Bewertung der Expertengruppe Off-Label im Bereich
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15.05.2008 revised 03.11.2009 Bewertung der Expertengruppe Off-Label im Bereich Neurologie/Psychiatrie nach § 35b Abs. 3 SGB V zur Anwendung von Valproinsäure bei der Migräneprophylaxe im Erwachsenenalter 1. a. Wirkstoff Valproinsäure (engl. valproate, valproic acid, divalproex; 2-Propylvaleriansäure) Valproinsäure ist eine zweikettige Fettsäure, die bei Raumtemperatur flüssig ist. Im klinischen Alltag wird entweder das Natriumsalz der Valproinsäure (Valproat-Natrium) oder eine Verbindung aus Valproinsäure und Valproat-Natrium in äquimolaren Teilen (Divalproex-Natrium) eingesetzt. Da die biologische Wirksamkeit dieser beiden Substanzen gleichwertig ist, werden im Folgenden beide chemischen Substanzen gemeinsam abgehandelt. b. Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Fertigarzneimittel siehe Liste (Anlage 1) 2. Im Geltungsbereich des AMG zugelassene Anwendungsgebiete Gemäß Mustertext vom 27.01.2003 für orale Darreichungsformen von Valproinsäure ist die Substanz für folgende Anwendungsgebiete zugelassen: Zur Behandlung von: - Generalisierten Anfällen in Form von Absencen, myoklonischen Anfällen und tonisch-klonischen Anfällen - fokalen und sekundär-generalisierten Anfällen - und zur Kombinationsbehandlung bei anderen Anfallsformen, z.B. fokalen Anfällen mit einfacher und komplexer Symptomatologie sowie fokalen Anfällen mit sekundärer Generalisation, wenn diese Anfallsformen auf die übliche antiepileptische Behandlung nicht ansprechen. Für Retard-Darreichungsformen: Hinweis: Bei Umstellung von bisherigen (nicht retardierten) Darreichungsformen auf /(Nennung des Präparatenamens)/ ist auf ausreichende Serumspiegel von Valproinsäure zu achten. 2 Für alle Darreichungsformen: Hinweis: Bei Kleinkindern sind valproinsäurehaltige Arzneimittel nur in Ausnahmefällen Mittel erster Wahl; /.../ sollte nur unter besonderer Vorsicht nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und möglichst als Monotherapie angewendet werden. Gemäß einer ergänzenden AMIS-Recherche vom 30.08.2007 besitzen einige RetardPräparate darüber hinaus eine Zulassung zur Behandlung von akuten Manien und zur Prophylaxe bipolarer Störungen. 3. Epidemiologische Daten zum Anwendungsgebiet Pathophysiologie der Migräne Die Migräne ist eine chronische Erkrankung, bei der es aufgrund einer genetischen Veranlagung zu rezidivierenden Attacken kommt, die nach den Kriterien der International Headache Society bestimmte Merkmale erfüllen müssen (International Headache Society 2004).Es handelt sich um einen sogenannten idiopathischen (oder primären) Kopfschmerz. Die genetische Disposition ist für einige Sonderformen (so die Familiäre Hemiplegische Migräne) bis hin zur Identifizierung von Punktmutationen in Genen, die für cerebral exprimierte Elektrolytkanäle kodieren, gesichert. Bei der typischen Form der Migräne handelt es sich wahrscheinlich um eine polygenetische Erkrankung mit unvollständiger Penetranz. Eine Zusammenfassung der aktuell bekannten Pathophysiologie der Migräne findet sich bei Sanchez-Del-Rio et al. (2006). Auf der Grundlage dieser genetischen Disposition kommt es durch Triggermechanismen, die bislang nur unvollständig aufgedeckt sind, zu Attacken, bei denen Kopfschmerzen im Vordergrund stehen, die aber obligat mit vegetativen und fakultativ (in ca. 10% bis 15% der Fälle) mit vorübergehenden, fokalneurologischen Symptomen (sogenannte Aura, s.u.) einhergehen. Migräne ist insofern eine lebenslange Erkrankung, die aber den Schwerpunkt ihrer Manifestation zwischen dem 25. und dem 45. Lebensjahr aufweist. Diagnose der Migräne Die Diagnose