Protokoll-Synopsis

Studienprotokoll: SSG XVIII (GIST)
Protokoll-Synopsis
Studientitel: Adjuvante Kurzzeittherapie (12 Monate) versus Langzeittherapie
(36 Monate) mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinibmesylat bei resezierbaren
gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die mit einem hohen Rezidivrisiko
behaftet sind: eine randomisierte Phase-III-Studie
Anzahl der Zentren: Multizentrische Studie
Geplante Daten:
Erste Visite des ersten Patienten: Dezember 2003
Erste Visite des letzen Patienten: Dezember 2005
Zwischenanalyse zur Beurteilung
der Sicherheit/der Toxizität: Dezember 2007
Abschlussbericht: Dezember 2010
Studienziele
Primäres Ziel:
Bestimmung des rezidivfreien Überlebens (recurrence-free survival, RFS) bei Patienten mit
GIST, die ein hohes (> 50 %) Rezidivrisiko innerhalb der ersten 5 Jahre nach der Diagnose
haben und eine adjuvante Therapie mit Imatinibmesylat über entweder 12 oder 36 Monate
erhalten.
Sekundäre Ziele:
Vergleich der Durchführbarkeit der adjuvanten Therapie mit Imatinib (Glivec), Vergleich des
Gesamtüberlebens und des GIST-spezifischen Überlebens bei GIST-Patienten, bei denen von
einem hohen Rezidivrisiko ausgegangen wird und die eine adjuvante Therapie mit Glivec
entweder über 12 oder 36 Monate nach der makroskopisch radikalen Resektion erhalten.
Methodik: Offene, randomisierte, prospektive, multizentrische Phase-III-Studie
Fallzahl: 240
Hauptsächliche Einschluss-/Ausschlusskriterien:
Wichtige Einschlusskriterien:
1. Patientenalter ≥18 Jahre
2. Histologisch gesicherter GIST, CD117(KIT)-positiv
3. Tumorentfernung durch Laparotomie (keine Laparoskopie)
4. Rezidivrisiko > 50 % innerhalb der ersten 5 Jahre nach dem chirurgischen Eingriff
(definiert als Tumordurchmesser > 5,0 cm und 5 Mitosen/50 HPF [high-power fields]
oder Tumordurchmesser > 10,0 cm bei jeder beliebigen Mitosenzahl oder ein Tumor
beliebiger Größe mit > 10 Mitosen/50 HPF oder peritoneale Metastasierung oder
intraabdominelle metastatische Infiltrationen oder Lebermetastasen bei einem
Patienten, bei dem alle makroskopisch sichtbaren Läsionen reseziert wurden)
5. ECOG-Aktivitätsindex ≤2
6. Adäquate Organfunktion
7. Vorliegen einer schriftlichen Einverständniserklärung nach erfolgter Aufklärung über
die Studie
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Studienprotokoll: SSG XVIII (GIST)
Wichtige Ausschlusskriterien:
1. Nicht-resezierbarer metastasierender GIST, wobei die Metastasen nicht vollständig
resezierbar sind (R2 Resektion)
2. Metastasen außerhalb des Abdomens
3. Operation liegt < l Woche oder > 12 Wochen zurück
4. Rezidiv eines GlST
5. Weitere Tumorerkrankungen innerhalb der vergangenen 5 Jahre (Außnahme: Tumoren
ohne klinische Signifikanz und ohne Interventionsbedarf)
6. Schwere Begleiterkrankung
7. Chemotherapie nach der Operation
8. Neoadjuvante Therapie mit Glivec
Behandlungen: Glivec 400 mg/Tag. Bei Wiederauftreten einer nicht hämatologischen
Toxizität Grad 2 und bei Auftreten einer hämatologischen oder nicht hämatologischen
Toxizität Grad 3 oder 4 sind Dosisreduktionen zulässig (nähere Informationen sind in
Kapitel 3.4 zu finden).
