Adoptive T-Zell

Themenfeld: Translationale Forschung
Institut für Molekulare Immunologie
Neue Strategien zur spezifischen Therapie von
Tumoren mit Hilfe von T-Lymphozyten
Nachwuchsgruppe „Adoptive T-Zell-Therapie“
Immuntherapien haben in den letzten Jahren zunehmend einen wichtigen Stellenwert bei der Therapie von Tumorerkrankungen erworben. Ein sehr wirksames und
spezifisches Werkzeug des Immunsystems stellen die T-Lymphozyten dar, die
insbesondere in der körpereigenen Abwehr von viralen und vermutlich auch
malignen Erkrankungen von wichtiger Bedeutung sind. Diese können virale aber
auch veränderte Proteine im Zusammenhang mit eigenen Hauptgewebeverträglichkeitskomplexen erkennen. In der therapeutischen Anwendung dieser Zellen hat
sich insbesondere die allogene Stammzelltransplantation durch Vermittlung des
durch T-Lymphozyten induzierten Graft-versus-Leukämie (GvL)-Effektes als hoch
effektiv erwiesen. Diese Therapieform kann bei Leukämien und Lymphomen auch
bei fortgeschrittener Erkrankung zu einer Heilung führen. Allerdings tritt als
Nebenwirkung häufig eine ebenfalls durch T-Lymphozyten vermittelte Graftversus-host-Erkrankung (Graft-versus host disease -GvHD) auf. Diese GvHD kann
häufig schwer und sogar tödlich verlaufen. Eine sehr wichtige Frage in der
Transplantationsmedizin und der Immunologie ist daher, ob GvL-Effekt und GvHD
getrennt werden können, d.h. ob es T-Lymphozyten gibt, die einen GvL-Effekt
bewirken können ohne eine GvHD auszulösen.
Dr. Angela Krackhardt
Institut für Molekulare Immunologie
Telefon 0 89 / 70 99 360
[email protected]
Literatur:
Schuster, I.G., Busch, D.H., Eppinger, E.,
Kremmer, E., Milosevic, S., Hennard, C.,
Kuttler, C., Ellwart, J.W., Frankenberger, B.,
Nößner, E., Salat, C., Bogner, C., Borkhardt, A.,
Kolb, H.J. and Krackhardt, A.M.:
Allorestricted T cells with specificity for the
FMNL1-derived peptide PP2 have potent antitumor
activity against hematological and other
malignancies; Blood. 2007; 110: 2931-2939.
D
ie Nachwuchsgruppe „Adoptive T-Zell-Therapie“ unter der Leitung von
Dr. Angela Krackhardt sucht am Institut für Molekulare Immunologie nach
einer Lösung dieses Problems durch Identifizierung von T-Lymphozyten, die tumorassoziierte Antigene in Kombination mit fremden Hauptgewebeverträglichkeitskomplexen, d.h. im allogenen Kontext spezifisch erkennen. Als tumor-assoziierte
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Anreicherung
allorestringierter
peptid-spezifischer
T-Zellen mit Hilfe
FMNL1-PP2-spezifischer Multimere.
PP2-PC1
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Sorted cell line
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CD8
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Bulk culture
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FMNL1-PP2 multimer
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Wissenschaftliche Highlights
Themenfeld: Translationale Forschung
Antigene wurden das neue, durch Antikörper identifizierte Tumor-assoziierte Antigen
FMNL1 sowie das gut bekannte Her2/neu-Antigen ausgesucht. Dr. Krackhardt und
ihrem Team ist es gelungen, T-Lymphozyten, die diese Tumor-assoziierten Antigene im
allogenen Kontext erkennen, zu isolieren. Diese wurden in der Zellkultur monoklonal
angereichert und zeigten zytotoxische Wirkung gegen verschiedene Tumoren. Gesundes
Gewebe wurde bei diesen Versuchen zumeist nicht erkannt. Dennoch ist eine intensive
Untersuchung möglicher Kreuzreaktivitäten von wichtiger Bedeutung.
Die Isolation von T-Zell-Rezeptoren, die für die spezifische Tumor-Erkennung verantwortlich sind, könnte in eine neue Dimension in der Tumorbehandlung führen. Durch
Gentransfer können diese spezifischen Rezeptoren auf Zellen des Patienten übertragen
werden. Dadurch ist es möglich, Patienten mit adoptivem T-Zell-Therapien zu behandeln, bei denen selbst keine ausreichende Immunantwort gegen die Tumoren generiert
werden konnte. Durch genetische Modifikationen kann zudem die Wirksamkeit der
Rezeptoren weiter verbessert werden. Die von Krackhardt und Ihrem Team identifizierten T-Zell-Rezeptoren werden derzeit weiter im Hinblick auf eine breitere Anwendung
im Rahmen einer adoptiven T-Zell-Therapie untersucht.
Zum Erfolg des Projektes trugen außerhalb
des Instituts für Molekulare Immunologie
Kooperationen mit den Klinischen
Kooperationsgruppen „Antigen-spezifische
Immun-therapie“ (Prof. Dr. D. Busch) und
„hämatopoetische Zelltransplantation“
(Prof. Dr. H.-J. Kolb) sowie dem Institut für
Biomathematik und Biometrie (Dr. C.
Kuttler) bei.
Allorestringierte peptidspezifische T-Zellen
(Pfeile) können über ihren
spezifischen T-ZellRezeptor Lymphomzellen
erkennen und lysieren.
Wissenschaftliche Highlights
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