Doppelter Paradigmenwechsel
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SCHWERPUNKT KREBSFRÜHERKENNUNG KREBSFRÜHERKENNUNG: ZERVIXKARZINOM Doppelter Paradigmenwechsel Deutschland bereitet sich auf die Umstellung der opportunistischen Früherkennung mit Pap-Test auf ein organisiertes HPV-basiertes Screening vor. PV-Impfung und HPV-Nachweis sind Meilensteine in der Prävention des Zervixkarzinoms. Nach mehr als 40 Jahren opportunistischen Screenings mit dem zytologischen Test in jährlichen Intervallen ist die Umstellung auf den molekularbiologischen Nachweis von HPV-DNA als Optionsmodell für 2018 geplant. Weltweit erkranken jährlich 500 000 Frauen – in Deutschland circa 4 700 Frauen – an Gebärmutterhalskrebs. Durch die Verbesserung von Hygiene- und Lebensstandard sowie die breite Einführung des zytologischen Krebsabstrichs, konnte Inzidenz und Mortalität des Zervixkarzinoms in Deutschland um 60 bis 70 Prozent über die letzten 50 Jahre gesenkt werden. Mehr als 50 000 Operationen am Muttermund müssen aber noch jährlich wegen seiner Krebsvorstufen durchgeführt werden, um eine Progression zum invasiven Zervixkarzinom zu verhindern. Rechtzeitig erkannt, ist die Vorstufe des Gebärmutterhalskrebses heilbar. Das Zervixkarzinom wird in bis zu 99,8 Prozent der Fälle durch eine Infektion mit bestimmten HPV-Typen verursacht. Eine persistierende Infektion mit humanen Papillomviren (HPV) ist eine notwendige Voraussetzung für die Entstehung des Zervixkarzinoms. Rund 14 humane Hochrisiko-Papillomviren (hrHPV) können den Gebärmutterhalskrebs auslösen – darunter die HPV-Typen 16 und 18, die für die Entstehung Foto: Science Photo Library H Impfmüdigkeit: In Deutschland wird die HPV-Impfung für Mädchen im Alter zwischen neun und 14 Jahren empfohlen. Der im Januar erschienene Impfreport des Robert Koch-Instituts (RKI) zeigt jedoch, dass hierzulande gerade mal 29 Prozent der 15-jährigen Mädchen den von etwa 70 Prozent der weltweiten Fälle von Gebärmutterhalskrebs verantwortlich sind. Mehr als die Hälfte der Frauen durchläuft während ihres Lebens eine hrHPV-Infektion, aber nur in einigen Fällen entwickelt sich daraus ein Karzinom. Tetra- und bivalente Vakzine: Der tetravalente Impfstoff Gardasil (Sanofi Pasteur MSD) wurde im Jahr 2006 zugelassen, gefolgt von der Zulassung des bivalenten Impfstoffs Cervarix (GSK) ein Jahr später. Mittlerweile sind beide Impfstoffe in mehr als 100 Ländern lizenziert und fester Bestandteil des Impfprogramms in den meisten industrialisierten Ländern. Beide prophylaktischen HPV-Impfungen enthalten Totimpfstoff (virusähnliche Partikel, VLP), die gegen die onkogenen HPV-Typen 16 und 18 gerichtet sind, welche circa 70 Prozent aller invasiven Zervixkarzinome und mehr als 50 Prozent der hochgradigen zervikalen intraepithelialen Neoplasien (CIN 2/3) verursachen. Gardasil beugt zusätzlich gegen die HPV-Typen 6 und 11 vor, die Feigwarzen verursachen. Gegenwärtig ist die Durchimpfungsrate in Deutschland mit circa 40 Prozent im internationalen Vergleich noch zu niedrig. In Großbritannien und Australien werden dagegen circa 80 Prozent aller zwölfbeziehungsweise 13-jährigen Mädchen in Schulen geimpft. Und der Erfolg ist schon erkennbar. Zwar nicht bei den invasiven Karzinomen, dies braucht Jahrzehnte, aber bei Kondylomen und Dysplasien – vollen Impfschutz haben. Jenseits des Maximalalters der Zielgruppe nach aktueller HPV-Impfempfehlung ist die Impfquote über die letzten Jahre angestiegen, wenn auch auf noch recht geringem Niveau und derzeit noch immer unter 50 Prozent (Epid. Bulletin 1/2016). Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 7 | 19. Februar 2016 SCHWERPUNKT KREBSFRÜHERKENNUNG in Abhängigkeit von der Impfrate. In Australien ließen sich knapp vier Jahre nach der Einführung der Impfung bei jungen Frauen 40 Prozent weniger Neuerkrankungen an Vorstufen von Gebärmutterhalskrebs beobachten und 90 Prozent weniger Genitalwarzen nachweisen (1–4). Nonovalenter HPV-Impfstoff: Der für 2016 in Europa zu erwartende nonovalente HPV-Impfstoff könnte nochmals eine deutliche Verbesserung in der Impfeffektivität bringen. Mehr als 14 000 Frauen, Mädchen und Jungen wurden in ein neues Impfstudienprogramm mit Vergleich des Neunfach-HPV-Impfstoffs mit dem etablierten tetravalenten HPV-Impfstoff Gardasil aufgenommen. Der nonovalente Impfstoff Gardasil 9 enthält zusätzlich die fünf HPV-Typen 31, 33, 45, 52 und 58, so dass eine theoretische Impfeffektivität gegenüber dem invasiven Zervixkarzinom von 90 Prozent, gegenüber CIN 2/3 von 75 bis 85 Prozent und gegenüber CIN 1 von 50 bis 60 Prozent erwartet wird. Trotz des Einschlusses von neun Impftypen und der erhöhten Gesamtdosis von Adjuvanz (Aluminiumhydroxid) fand sich keine erhöhte Rate von schweren Nebenwirkungen. Die Reizungen und Beschwerden an der Injektionsstelle waren im direkten Vergleich mit Gardasil höher. Es bestätigte sich eine sehr hohe Wirksamkeit bei den Endpunkten der impftypspezifischen zervikalen intraepithelialen Neoplasien von Zervix, Vulva und Vagina. Einige Länder stellen um Die Zulassung durch die US-amerikanische FDA und die europäische EMA ist schon erfolgt. Auch deswegen geschieht bei zu erwartender Reduktion von CIN und invasiven Zervixkarzinomen in vielen Ländern die Umstellung vom Pap-Abstrich auf einen HPV-basierten Test – unter anderem in den USA, den Niederlanden, der Türkei, Belgien und Australien. HPV-DNA versus Pap-Test: In der Früherkennung von Gebärmutterhalskrebs ist noch immer der zytologische Pap-Test am Abstrichmaterial die gängige Methode. Allerdings stößt dieser Test an seine Grenzen, da 20 bis 50 Prozent aller Frauen mit Krebsvorstufen übersehen werden. Im Gegensatz dazu ist der hrHPV-DNA Test ein hochsensitiver Test. Er hat aber den Nachteil, dass er nicht zwischen HPV-infizierten Frauen und klinisch Erkrankten unterscheiden kann, weswegen ein Einsatz bei Frauen unter 30 Jahren nicht sinnvoll ist. In vier großen europäischen prospektiv-randomisierten Screeningstudien HPV- versus Pap-Test wurden fast 180 000 Frauen im Alter von 20 bis 64 Jahren über durchschnittlich sechseinhalb Jahre nachverfolgt. In diesem Zeitraum traten 107 invasive Zervixkarzinome auf, mit einem relativen Verhältnis von 0,60 (95-%-CI: 0,40–0,89) zwischen HPV- und Zytologie-Gruppe. Während sich in den ersten zweieinhalb Jahren noch eine ähnliche Detektionsrate in beiden Gruppen zeigte, war die Rate an Karzinomen in der HPV-Gruppe im weiteren Verlauf signifikant niedriger (relative Rate 0,30; 95-%-CI: 