der Migräne erfolgt nach den Kriterien der International Headache Society (IHS), auf deren Grundlage über 95% aller Migränepatienten standardisiert diagnostiziert werden können. Außerdem haben die Kriterien zu einer einheitlichen Sprachregelung und einer Vereinheitlichung der Forschung geführt. So spricht man von zwei Hauptformen der Migräne: Migräne ohne und Migräne mit Aura. Der typische Kopfschmerz der Migräne ist halbseitig, hat eine mäßige bis starke Intensität, einen pulsierenden Charakter und verstärkt sich bei körperlicher Aktivität. Er dauert unbehandelt 4 bis 72 Stunden. Während der Kopfschmerzen kommt es zu Photophobie und Phonophobie und zu Übelkeit und/oder Erbrechen. Unter einer Aura, anders als im Vorfeld epileptischer Anfälle, versteht man neurologische Herdsymptome(z.B. hemianopische Flimmerskotome, sensomotorische Störungen), die auf einem vorübergehenden Funktionsausfall eines bestimmten Hirnareals, am häufigsten des occipitalen Kortex, beruhen. Die Diagnose einer typischen Migräne ohne Aura kann ausschließlich auf Grundlage einer ausführlichen Anamnese in Verbindung mit einer allgemeinmedizinischen und einer neurologischen körperlichen Untersuchung und ohne apparative Zusatzuntersuchungen gestellt werden (May und 3 Diener 2007). Für eine genauere Differentialdiagnose sowie für den Therapieverlauf ist das Führen eines Kopfschmerzkalenders sinnvoll. Bei atypischer Anamnese sowie bei einer Migräne mit Aura ist wenigstens einmalig eine fachärztlich-neurologische Untersuchung erforderlich. Bei einer typischen visuellen Aura reicht diese Untersuchung in der Regel zur Diagnose aus. Bei anderen Auraformen sollte einmalig eine cerebrale Bildgebung mittels MRT erfolgen, um symptomatische Formen einer Aura (z.B. durch ein kavernöses Hämangiom) auszuschließen. Eine spezifische apparative Diagnostik zum positiven Nachweis einer Migräne existiert nicht. Für die Praxis ist es von besonderer Bedeutung, dass Migräne eine hohe Komorbidität zu psychiatrischen Erkrankungen aufweist. Eine solche Komorbidität ist epidemiologisch für bipolare Störungen, für bestimmte Formen der Zwangsstörungen und für Angststörungen nachgewiesen (Hamelsky und Lipton 2006). Diese Komorbidität ist unabhängig vom jeweiligen Krankheitsverlauf und gilt in beide Richtungen. Dies bedeutet, dass Patienten mit einer depressiven Störung (insbesondere einer Major Depression) eine höheres Risiko haben, eine Migräne zu entwickeln und umgekehrt. Depression ist also nicht nur eine Reaktion auf die Erkrankung Migräne. Wahrscheinlich spielen Störungen im Serotoninstoffwechsel eine Rolle in der gemeinsamen Ätiologie. Weitere Komorbiditäten bestehen u.a. mit vaskulären (insbesondere juveniler Schlaganfall bei Frauen) und allergischen Erkrankungen (Scher et al. 2005). Problematisch in der Differentialdiagnose kann das gemeinsame Auftreten der Migräne mit einem episodischen Kopfschmerz vom Spannungstyp und mit einem cervikogenen Kopfschmerz sein. Hier kann der Kopfschmerzkalender helfen, verschiedene Kopfschmerzarten besser zu unterscheiden. Diese Unterscheidung ist wichtig, um einem Fehlgebrauch von Schmerzmitteln vorzubeugen und eine adäquate Prophylaxe durchzuführen. Schließlich kann es auf Grundlage einer Migräne durch die unkontrollierte oder auch missbräuchliche Einnahme von Migränemitteln (Analgetika, ergotaminhaltige Präparate, Triptane) zu einem Dauerkopfschmerz kommen, der nur durch eine Entzugsbehandlung durchbrochen werden kann. Bei dem medikamenteninduzierten Kopfschmerz handelt es sich um einen täglich oder fast täglich auftretenden Kopfschmerz, der intermittierend in eine typische Migräne übergehen kann und durch die (fast) tägliche