Atropin - TU Darmstadt

Atropin
von: Beatrice Knab, Helena Maier, Helen Rickhoff
C17H23NO3
H3C
N
CH2
O
O
OH
C6H5
M= 298,38 g/mol
Smp: 114-118 °C
Sdp: 429,8 ±40 °C
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farblose Prismen
gut löslich in Ether, Alkohol, Chloroform und fetten
Ölen, nur schlecht in Wasser
Tropan-Alkaloid
Racemat ((±) - Hyoscyamin )
Vorkommen
In vielen Nachtschattengewächsen:
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Tollkirsche ( Atropa Belladonna)
Binsenkraut ( Hyoscyamus Niger)
Stechapfel
Engelstrompete
…
Allgemeines
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Racemisches Gemisch aus D- und L- Hyoscyamin, wobei nur L- Hyoscyamin eine Giftwirkung
aufweist. Die Pflanze bildet ausschließlich L- Hyoscyamin, Atropin entsteht erst bei der Extraktion.
Isolation und erste Synthese durch Prof. Albert Ladenburg
Strukturaufklärung durch Prof. Justus von Liebig
Die therapeutische Wirkung ist sehr gering im Vergleich zu den Nebenwirkungen
Dosierungen: 10 mg – Delirium, Halluzinationen
100 mg – meistens tödlich
2 mg – tödlich für Kleinkinder (entspricht 3 -5 Tollkirschen)
In der Medizin setzt man es in Form von wasserlöslichen Salze ein, hauptsächlich als Sulfat.
Erste Hilfe: sofortige Entleerung des Mageninhalts, Erbrechen, Magenspülung, gegebenenfalls
künstliche Beatmung
Synthese
Cl
1 Schritt: Bildung des Iminium-Ions
mit Methylaminhydrochlorid
H
H3C
N
O
C
H
H2O
CH3NH3Cl
CHO
CHO
Succindialdehyd
2 Schritt: Enolisierung
H
HOOC
HOOC
COOH
COOH
OH
O
Acetondicarbonsäure
3 Schritt: Doppelte Mannich- Reaktion
Zuerst wird über eine Mannich- Reaktion eine C-C- Bindung gebildet.
Es folgt eine weitere, diesmal intramolekulare Iminiumion- Bildung und
Mannich- Reaktion.
Durch Hitze wird decarboxyliert.
H
H3C
COOH
HOOC
N
O
OH
NH
COOH
COOH
HC
CHO
O
H
HOOC
O
HOOC
OH
COOH
N
N
- H2O
COOH
COOH
N
N
O
∆
- CO, H2O
COOH
O
Tropinon
4.Schritt: Veresterung
Nach der Reduktion von Tropinon zu Tropin findet eine Veresterung mit D,L- Tropansäure statt.
Dadurch entsteht das racemische Gemisch aus D- und L-Hyoscyamin, auch Atropin genannt.
N
N
CH2OH
H
- H2O
HO
Tropin
OH
O
O
Tropansäure
Atropin
C
O
OH
Wirkung
Die ersten Symptome einer Vergiftung durch Atropin sind Trockenheit von Mund und Kehle, scharlachrote,
heiße, trockene Haut, abfallender Blutdruck, Pupillenerweiterung und dadurch bedingte Lichtempfindlichkeit.
Anschließend folgt Herzrasen, Hitzestau und Übelkeit ohne Erbrechen.
Auf das zentrale Nervensystem wirkt Atropin zunächst erregend, dann lähmend. Seine lähmende Wirkung
erklärt sich durch die Blockade des Parasympathikus, speziell an motorischen Endplatten der glatten
Muskulatur.
Je nach Vergiftungsdosis kann es zu starken Krämpfen und Unruhe kommen, gefolgt von Tobsuchtsanfällen,
Desorientiertheit und Halluzinationen.
Im schlimmsten Fall kommt es zu einer schweren Bewusstlosigkeit mit Atemdepression bis hin zur
Atemlähmung. In diesem Fall endet es meisten tödlich.
Anwendung
Früher wurde Atropin zur Einleitung der Narkose verwendet, aber die benötigte Menge hätte zu
Vergiftungserscheinungen geführt.
Auch als Asthmamittel wurde es schnell durch verträglichere Derivate ersetzt.
Heutzutage wird Atropin hauptsächlich in der Augenheilkunde verwendet, zur Erweiterung der Pupille und
Herabsetzung der Schmerzempfindlichkeit des Auges.