0,15–0,60). Insgesamt ermöglichte ein HPVbasiertes Screening einen 60 bis 70 Prozent besseren Schutz vor invasiven Karzinomen. Ein HPV-Screening vor dem 30. Lebensjahr geht mit einer hohen Prävalenz von hrHPV einher, weswegen ein Screening bei Frauen zwischen 20 und 30 Jahren nur zytologisch und nicht mittels HPVTest empfohlen wird beziehungsweise in einigen Ländern gänzlich darauf verzichtet wird, weil es nur eine geringe Auswirkung auf die Senkung der Zervixkarzinominzidenz hat. Nobelpreisträger Prof. Dr. med. Harald zur Hausen zur Impfmüdigkeit: „Ein sehr trauriges Ergebnis! Die Hauptursache dafür ist sicherlich, dass Ärzte, medizinisches Personal und Gesundheitspolitiker, aber auch die Kinder, ihre Lehrer und Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 7 | 19. Februar 2016 Situation in Deutschland: Seit 1971 können Frauen jährlich eine Untersuchung zur Früherkennung von Krebserkrankungen beanspruchen, frühestens vom Beginn des 20. Lebensjahres an. Bei diesem opportunistischen Zervixkarzinomscreening ist die Erfassung und Auswertung der Teilnahmerate nicht möglich. Zudem gibt es weder ein einheitliches Abklärungsschema noch eine durchgehende Qualitätssicherung und auch keine geregelte Anbindung an Dysplasiesprechstunden und gynäkologische Krebszentren. Hoffnung: Einladungsmodell Im Jahr 2013 wurde das „Gesetz zur Entwicklung der Krebsfrüherkennung und zur Qualitätssicherung durch klinische Krebsregister“ (KFRG) verabschiedet, in dem der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) für das Zervixkarzinom ein strukturiertes und qualitätsgesichertes Screeningprogramm etablieren und an die Empfehlungen einer europäischen Leitlinie anpassen sollte. Im Vorfeld beschlossen bereits 2008 das Bundesgesundheitsministerium, die Deutsche Krebsgesellschaft, die Deutsche Krebshilfe und die Arbeitsgemeinschaft Deutscher Tumorzentren den Nationalen Krebsplan, der die Grundlage des KFRG bildet. Anforderungen an die Ergebnisqualität eines Einladungsmodells im Rahmen eines organisierten Screenings sind Steigerung der allgemeinen Teilnahmerate insbesondere der Risikogruppen, Vermeiden eines hohen Anteils von grauem Screening, hohe Compliance bei weiterer differenzialdiagnostischer Abklärung und Kontrolluntersuchungen, Adhärenz zu leitlinienkonformer Diagnostik und Therapie. In Deutschland existieren keine Erfahrungen mit einem populationsbasierten Einladungsmodell zur Eltern nicht genügend über die sehr hohe Wirksamkeit und Sicherheit der HPV-Impfung informiert sind. So beobachten wir bei den Geimpften einen nahezu hundertprozentigen Schutz vor Infektion mit HPV 16 und 18, den häufigsten Krebserregern unter den Papillomviren.“ Zudem seien die zur Verfügung stehenden HPV-Impfungen sehr sicher. „Es ist nur eine Nebenwirkung auf etwa eine Million Impfdosen dokumentiert. Und dabei handelt es sich meist nicht um bedrohliche Symptome.