Kortisontherapie bei Morbus Addison Morbus Addison (Hypoadrenocortizismus) reflektiert den Zustand des Organismus infolge einer mangelnden Produktion / Sekretion von Glucocorticoiden bzw. Mineralocorticoiden duch die Nebennierenrinde. Eine Zerstörung der Nebennierenrinde bezeichnet man als primären Hypoadrenocortizismus (primärer Morbus Addison). Der primäre Morbus Addison wird klinisch von einem Produktionsausfall aller NNR-Hormone dominiert. Sind mehr als 90% des Gewebes zerstört, kommt es zu Ausfällen sowohl der Glucocorticoid- als auch der Mineralocorticoidproduktion und Sekretion. Ursächlich wird eine Pathogenese durch immunmediierte Zerstörung infolge Autoantikörperbildung vermutet (idiopathische adrenocorticale Atrophie).Eine Reihe von autoimmunmediierten Erkrankungen wie Hypothyreose, Diabetes mellitus und Hypoparathyreoidismus wird ebenfalls mit der Bildung von Autoantikörpern gegen die Nebenniererinde (NNR) in Zusammenhang gebracht. Weitere, seltene Ursachen für einen primären Morbus Addison sind beidseitige Adrenalektomien (Entfernung der Nebennieren) und Zerstörungen der Nebennieren infolge Tumoren, Infarkten oder Amyloidosen. Demgegenüber ist ein sekundärer Morbus Addison (sekundärer Hypoadrenocortizismus), geprägt von einer zu geringen Produktion und Sekretion von ACTH mit nachfolgender Atrophie der NNR und einer abgeschwächten Sekretion von Glucocorticoiden. Häufigste Ursache für einen sekundären Morbus Addison ist eine anhaltende Suppression der ACTH-Sekretion in der Hypophyse infolge einer medikamentösen Therapie mit Glucocorticoiden, Progesteron oder Megestrolacetat (Läufigkeitsunterdrückung der Hündin durch Gestagen, Megecat ad us vet). Bei dieser Form des Morbus Addison bleibt die Konzentration der Mineralocorticoide (Aldosteron) nahezu unverändert, da deren Sekretion nur zu einem geringen Anteil über ACTH gesteuert wird. Zum überwiegenden Teil erfolgt die Regulation der Aldosteronsekretion durch das Renin-Angiotensin System und Veränderungen der Kaliumkonzentration. Aldosteron ist das „Hauptmineralocorticoid“ der NNR. Es fördert in der Niere die Exkretion (Ausscheidung) von Kalium und sorgt u.a. für die Reabsorption (Wiederaufnahme) von Natrium, Chlorid und Wasser. Seltene Ursachen für einen sekundären Morbus Addison sind Tumore der Hypophyse und/oder des Hypothalamus. (Quelle: http://www.laboklin.de/pdf/de/news/laboklin_aktuell/lab_akt_0906.pdf) Fludrocortison (Astonin/Florinef) gleicht den Aldosteronmangel (Mineralcorticoid) aus, Prednisolon dagegen den Kortisonmangel (Glucocorticoid). Zu beachten ist jedoch, dass Fludrocortison auf Grund seiner synthetischen Struktur auch glucocorticoide Eigenschaften im Körper aufweist und in die individuelle Berechnung der Prednisolondosierung eines Hundes einbezogen werden sollte (0,1mg Fludrocortison = 0,25mg Prednisolon Wirkung). Unter Umständen reicht daher in vielen Fällen die reine Fludrocortisonbehandlung bei Morbus Addison bereits aus. Dosisäquivalenz: Wirkstoff Wirkungs- Antiphlogistische Potenz* Äquivalenz- Mineralokortikoide Potenz* dauer dosis [mg]** Hydrocortison kurz 1,0 4,0 1,0 Prednison mittel 4,0 1,0 0,3 Prednisolon mittel 4,0 1,0 0,3 kurz: <12 Stunden; mittel: 12 - 36 Stunden; lang: >48 Stunden; *relativ zu Hydrocortison (Potenz = 1), **relativ zu Prednison/Prednisolon (1 mg) (Quelle: CliniPharm) 1 Warum ist Prednisolon das Mittel der Wahl? Synthetische Glukokortikoide (GK) wie Prednisolon sind Derivate oder direkte Abkömmlinge des körpereigenen Cortisols (Synonym: Hydrocortison). Abgesehen von der unterschiedlichen mineralokortikoiden sowie glukokortikoiden Potenz entfalten synthetische GK dasselbe Wirkungsspektrum wie das körpereigene Hormon (Neumann 1998a). GK stellen somit synthetische Wirkstoffe mit dem Wirkungsprofil eines vom Körper selbst hergestellten Stoffes dar. Therapeutisch bzw. pharmakologisch genutzt werden: - antiinflammatorische Wirkung (=anti-entzündliche Wirkung) - immunsuppressive bzw. antiallergische Wirkung - endokrine Wirkung (hormonelle Wirkung) - metabolische (anabole und katabole) Wirkungen (Voigt 1981b; Neumann 1998a). Prednisolon ist eines der am häufigsten verwendeten Glukokortikoide in der Veterinärmedizin. Die Vorteile gegenüber dem Hydrocortison sind: geringere mineralokortikoide Nebenwirkungen und eine etwas längere Wirkungsdauer. Die Vorteile gegenüber den fluorierten Glukokortikoiden (z.B. Dexamethason) sind: weniger Nebenwirkungen sowie bessere Steuerbarkeit infolge eines schnelleren Wirkungseintritts. Glukokortikoide werden im Gastrointestinaltrakt vollständig absorbiert (Frey 1987). Alle biologisch aktiven Nebennierenrinden-Steroide, sowie deren synthetische Derivate, werden nach der Addition von Sauerstoff− und Wasserstoffatomen in der Leber, zu wasserlöslichen Derivaten konjugiert und via Urin ausgeschieden (Schimmer 2001). Prednisolon wird zum größten Teil in der Leber metabolisiert (Tse 1977). (Quelle: CliniPharm) Worauf wirkt sich Prednisolon aus? Unerwünschte Wirkungen Die unerwünschten Wirkungen resultieren Hauptsächlich aus dem Einfluss auf folgende Systeme (Karin 1998): - Intermediärstoffwechsel Die an den Schnittstellen des anabolischen und katabolischen Stoffwechsels ablaufenden Stoffwechselwege werden als Intermediärstoffwechsel bezeichnet. Katabolismus = Abbau großer Nährstoffmoleküle (Kohlenhydrate, Fette, Proteine) zu kleineren einfacheren Molekülen unter Freisetzung von Energie. Anabolismus = wird die enzymatische Synthese relativ großmolekularer Zellbestandteile aus einfacheren Vorstufen bezeichnet, unter Ausnutzung von Energie. 2 - Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HHN-Achse) Wasser- und Elektrolythaushalt Immunsystem. Typische unerwünschte Wirkungen beim Hund - Polyurie (PU) – vermehrte Urinausscheidung - Polydipsie (PD) – vermehrte Trinkmenge - Polyphagie (PP) mit Gewichtszunahme – gesteigerter Appetit - Haut und Haarkleidveränderungen - Hecheln - Erbrechen - Durchfall - Pankreatitis – Bauspeicheldrüsenentzündung - Ulzera im Magen-Darmtrakt – Läsionen/Geschwüre im Magen-Darm-Trakt - Muskelschwund - erhöhte Leberenzymwerte (ALT/AST/GLDH) - Lipidämie (Cholesterin, Trigylceride) Verhaltensänderungen wie Depression, Lethargie oder Bösartigkeit (Ferguson 2001; Feldmann 1996; Scott 1980a; Reusch 2001). (Quelle: CliniPharm, http://vptserver1.uzh.ch/wir/00000005/0248__F.HTM) Wieviel Prednisolon brauchen unsere Hunde? Dazu gibt es unterschiedliche Angaben/Empfehlungen in der Fachliteratur und muss in jedem Einzelfall, unter Berücksichtigung eventueller Nebendiagnosen und Befinden des Hundes, individuell angepasst werden. Hier bedarf es der genauen Beobachtung des Tieres durch den Besitzer und die vertrauensvolle Zusammenarbeit mit dem behandelnden Tierarzt. CliniPharm (http://vptserver1.uzh.ch/wir/00000005/0248__F.HTM): Addison Krise: Prednisolon 1 mg/kg initial; dann 0,2 mg/kg alle 6 Stunden; später orale Therapie: 0,05 - 0,1 mg/kg 2 × täglich, dazu Fludrocortison 0,01 - 0,04 mg/kg ein- bis zweimal pro Tag nach Effekt (Suter 2001a). 3 Dr. Hämmerling (http://www.dr-haemmerling.de/addison.html): Glucocorticoide können, Mineralcorticoide (Astonin/Florinef) müssen als Dauertherapie substituiert werden. Mineralcorticoide: Fludrocortison ( Astonin H-Tabletten/Florinef 0.1): 0,01-0,02 mg/kg 2 x tgl. Glucocorticoide: Prednisolontabletten 0,1 - 0,2 mg/kg, evtl .2 x tgl., bis 1 x tgl., bis jeden 2 Tag. Der Bedarf an GC kann sich bei Stress auf das 10 fache erhöhen! Unter einer ausreichenden Glucocorticoidtherapie fällt das endogene ACTH auf niedrig-normale Werte ab. Auf Nebenwirkungen von Polyurie und Polydipsie ist zu achten, evtl. muss das Mineralcorticoid (Astonin/Florinef) erhöht werden. Über Prednisolon sollte ausschließlich das Wohlbefinden, die Leistungsbereitschaft und die Aktivität des Hundes gesteuert werden. Es hat keine (oder nur sehr geringe) Auswirkungen auf die Elektrolytwerte des an Morbus Addison erkrankten Hundes! Da der Körper in „Stresssituationen“ (Eustress – positiv / Distress – negativer Stress) physiologisch mit einer Cortisolausschüttung reagiert, erklärt sich im Bedarfsfall die zusätzliche, stoßweise stark erhöhte Prednisolongabe (nach Gewicht des Hundes). Das Ausschleichen oder Absetzen einer Prednisolontherapie richtet sich sowohl nach verabreichter Dosis, als auch Dauer der bestehenden Behandlung. Eine kurze Prednisolontherapie kann u.U. schneller ausgeschlichen werden, als eine bereits länger bestehende und höher dosierte Prednisolongabe, und richtet sich auch hier wieder nach Befinden des Tieres (in enger Absprache mit dem behandelnden Tierarzt). Dokument erstellt von: Jill Gutknecht (Exam. Krankenschwester und geprüfte Pharmareferentin; tätig als Senior Clinical Research Associate in einem Auftragsforschungsunternehmen). 4