Medical Competence Center Leponex - Kombination mit Benzodiazepinen Leponex® (Wirkstoff: Clozapin) ist in Deutschland zugelassen zur Behandlung der therapieresistenten Schizophrenie nach erfolgloser Anwendung mindestens zweier verschiedener Neuroleptika, einschließlich mindestens eines Atypikums. Des Weiteren ist Leponex bei Psychosen im Verlauf eines Morbus Parkinson nach Versagen der Standardtherapie angezeigt (1,2). Im Rahmen psychotischer Erkrankungen gehören Agitation, Angst, stuporösmutistische oder katatone Zustände, Aggressivität sowie Suizidalität zu den Symptomen, welche einer antipsychotischen Monotherapie alleine häufig nicht zugänglich sind. Hierfür kommen im klinischen Alltag oft Benzodiazepine zum Einsatz. Laut Umfragen werden etwa 25 - 33% aller Patienten unter einer Therapie mit Leponex zusätzlich mit Benzodiazepinen therapiert (3). Auch zur Behandlung von tardiven Dystonien wurde mehrfach die Kombination von Leponex mit einem Benzodiazepin erfolgreich eingesetzt (4,5). Gelegentlich traten in der Vergangenheit unter der Kombination von Leponex mit Benzodiazepinen schwerwiegende Interaktionen auf mit Hypersalivation, Delir, Kreislaufkollaps, Bewusstseinstrübung, Atemdepression und kardiovaskulärem Versagen, in Einzelfällen bis hin zum Tod. Auch Krampfanfälle nach Absetzen von Benzodiazepinen wurden berichtet. Möglicherweise haben Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen und zerebralen Vorschädigungen ein erhöhtes Risiko. Statistisch findet sich allerdings keine generell erhöhte Nebenwirkungsrate bei dieser Medikamentenkombination, sondern im Gegenteil sogar eine deutlich geringere Rate an unerwünschten Arzneimittelwirkungen als für Clozapin insgesamt – dies möglicherweise aber aufgrund der Befolgung entsprechender Warnhinweise betreffend diese Kombination (6). Eine Meta-Analyse von 20 Studien mit insgesamt 1.200 Patienten aus 2012 zur Augmentierung von Antipsychotika mit Benzodiazepinen konnte deren kurzfristige sedierende Effekte z.B. zur akuten Führung agitierter Patienten zeigen. Die Verträglichkeit war insgesamt gut, dennoch wiesen die Autoren auf ein möglicherweise erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen hin (7). Infolgedessen stellt die Kombination von Leponex mit einem Benzodiazepin zwar keine Kontraindikation dar, es wird aber – ebenso wie bei Kombination von Leponex mit anderen zentral dämpfenden Medikamenten – zu besonderer Vorsicht geraten. Es ist nicht sicher, ob der Kollaps des Kreislauf- oder Atmungssystems durch eine Dosisanpassung verhindert werden kann (1,2). Schwerwiegende Reaktionen traten zumeist in den ersten Stunden bzw. Tagen einer Kombinationstherapie auf. Dabei scheint das Komplikationsrisiko bei Hinzufügen von Leponex zu einer bestehenden Benzodiazepin-Medikation höher zu sein als umgekehrt beim Hinzufügen einer Benzodiazepin-Komedikation zu einer bereits stabilen Leponex-Einstellung (8). Unterschiede bezüglich verschiedener Benzodiazepine scheinen nicht zu bestehen – die parenterale Gabe eines Benzodiazepins zusätzlich zu einer Clozapin- Medical Competence Center Behandlung stellt aber offenbar ein besonders hohes Risiko dar und sollte daher vermieden werden (9). Wegen derer besserer Steuerbarkeit sind kürzer wirksame Benzodiazepine ohne wirksame Metaboliten (z.B. Lorazepam) zu bevorzugen. Eine Kombinationstherapie sollte – nach entsprechend strenger Indikationsstellung und wenn ein Absetzen