“ A 283 SCHWERPUNKT KREBSFRÜHERKENNUNG TABELLE Weltweite Überlegungen zu neuen Screeningstrategien auf Zervixkarzinom Land Methode für Primärscreening Testungsintervall (Jahre) Triage (nächste Methode bei positivem Primärtest) geplanter Zeitpunkt für die Umsetzung Grundlage WHO ab 30 Jahre: HPV, wenn möglich, immer vorzuziehen 3–5 länderabhängig länderabhängig Leitlinie Estland 21–29 Jahre: Pap ab 30 Jahre: HPV oder Co-Testung (präferiert) oder Pap 3 5 HPV HPV-16/18+ →Kolpo noch offen Leitlinie 2014 5 – 3 HPV Italien ab 30 Jahre: HPV (Pilotprojekte in 9/20 Regionen) 5 Pap läuft (regional) seit 2013 Auftrag durch Gesetzgeber Niederlande ab 30 Jahre: HPV 5–10 Pap 2016 Gesetzgebung Portugal organisiertes Screening (empfohlen) 25–29 Jahre: Pap ab 30 Jahre: HPV 3 5 Pap Pilot läuft seit 2012 Auftrag durch Gesetzgeber Schweden ab 30 Jahre: HPV (Pilotprojekt) 3–5 Pap Pilot läuft seit 2012 Auftrag durch Gesetzgeber Spanien 25–29 Jahre: Pap ab 30 Jahre: HPV 3 5 ? HPV-16/18 oder p16/Ki-67 oder mRNA noch offen Leitlinie 2014 UK ab 25 Jahre: HPV (Pilotprojekt) 3–5 Pap evtl. p16/Ki-67 Pilot läuft seit 2013 Auftrag durch Gesetzgeber Australien ab 25 Jahre: HPV-16/18 5 Pap 2017 Gesetzgebung Kanada ab 25 Jahre: HPV-16/18 ? p16/Ki-67 noch offen Beschluss der Zulassungsbehörde Mexiko 25–34 Jahre: Pap ab 35 Jahre: HPV 3 5 ? ? ist umgesetzt Gesetzgebung USA 21–29 Jahre: Pap ab 30 Jahre: Co-Testung 3 5 3 HPV (präferiert) HPV und/oder Pap seit 2012 Leitlinie seit 2014 „Interim guidance“ nach FDA-Zulassung cobas® HPV-16/18 ab 25 Jahre: HPV-16/18 HPV-16/18+→Kolpo HPV-HR+/16/18–→Pap In weiteren Ländern (Argentinien, Türkei, Norwegen, Finnland, Kolumbien) ist das HPV-Primärscreening angelaufen oder wird in Pilotprojekten evaluiert. Aktueller Stand zu den Änderungen für die Prävention des Zervixkarzinoms in verschiedenen Ländern (Zusammenstellung diverser Publikationen) HPV = HPV-Testung inklusive aller relevanten Hoch-Risiko-Typen (HPV-HR) HPV-16/18 = HPV-Testung inklusive aller relevanten Hoch-Risiko-Typen und mit explizierter Ausweisung von HPV-16 und HPV-18 (Genotypisierung) Co-Testung: Parallele Durchführung von HPV- und Pap-Zytologie, p16/Ki-67 = Nachweis spezifischer Progressionsmarker, Kolpo: Kolposkopie / Quelle: Diagnostik im Dialog 4/2015 gynäkologischen Krebsfrüherkennung, welches grundsätzlich Chancen für eine sozial ausgewogenere Inanspruchnahme der Vorsorge und für die Möglichkeit einer HPVSelbstuntersuchung bei Vorsorgemuffeln bietet. S3-Leitlinienerstellung: In den europäischen Leitlinien zur Qualitätssicherung im Zervixkarzinomscreening wurde die verbesserte Ef- Unterschiedliche Zeitintervalle: Frauen in Deutschland wird ein jährliches Screening auf Zervixkarzinom empfohlen. Die europäischen Guidelines hingegen empfehlen diese Vorsorgeuntersuchung nur alle drei bis fünf Jahre. A 284 fektivität des HPV-basierten Screenings gegenüber dem Pap-Screening hervorgehoben, aber auch darauf hingewiesen, dass organisierte Programme essenziell seien, um eine akzeptable Balance zwischen Nutzen und Schaden zu erzielen. Sie enthalten 62 Empfehlungen mit Evidenzgraduierung. Außerhalb von organisierten, populationsbasierten Programmen wird das HPV-Scree- Überdiagnostik und Übertherapie: CIN1- und CIN2-Läsionen werden invasiv abgeklärt. Nach Angaben der Techniker Krankenkasse ist die Zahl der Konisationen gestiegen (2007-2009), die Häufigkeit des Zervixkarzinoms hat sich aber nicht verändert. ning abgelehnt. Im Rahmen des Leitlinienprogramms Onkologie mit Finanzierung durch die Krebshilfe wird derzeit die deutsche S3-Leitlinie zur Prävention des Zervixkarzinoms finalisiert. Aufgrund des sensiblen berufspolitischen Themas wurden zwei nicht-deutsche Institute aus England und Belgien mit der Evidenz- und Methodenanalyse beauftragt. Die strukturierte Konsensfin- Kosten: Es gibt nur wenige Berechnungen zur Kosteneffektivität der Zervixkarzinom-Früherkennung. Eine differenzierte Analyse unter Berücksichtigung von Zytologie, HPV-Test und Nachfolgeuntersuchungen liegt für Deutschland nicht vor. Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 7 | 19. Februar 2016 SCHWERPUNKT KREBSFRÜHERKENNUNG GRAFIK Organisiertes Screening mit Einladungsmodell in Deutschland ab 2018 20–30 Jahre ab 30 Jahre Pap (jährlich) Pap (jährlich) oder HPV (alle 5 Jahre) Non-Responder Abklärungstest (Pap, HPV, Biomarker)? (in den Niederlanden, Australien u.a.) Abklärungstest (Pap, HPV, Biomarker)? Re-Invitation Kolposkopie Quelle: Prof. Dr. Peter Hillemanns dung der S3-Leitlinie erfolgte durch zwei unabhängige Moderatoren. Es wurde zum ersten Mal innerhalb einer deutschen Leitlinienerstellung ein unabhängiges Gutachten zu Bewertung und Umgang mit Interessenkonflikten in Auftrag gegeben (AG Interessenkonflikte der AkdÄ). Vor der Publikation ist eine öffentliche Konsultation mit Online-Veröffentlichung der S3-Leitlinie im Februar 2016 zur Kommentierung – als strukturierter Prozess analog zum Vorgehen bei der US-amerikanischen LL – zur Erzielung einer größtmöglichen Objektivität vorgesehen. HPV-Screening ab 2018: In Deutschland hat der G-BA als das oberste Beschlussgremium im deutschen Gesundheitssystem mit Richtlinienkompetenz daraufhin erste Eckpunkte für ein organisiertes, flächenhaftes Screening mit HPV-Test ab dem Jahr 2018 festgelegt. Ab 2018 werden Frauen im Alter von 20 bis 60 Jahren alle fünf Jahre von ihren Krankenkassen angeschrieben und über das Zervixkarzinom-Screening informiert (Grafik). Frauen ab dem Alter von 30 Jahren können künftig alle fünf Jahre einen HPVTest durchführen lassen. Die Zytologie wird nur bei auffälligem HPVTest durchgeführt (Zytologie-Triage). Als Alternative zu dieser neuen Screeningstrategie können die Frauen aber auch weiterhin das etablierte, jährliche Pap-basierte Screening in Anspruch nehmen (Optionsmodell). Eine Kombination beider ScreeningStrategien oder ein Wechsel vor Ablauf des Screeningintervalls ist jedoch nicht möglich. Die klinische Untersuchung zur Früherkennung von Krebserkrankungen des Genitals und der Brust bei Frauen bleibt erhalten. In einer Übergangsphase von mindestens sechs Jahren (beziehungsweise wenn ausreichend Daten aus der zweiten Screeningrunde vorliegen) werden für beide Screeningstrate- Kolposkopie HPVSelbstabstrich gien Daten erhoben. Danach soll auf der Basis von vorher festgelegten Kennzahlen geprüft werden, ob es Hinweise für die Über- oder Unterlegenheit einer Screeningstrategie gibt, die eine Änderung des optionalen Screeningmodells erfordern. Das wird dann rund 20 Jahre nach Einführung der 2/4-fachen HPV-Impfung und zehn Jahre nach der neunfachen HPV-Impfung sein. Teilnahmerate ist das A und O: Die Teilnahmerate an einem Früherkennungsprogramm ist ein entscheidender Parameter. Epidemiologen wünschen sich Teilnahmeraten von 80 Prozent und mehr, um populationsbezogene Effekte zu erzielen. Bei