Adoptive T-Zell
Werbung
Themenfeld: Translationale Forschung Institut für Molekulare Immunologie Neue Strategien zur spezifischen Therapie von Tumoren mit Hilfe von T-Lymphozyten Nachwuchsgruppe „Adoptive T-Zell-Therapie“ Immuntherapien haben in den letzten Jahren zunehmend einen wichtigen Stellenwert bei der Therapie von Tumorerkrankungen erworben. Ein sehr wirksames und spezifisches Werkzeug des Immunsystems stellen die T-Lymphozyten dar, die insbesondere in der körpereigenen Abwehr von viralen und vermutlich auch malignen Erkrankungen von wichtiger Bedeutung sind. Diese können virale aber auch veränderte Proteine im Zusammenhang mit eigenen Hauptgewebeverträglichkeitskomplexen erkennen. In der therapeutischen Anwendung dieser Zellen hat sich insbesondere die allogene Stammzelltransplantation durch Vermittlung des durch T-Lymphozyten induzierten Graft-versus-Leukämie (GvL)-Effektes als hoch effektiv erwiesen. Diese Therapieform kann bei Leukämien und Lymphomen auch bei fortgeschrittener Erkrankung zu einer Heilung führen. Allerdings tritt als Nebenwirkung häufig eine ebenfalls durch T-Lymphozyten vermittelte Graftversus-host-Erkrankung (Graft-versus host disease -GvHD) auf. Diese GvHD kann häufig schwer und sogar tödlich verlaufen. Eine sehr wichtige Frage in der Transplantationsmedizin und der Immunologie ist daher, ob GvL-Effekt und GvHD getrennt werden können, d.h. ob es T-Lymphozyten gibt, die einen GvL-Effekt bewirken können ohne eine GvHD auszulösen. Dr. Angela Krackhardt Institut für Molekulare Immunologie Telefon 0 89 / 70 99 360 [email protected] Literatur: Schuster, I.G., Busch, D.H., Eppinger, E., Kremmer, E., Milosevic, S., Hennard, C., Kuttler, C., Ellwart, J.W., Frankenberger, B., Nößner, E., Salat, C., Bogner, C., Borkhardt, A., Kolb, H.J. and Krackhardt, A.M.: Allorestricted T cells with specificity for the FMNL1-derived peptide PP2 have potent antitumor activity against hematological and other malignancies; Blood. 2007; 110: 2931-2939. D ie Nachwuchsgruppe „Adoptive T-Zell-Therapie“ unter der Leitung von Dr. Angela Krackhardt sucht am Institut für Molekulare Immunologie nach einer Lösung dieses Problems durch Identifizierung von T-Lymphozyten, die tumorassoziierte Antigene in Kombination mit fremden Hauptgewebeverträglichkeitskomplexen, d.h. im allogenen Kontext spezifisch erkennen. Als tumor-assoziierte 103 104 104 102 101 102 102 99% 103 46% 101 102 101 101 Anreicherung allorestringierter peptid-spezifischer T-Zellen mit Hilfe FMNL1-PP2-spezifischer Multimere. PP2-PC1 103 0,03% 104 Sorted cell line 103 CD8 104 Bulk culture 101 102 103 104 101 102 103 104 FMNL1-PP2 multimer 46 Wissenschaftliche Highlights Themenfeld: Translationale Forschung Antigene wurden das neue, durch Antikörper identifizierte Tumor-assoziierte Antigen FMNL1 sowie das gut bekannte Her2/neu-Antigen ausgesucht. Dr. Krackhardt und ihrem Team ist es gelungen, T-Lymphozyten, die diese Tumor-assoziierten Antigene im allogenen Kontext erkennen, zu isolieren. Diese wurden in der Zellkultur monoklonal angereichert und zeigten zytotoxische Wirkung gegen verschiedene Tumoren. Gesundes Gewebe wurde bei diesen Versuchen zumeist nicht erkannt. Dennoch ist eine intensive Untersuchung möglicher Kreuzreaktivitäten von wichtiger Bedeutung. Die Isolation von T-Zell-Rezeptoren, die für die spezifische Tumor-Erkennung verantwortlich sind, könnte in eine neue Dimension in der Tumorbehandlung führen. Durch Gentransfer können diese spezifischen Rezeptoren auf Zellen des Patienten übertragen werden. Dadurch ist es möglich, Patienten mit adoptivem T-Zell-Therapien zu behandeln, bei denen selbst keine ausreichende Immunantwort gegen die Tumoren generiert werden konnte. Durch genetische Modifikationen kann zudem die Wirksamkeit der Rezeptoren weiter verbessert werden. Die von Krackhardt und Ihrem Team identifizierten T-Zell-Rezeptoren werden derzeit weiter im Hinblick auf eine breitere Anwendung im Rahmen einer adoptiven T-Zell-Therapie untersucht. Zum Erfolg des Projektes trugen außerhalb des Instituts für Molekulare Immunologie Kooperationen mit den Klinischen Kooperationsgruppen „Antigen-spezifische Immun-therapie“ (Prof. Dr. D. Busch) und „hämatopoetische Zelltransplantation“ (Prof. Dr. H.-J. Kolb) sowie dem Institut für Biomathematik und Biometrie (Dr. C. Kuttler) bei. Allorestringierte peptidspezifische T-Zellen (Pfeile) können über ihren spezifischen T-ZellRezeptor Lymphomzellen erkennen und lysieren. Wissenschaftliche Highlights 47