Einnahme von Analgetika oder anderen akuten Migränemedikamenten unterhalten wird. Epidemiologische Kenngrößen Zur Epidemiologie der Migräne liegen zahlreiche Studien vor, die eine überwiegend konsistente bevölkerungsbezogene Lebenszeitprävalenz von ca. 11% mit einem Geschlechtsverhältnis von 2-3 zu 1 (w zu m) nachweisen (Stovner et al. 2007). In Bezug auf Deutschland liegen aktuelle Daten vor, die in einer großen epidemiologischen Studie der Deutschen Migräne- und Kopfschmerzgesellschaft (DMKG) in den Regionen Dortmund, Greifswald und Augsburg erhoben worden sind (DMKG 2005). Diese sollen im Folgenden am Beispiel der Region Dortmund genauer dargestellt werden (eine Zusammenfassung kann unter www.dmkg.de eingesehen werden). Danach ergibt sich eine 6-Monatsprävalenz der Migräne von 8,5% (12,7% für Frauen und 3,7% für Männer) mit einer durchschnittlichen Einnahme von Akutmedikamenten an 2,3 Tagen pro Monat. Für die Sonderform der chronischen Migräne (d.h. mehr als 15 Tage mit Migränekopfschmerzen pro Monat) ergibt sich eine zusätzliche Prävalenz von 0,2% für beide Geschlechter. 4 Die Altersabhängigkeit der Migräne stellen die beiden folgenden Abbildungen dar, die für beide Geschlechter getrennt die 1-Jahresprävalenz nach Dekaden abbilden. Frauen Männer Für das Anwendungsgebiet Migräneprophylaxe ist es wesentlich, wie stark die Patienten von Migräne betroffen sind. Entscheidende Größe ist hier der Leidensdruck der Patienten, der sich am ehesten in der Attackenfrequenz pro Monat widerspiegelt. Nach den gemeinsamen Therapieempfehlungen der DMKG und der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) sollte eine medikamentöse Prophylaxe dann eingeleitet werden, wenn wenigstens 3 Attacken pro Monat auftreten (Diener et al. 2005). Andere Kriterien sind: - Migräneattacken, die regelmäßig länger als 72 Stunden anhalten; - Attacken, die auf eine Akuttherapie nicht ansprechen und/oder wenn Nebenwirkungen der Akuttherapie nicht toleriert werden; - bei Zunahme der Attackenfrequenz und Einnahme von Schmerz- oder Migränemitteln an mehr als 10 Tagen im Monat; - bei komplizierten Migräneattacken mit langanhaltenden Auren. Diese Kriterien werden nach der epidemiologischen Studie der DMKG in Deutschland (am Beispiel der Region Dortmund) von ca. 20% der von Migräne Betroffenen erfüllt. Hauptkriterium ist hierbei die Attackenfrequenz, die bei 4 oder mehr Attacken pro Monat bei 16% der Frauen und 17% der Männer liegt. 5 Für die medikamentöse Prophylaxe der Migräne ist auch die Häufigkeit des Kopfschmerzes bei Medikamentenübergebrauch (d.h. Schmerzmitteleinnahme an mehr als 10 Tagen pro Monat und dadurch ausgelöste chronische Kopfschmerzen) wichtig, dem fast immer eine Migräne zugrunde liegt. Hier liegt die 6Monatsprävalenz in Deutschland bei 0,9% (1,3% für Frauen und 0,5% für Männer). Diese Prävalenz muss zur Migräneprävalenz hinzugerechnet werden. Damit ergibt sich eine Zahl von ca. 1.400.000 Patientinnen und Patienten im Erwachsenenalter mit Migräne in Deutschland, die die formalen Voraussetzungen für eine medikamentöse Prophylaxe erfüllen. 4. Zugelassene Wirkstoffe für die Migräneprophylaxe im Erwachsenenalter Metoprololtartrat (Ph.Eur.) Propranololhydrochlorid Flunarizin Topiramat Dihydroergotaminmesilat Dihydroergotamin Pestwurzelstock (Anmerkung: Die Arzneimittel mit dem Wirkstoff Pestwurzelstock [Petasites hybridus] besitzen eine fiktive Zulassung (§109) für die Anwendungsgebiete: Spasmoanalgetikum bei Migräne, Spannungskopfschmerz, Nacken- und Rückenschmerzen, Asthma) Cyclandelat (Anmerkung: Das Arzneimittel mit dem Wirkstoff Cyclandelat besitzt eine fiktive Zulassung (§109) für die Anwendungsgebiete: chronische, zerebrale