fehlender oder seltener Teilnahme erhöht sich das Risiko für das Zervixkarzinom. Eine Arbeitsgruppe der Medizinischen Hochschule Hannover hat die Daten von rund einer Millionen AOK-versicherter Frauen des Landes Niedersachsen der Jahre 2006 bis 2011 analysiert. Mehr als 30 Prozent der Frauen hat sich in den letzten drei Jahren nicht an der Vorsorge beteiligt. Teilnahmeraten am Zytologie-basierten Screening jen- In den USA wurde ein HPV-Test bereits 2014 als erste Untersuchung zur Früherkennung auf Zervixkarzinom zugelassen – allerdings nur für Frauen, die 25 Jahre und älter sind. Erst bei nachgewiesener Infektion folgt die „normale“ Früherkennung. Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 7 | 19. Februar 2016 seits des Dreijahresintervalls haben einen reduzierenden Effekt auf die Zervixkarzinominzidenz. Die Zusendung eines vaginalen Selbstabstrichs zum Nachweis von HPV ist zwar nicht so sensitiv wie ein direkt vom Muttermund entnommener HPV-Abstrich, aber er bietet nachweislich für Vorsorgemuffel eine Möglichkeit, die Teilnahmerate am Screening zu erhöhen. Daher integrieren Länder wie die Niederlande, Schweden und Australien bei frustraner Einladung den HPV-Selbstabstrich in ihre Screeningprogramme. Fazit: Der Paradigmenwechsel in der Prävention des Zervixkarzinoms vom morphologischen zum molekularbiologischen Testsystem im Rahmen eines organisierten Screenings wurde in vielen Ländern mit modernem Gesundheitssystem eingeleitet (Tabelle) – auch in Deutschland. ▄ Prof. Dr. med. Peter Hillemanns Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Medizinische Hochschule Hannover @ Literatur im Internet: www.aerzteblatt.de/lit0716 oder über QR-Code. Auffällig ist der Pap-Test bei drei bis vier von 100 untersuchten Frauen. Statistisch muss also jede Frau, die regelmäßig zum Screening geht, einmal im Leben mit einem auffälligen Abstrich rechnen. Die HPV-Impfung schützt nicht nur vor der Infektion an sich. Der Vierfach-Impfstoff senkt das Risiko von genitalen Feigwarzen enorm. Dieser Schutz wird durch den Neunfach-Impfstoff noch weiter verbessert werden. A 285 SCHWERPUNKT KREBSFRÜHERKENNUNG LITERATURVERZEICHNIS HEFT 7/2016, ZU: KREBSVORSORGE: ZERVIXKARZINOM Doppelter Paradigmenwechsel Deutschland bereitet sich auf die Umstellung der opportunistischen Früherkennung mit Pap-Test auf ein organisiertes HPV-basiertes Screening vor. LITERATUR 1. Munoz N, Kjaer SK, Sigurdsson K, Iversen OE, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, et al.: Impact of human papillomavirus (HPV)-6/11/16/18 vaccine on all HPV-associated genital diseases in young women. J Natl Cancer Inst 2010; 102: 325–39. 2. Lehtinen M, Paavonen J, Wheeler CM, Jaisamrarn U, Garland SM, Castellsague X, et al.: Overall efficacy of HPV-16/18 AS04adjuvanted vaccine against grade 3 or greater cervical intraepithelial neoplasia: 4-year end-of-study analysis of the randomised, double-blind PATRICIA trial. Lancet Oncol 2012; 13: 89–99. 3. Ali H, Guy RJ, Wand H, Read TR, Regan DG, Grulich AE, et al.: Decline in in-patient treatments of genital warts among young Australians following the national HPV vaccination program. BMC Infect Dis 2013; 13: 140. A5 Deutsches Ärzteblatt | Jg. 113 | Heft 7 | 19. Februar 2016
