!, Gabe von Lapatinib ist möglich) • In der Adjuvanz: Rezidiv während Behandlung oder innerhalb von 12 Monaten nach Ende der Behandlung • In der metastasierten Situation: Rezidiv während Behandlung oder innerhalb von 4 Wochen nach Ende der Behandlung Adäquate(r) Perfomance Status (0-2) und Laborwerte Linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) ≥ LLN LLN = lower limit of normal (unter Normwert) Wichtigste Ausschlusskriterien Vorherige Tumorbehandlung mit mTOR-Inhibitoren Mehr als 3 Chemotherapien im fortgeschrittenen Stadium Ausschließlich nicht-messbare Läsionen Strahlentherapie von ≥ 25% des Knochenmarks in den letzten 4 Wochen vor Randomisierung Vorgeschichte von Hirnmetastasen Einschränkung der gastrointestinalen Funktion, die zur signifikanten Veränderung in der RAD001-Absorption führen aktive kardiale Erkrankung oder Vorgeschichte einer kardialen Dysfunktion Bildgebende Verfahren CT / MRT (BfS-Genehmigung nötig!) • Baseline (<3 Wochen vor Randomisierung): Thorax, Abdomen, Pelvis • Tumor Assessment: alle 6 Wochen bis Progression • Bei Abbruch der Therapie weiterhin Tumor Assessments bis Progression • Auswertung nach RECIST lokale Bewertung, aber Versand an Virtual Scopics (Training!) • Schädel CT: nur falls bei Baseline falls Verdacht auf Hirnmetastasen Bone Scan • Nur bei Baseline (<6 Wochen vor Randomisierung) • Bei positivem Befund Nachverfolgung der Knochenläsionen mittels CT, MRT oder Röntgen im Abstand von 6 Wochen