Prüfmedikation: Unverblindetes Glivec in Form von 100-mg-Tabletten, die p. o. zusammen
mit einer Mahlzeit eingenommen werden
Studiendesign und Therapiedauer:
R
n = 80
A
N
D
O
M
I
S
I
E
R
U
N
G
Behandlungsgruppe 1: 12 Monate,
Behandlungsgruppe 2: 36 Monate
Behandlungsgruppe 1
GIST mit hohem Rezidivrisiko (> 10 cm; > 10 Mitosen/50 HPF;
oder > 5 cm und > 5 Mitosen/50 HPF)
GIST mit sehr hohem Risiko (Metastasen reseziert)
Glivec
über 12 Monate
Nachbeobachtung
über 48 Monate
Glivec
über 36 Monate
Nachbeobachtung
über 24 Monate
Offene, multizentrische Phase-II-Studie
Behandlungsgruppe 2
Beobachtungsdauer: Mindest 5 Jahre nach dem Tag der Randomisierung
Beurteilungskriterien
Wirksamkeit: Primärer Endpunkt: rezidivfreies Überleben. Die Studienteilnehmer werden
während des gesamten Verlaufs der Studie alle 6 Monate mittels Computertomographie (CT)
oder Kernspintomographie (MRT) langfristig überwacht.
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Sicherheit: Zur Beurteilung der Sicherheit werden unerwünschte Ereignisse und
schwerwiegende unerwünschte Ereignisse erfasst, die Laborparameter, einschließlich der
Hämatologie und der Serumchemie, bestimmt und körperliche Untersuchungen durchgeführt.
Darüber hinaus werden alle Begleitmedikationen und/oder -therapien erfasst.
Fallzahl und Genauigkeit der statistischen Schätzwerte:
Bei angenommenen PSF-Raten von 62% im Kontrollarm bzw. 80% im Behandlungsarm
erfordert die Feststellung eines signifikanten Unterschieds mit einem zweiseitigem
Signifikanzniveau von 0.05 und einer Power von 80% bei einer drop-out Rate von 15% eine
Gesamtzahl von 240 in die Studie rekrutierten Patienten.
Für Patienten mit metastasierenden GIST, bei denen die Metastasen vollständig reseziert
werden konnten, ist eine Untergruppenanalyse geplant.
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Behandlungsmonat
0a
Behandlungswoche
Klinische
Anamnese
1
2
4
6
2
3
4
5
6
8
12
16
20
24
9
30
36
12
42
48
15,
18, 21,
24, 27,
30, 33,
36
42,
48,
54,
60
60b
Bei
Rezidiv
52
X
X
Unerwünschte
Ereignisse
X
X
X
X
X
X
Begleitmedikationen
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Körperliche
Untersuchung
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Körpergewicht
X
X
X
X
X
X
X
Körpergröße
X
ECOGAktivitätsindex
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Vollständ. Blutbild/Differentialblutbild/
Thrombozyten
AST/ALT/LDH
Bilirubin/alk.
Phosphatase
Kreatinin/Protein/Albumin
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Xf
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Xf
X
X
X
X
Xg
Schwangerschaftstestc
X
Röntgen-/CTThorax
X
CT oder MRT
des Abdomens
und des Beckens
(mit Kontrastmittel)
FDG-PET
(optional, aber
empfohlen)
X
X
X
18, 24, 42, 48,
30,
54,
36 Mo. 60 Mo.
X
X
18, 24, 42,
30, 48, 54,
36 Mo. 60 Mo.
X
Serum zur
Lagerungd
X
Tumorgewebe
zur zentralen
pathologischen
Beurteilung und
KIT-Mutationsanalysee
X
X
a
Die Baseline-Labortests müssen nach der Laparotomie und innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisieurng durchgeführt werden. Die
bildgebenden Baseline-Verfahren müssen innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung durchgeführt werden.
b
X
Die weitere Nachbeobachtung nach den ersten 60 Monaten der Nachbeobachtung erfolgt entsprechend der lokalen Praxis.
c
Bei prämenopausalen Frauen und bei postmenopausalen Frauen, bei denen die letzte Regelblutung weniger als 12 Monate zurückliegt. Im
Zweifelsfall muss der FSH-Wert im Serum bestimmt werden.
d
Bei Baseline 3 ml und > 1 ml bei nachfolgenden Probenahmen.
e
In Paraffin eingebettetes Gewebe erforderlich. Tiefgefrorenes Gewebe sollte aufbewahrt werden.
f
Bei mit Imatinib behandelten Patienten werden alle 6 Wochen das Blutbild, die Lebertransaminasen und der Kreatininwert überwacht.
g
Die protokollspezifischen CT/MRT-Untersuchungen müssen wiederholt werden, wenn bei diesen Untersuchungen erstmals ein Rezidiv
festgestellt wird.
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