Die humanen Immundefizienzviren (HIV 1 und HIV 2) sind die

Forschungsschwerpunkte
Hauptgegenstand unserer Forschung sind die Erreger von AIDS, die humanen
Immundefizienz-viren (HIV-1 und HIV-2). Nach Schätzungen der
Weltgesundheitsorganisation (WHO) leben derzeit weltweit etwa 33 Millionen Menschen
mit einer HIV-Infektion oder AIDS. Die Zahl der Neuinfektionen für 2007 wird auf etwa
drei Millionen und die Zahl der AIDS-Todesfälle seit Beginn der Epidemie auf insgesamt
25 Millionen geschätzt. In den Entwicklungsländern ist AIDS die häufigste Todesursache
bei jungen Männern. Die Kombinationstherapie hat die Überlebenszeit, zumindest in den
Industrieländern, deutlich verlängert. Sie führt jedoch nicht zur Eliminierung des Virus
und ist nur wenigen HIV-Infizierten zugänglich. Die hohe Prävalenz und das Fehlen eines
wirksamen Impfstoffes gegen die HIV-Infektion verdeutlichen den hohen
Forschungsbedarf.
Unsere Arbeiten verfolgen im wesentlichen folgende Ziele:
1.
Herauszufinden, warum HIV-1 im Menschen AIDS verursacht, während nahe
verwandte Affenviren (SIV) in ihren natürlichen Wirten nicht zur Erkrankung führen.
2.
Neue Inhibitoren von HIV-1 und anderen umhüllten human-pathogenen Viren zu
entdecken und weiterzuentwickeln.
3.
Die Mechanismen, die bei der sexuellen Übertragung von HIV eine Rolle spielen,
aufzuklären und dadurch neue Möglichkeiten für präventive Maßnahmen zu schaffen.
4.
Ein wichtiger Unterschied zwischen der pathogenen HIV-1 Infektion und der
asymptomatischen SIV Infektion ist die chronische starke Aktivierung des Immunsystems
im menschlichen Wirt. Diese führt dazu, dass dessen Regenerationskapazität vorzeitig
erschöpft ist und es zur Entwicklung von AIDS kommt. Wir konnten zeigen, dass ein
bestimmtes virales Eiweiß, das Nef-Protein, bei HIV-1 die Aktivierung von infizierten TZellen verstärkt, bei den meisten SI-Viren dagegen blockiert. Dieser Unterschied könnte
ein wichtiger Grund dafür sein, dass Affenimmundefizienzviren ihren natürlichen Wirten
meist keinen Schaden zufügen. Derzeit untersuchen wir, ob der Erwerb eines anderen
Gens, welches für das virale Protein U (Vpu) kodiert und das man lediglich bei HIV-1 und
seinen Vorläufern findet, dafür verantwortlich ist, dass das HIV-1 Nef Protein seine
schützende Funktion verloren hat.
Ein weiterer Forschungsschwerpunkt ist die Identifizierung neuer HIV-Inhibitoren aus
menschlichen Körperflüssigkeiten oder Geweben. Diese Arbeiten werden in enger
Kooperation mit der ViroPharmaceuticals GmbH (Hannover) durchgeführt und haben
letztendlich das Ziel neue Medikamente zu entwickeln. Ein optimierter Wirkstoff, der
ursprünglich aus menschlichem Blutplasma isoliert wurde und den Eintritt von HIV-1 in
die Wirtszelle durch direkte Bindung an das Fusionspeptid des viralen Hüllproteins
blockiert, wird derzeit in einer klinischen Phase I/II Studie untersucht. Aufgrund des
neuartigen Wirkmechanismus ist dieser Hemmstoff auch gegen HIV-1 Varianten aktiv, die
gegen andere Therapeutika resistent sind. Da die Ergebnisse zu HIV-1 sehr
vielversprechend sind, arbeitet wir seit kurzem auch an der Entdeckung und
Weiterentwicklung von Substanzen, die andere umhüllte human-pathogene Viren,
inbesondere das Hepatitis C Virus, blockieren.
Obwohl die meisten Infektionen auf den Kontakt mit HIV-infiziertem Sperma beim
Geschlechtsverkehr zurückzuführen sind, ist nur wenig darüber bekannt, welche Faktoren
die Infektiosität des Virus im Sperma beeinflussen. Wir haben deswegen untersucht, ob
in menschlicher Seminalflüssigkeit Faktoren vorhanden sind, welche die HIV-Infektion
beeinflussen. Überraschenderweise fanden wir keine neuen Hemmstoffe. Im Gegenteil,
wir konnten zeigen, dass Bruchstücke eines Eiweißes, welches im Sperma im Übermaß
vorhanden ist, die Infektiosität von HIV drastisch steigert. Die identifizierten
Eiweißfragmente bilden amyloide Fibrillen (winzige positiv geladene Stäbchen) aus, die
HIV-Partikel mit hoher Effizienz binden und deren Anheftung an die Zielzellen erhöhen.
Derzeit arbeiten wir daran herauszufinden, ob amyloide Fibrillen auch bei der sexuellen
Übertragung anderer Erreger eine Rolle spielen und an der Entwicklung von Substanzen,
welche die Ausbildung der Fibrillen oder ihre verstärkende Wirkung blockieren. Da in
naher Zukunft keine effektiven Impfstoffe oder Mikrobizide zur Verhinderung der HIV
Übertragung verfügbar sein werden, besteht ein dringender Bedarf an alternativen
Strategien um die weitere Ausbreitung des Virus einzudämmen.
Insgesamt ist das Ziel unserer Forschungsarbeiten somit zu verstehen, wie HIV das
Immunsystem zerstört, welche Mechanismen zur Kontrolle der Virusvermehrung
beitragen und welche Faktoren bei der sexuellen Übertragung von HIV/AIDS eine Rolle
spielen. Diese Erkenntnisse sollen dann zur Entwicklung und Evaluierung neuer AIDSTherapeutika und präventiver Strategien genutzt werden.
Frank Kirchhoff
Januar 2009