der bestehenden Medikation aus medizinischen Gründen nicht möglich ist – mit einer geringstmöglichen Testdosis des Benzodiazepins bzw. Leponex eingeleitet werden. Hierbei muss eine engmaschige Kontrolle der Vitalparameter des Patienten gewährleistet werden, es empfiehlt sich die Erstgabe an einem Morgen. Bei guter Verträglichkeit kann dann ein entsprechend langsamer Dosisaufbau – bei weiterhin regelmäßigen Kreislaufkontrollen und idealerweise unter stationären Bedingungen – erfolgen. Möglicherweise kann im Laufe der Leponex-Aufdosierung wegen dessen eigener sedierender Wirkung die Gabe von Benzodiazepinen ausschleichend beendet werden. Keinesfalls sollten Benzodiazepine als "Bedarfsmedikation" ohne Rücksprache mit dem behandelnden Arzt eingesetzt werden. Sollte nach Kombination eines Benzodiazepins mit Leponex der Verdacht einer toxischen Interaktion bestehen, kann die Wirkung des Benzodiazepins durch den Benzodiazepin-Antagonisten Flumazenil (Anexate®) aufgehoben werden. Hier ist zu beachten, dass die Halbwertzeit von Flumazenil deutlich geringer als die der meisten Benzodiazepine ist und somit der Patient weiterhin engmaschig zu überwachen ist, um ggf. Wiederholungsgaben durchführen zu können. Einige Benzodiazepine haben Metaboliten, die noch nach Tagen pharmakologisch aktiv sind. Für die neueren Benzodiazepin-Rezeptor-Agonisten Zolpidem (z.B. Stilnox®) Zopiclon (z.B. Ximovan®) und Zaleplon (Sonata®) liegen Erfahrungen zu einer Kombination bislang nur aus Fallberichten versuchter Suizide vor, bei denen jeweils mehrere Substanzen eingenommen wurden, so dass mögliche Effekte nicht differenzierbar sind. Insgesamt ist die Sicherheitsbreite dieser Substanzen im Vergleich zu Benzodiazepinen eher als höher zu bewerten, dennoch sollten für diese Substanzen die gleichen Kautelen ergriffen werden wie bei der Kombination von Leponex mit Benzodiazepinen. Bei einer eventuellen Kombination mit Zaleplon empfehlen sich darüber hinaus Plasmaspiegelkontrollen von Zaleplon, da Clozapin die Zaleplon-Spiegel um bis zu 200% erhöhen kann (10) . Stand: 02/2015 NOVARTIS Pharma GmbH LITERATUR: 1. Fachinformation – Leponex® 25mg/ -100mg Tabletten 2. Fachinformation – Leponex® 50mg Tabletten 3. Chong S.A., Remington G.: Clozapine augmentation: safety and efficacy. Schizophr Bull 26 (2), 421-40 (2000) Medical Competence Center 4. Shapleske J., Mickay A.P., Mckenna P.J.: Successful treatment of tardive dystonia with clozapine and clonazepam. Br J Psychiatry 168 (4), 516-8 (1996) 5. Kimiagar I, Dobronevsky E. et al.: Rapid improvement of tardive dyskinesia with tetrabenazine, clonazepam and clozapine combined: a naturalistic long-term-follow-up study. Journal of Neurology. 259 (4) 660-664 (2012) 6. Rupprecht R., Soyka M., Grohmann R. et al.: Zur Problematik der Kombination von Clozapin mit Benzodiazepinen. Nervenarzt 75 (9), 857-60 (2004) 7. Dold M. et. al.: Is there enough evidence for add-on treatment with benzodiazepines in schizophrenia? A meta-analysis of randomised controlled trials. European Neuropsychopharmacology 22(Suppl.1 / P.3.031) S78S79 (2012) 8. Faisal I., Lindenmayer J.P., Taintor Z. et al.: Clozapine-Benzodiazepine Interactions. J Clin Psychiatry 58 (12), 547-548 (1997) 9. Klimke A., Klieser E.: Sudden death after intravenous application of lorazepam in a patient treated with clozapine. Am J Psychiatry 151 (5), 780 (1994) 10. Interaktionsdatenbank Genelex (www.youscript.com)