Außerdem setzt man es bei Krämpfen der glatten Muskulatur ein, vor allem im Bereich des Magen- DarmTrakts. Weitere, aber nicht so verbreitete Anwendungsmöglichkeiten liegen bei Behandlung von erschwerter
Blasenentleerung, Inkontinenz und Reizblase, wobei durch Entspannung der Muskulatur eine erhöhte
Blasenkapazität erreicht wird. Selten wird es auch bei schmerzhafter Regelblutung gegeben.
Bei Vergiftungen durch z.B. Alkylphosphate wird Atropin als Antidot verabreicht. (Æ Blockade des
Parasympathikus)
Pharmazeutische Ersatzstoffe
N-Butylscopolamin
Homatropin
N
N
O
O CH2OH
O C CH C6H5
Allgemeiner Ersatzstoff des Atropins, der aufgrund
seiner geringen Nebenwirkungen frei erhältlich ist.
O OH
O C CH C6H5
Es ist ein niedrigeres Homolog des Atropins, ein
Ester der D,L- Mandelsäure mit Tropin. Dieses weist
ähnliche Wirkung wie Atropin auf, nur 40- fach
schwächer. Dadurch klingt die Pupillenerweiterung
schneller ab.
Blockade des Parasympathikus – Atropin als Antagonist
Der Parasympathikus ist ein Teil des
Nervensystems, dessen Zentren sich
im Mittelhirn, im verlängerten Mark
und im unteren Bereich des
Rückenmarks befinden. Über ein Netz
an Neuronen erreicht dieser
verschiedenste Zielorgane im Körper.
Durch einen Nervenimpuls wird aus
den Speicherbläschen im Axon der
Neurotransmitter Acetylcholin (ACh)
in den synaptischen Spalt
ausgeschüttet.
An der postsynaptischen Membran
setzt dieser sich an freie
muscarinische Rezeptoren und löst
dadurch indirekt ein Aktionspotential
aus, das durch die Nervenzelle oder
die Muskelmembran weitergeleitet wird. Um diesen Reiz zu unterbrechen, wird ACh durch eine spezifische
Esterase (AChE) in Acetat und Cholin hydrolisiert. Zurückgewonnen wird Acetylcholin im präsynaptischen
Axon durch Übertragung einer Acetylgruppe von Acetyl- CoenzymA auf Cholin.
Alkylphosphate sind AChE-Hemmstoffe und
blockieren diese, indem sie sich an die
Hydroxylgruppe des aktiven Zentrums unter
Abspaltung des Alkylrests bindet. Es entsteht
ein stabiler Phosphoryl- Enzymkomplex.
Dadurch wird die Esterase inaktiviert,
Acetylcholin dockt zwar an die Rezeptoren an,
wird aber nicht mehr gespalten. Es ist
dosisabhängig wie viel Esterase unbrauchbar
wird. Es kommt zu einem Ungleichgewicht
zwischen Esterase und Acetylcholin, im
synaptischen Spalt entsteht ein AChÜberschuss, der eine Reizüberflutung auslöst.
Hier wirkt Atropin als Antidot, dass sich
ebenfalls an die Rezeptoren bindet, aber keine
Reize auslöst. Somit wird die Wirkung des AChÜberschusses verhindert.
Auf den gesunden Organismus wirkt Atropin als
Gift, weil es die Nervenleitung hemmt, da es
nicht von der Esterase gespalten wird.
Beispiele für Alkylphosphate:
O
CH3
H3C CH
O
P CH3
F
Sarin
(Nervenkampfstoff)
S
H5C2 O P
O
OC2H5
NO2
Parathion - E605
(Insektizid)
Quellenangaben:
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Naturstoffchemie - Eine Einführung; Habermehl, Hammann; Springer- Verlag, Berlin (1992); S.159161, S.177
Römpp Chemie Lexikon auf CD- ROM, Version 1.0; Hrsg.: Falke und Regitz; Thieme Verlag, Stuttgart
Toxikologie- Für Naturwissenschaftler und Mediziner; Eisenbrand, Metzler; Wiley- VCH, Weinheim
(2002); S.87- 89
Biochemie; Stryer; Spektrum Akademischer Verlag GmbH, Heidelberg, Berlin (1991); S.1053-1054,
S.1059- 1060
www.wissenschaft-online.de/abo/lexikon/neuro/1038
www.medizinerboard.de/lexikon/Atropin,erklaerung.htm
www.giftpflanzen.com/atropa_belladonna.html