Durchblutungsstörungen: postapoplektische Behandlung [ohne Hämorrhagie] mit der Symptomatik verschiedener neurologischer Ausfallserscheinungen wie Hemiparese, bilaterale Parese, Sprachstörungen, Labyrintherkrankungen, Schwindel und perzeptive Taubheit sowie der vaskulären Demenz; Intervallbehandlung bei Migräne) (Stand: AMIS-Recherche vom 27.08.2007 öffentlicher Teil) Für die o.g. Substanzen konnte – mit Ausnahme der Substanz Cyclandelat, für die keine modernen Studien vorliegen, die nach evidenzbasierten Kriterien eine Wirksamkeit nachweisen – in doppelblinden, placebokontrollierten, randomisierten Studien gezeigt werden, dass eine Reduzierung der Migräneattackenfrequenz auf unter 50% pro Monat nach spätestens drei Monaten täglicher Einnahme erreicht werden kann (Diener 2000). Eine solche Reduzierung gilt international als Kriterium einer erfolgreichen medikamentösen Migräneprophylaxe (Tfelt-Hansen et al. 2000). Dieses Ziel wird durch die o.g. Substanzen bei 40% bis 70% der Migränepatienten erreicht mit einer entsprechenden Wirksamkeitsquote von ca. 30% durch Placebo (zu Einzelheiten siehe Diener 2000). Die genauen Wirkungsgrade schwanken in Abhängigkeit von der Substanz, von dem gewählten Studiendesign, von dem untersuchten Patientenkollektiv und von der Art der Applikation incl. Dosis. DGN und DMKG haben in ihrer Leitlinie bzw. Therapieempfehlung folgende Substanzen der ersten Wahl genannt: die Betablocker Propanolol und Metoprolol, Flunarizin sowie Topiramat. Zu den Substanzen zweiter Wahl, die in klinischen Studien eine 6 Wirksamkeit in der Migräneprophylaxe gezeigt haben, aber in Deutschland nicht zugelassen sind, gehört auch Valproinsäure. Andere, auch zur Migräneprophylaxe zugelassenen Substanzen werden nicht empfohlen. 5. Weitere Behandlungsstrategien / Outcome Die Prophylaxe der Migräne sollte auch immer von nicht-medikamentösen Maßnahmen begleitet sein. Hier sind evidenzbasiert nach den Empfehlungen der DMKG und der DGN folgende Verfahren wirksam (Diener et al. 2005): - Entspannungsverfahren (insbesondere progressive Muskelrelaxation nach Jacobson) - Biofeedbackverfahren (thermal, muskulär, vaskulär, neurogen) - Kognitive Verhaltenstherapie - Aerober Ausdauersport Die Effektstärken dieser einzelnen Verfahren liegen bei 40%. (Holroyd und Penzien 1990, Andrasik 2004, Holroyd und Drew 2006). Die Wirkung aerober Ausdauersportarten (Koseoglu 2003) wie Schwimmen, Joggen oder Fahrradfahren ist wissenschaftlich belegt. Physiotherapie alleine ist nicht wirksam, verbessert aber in Kombination die Rate der Betroffenen, die auf verhaltenstherapeutische Verfahren ansprechen. In der Behandlung des Kopfschmerzes bei Medikamentenübergebrauch hat sich ebenfalls die Kombination von behavioralen und pharmakologischen Verfahren bewährt. Dies gilt paradigmatisch für die prophylaktische Behandlung einer schweren Migräne mit einem Medikamentenübergebrauch (Mathew et al. 1990, Blanchard et al. 1992, Grazzi et al. 2002). Noch ungeklärt ist der Stellenwert folgender nicht-medikamentöser migräneprophylaktischer Verfahren: - Akupunktur: Die großen, publizierten multizentrischen Studien zur Wirksamkeit der Akupunktur bei Migräne ergeben widersprüchliche Ergebnisse (Diener et al. 2006, Linde et al. 2005). - Isolierte Maßnahmen der physikalischen Therapie (u.a. Lymphdrainage, Krankengymnastik, Manuelle Therapie). - Verschluss eines offenen Foramen ovale zur Migräneprophylaxe: Eine statistische Assoziation zwischen Migränedisposition (insbesondere bei Migräne mit Aura) und offenem Foramen ovale konnte in mehreren Studien nachgewiesen werden (Schwedt und Dodick 2006, Post et al. 2007). In offenen Studien wurde eine Wirksamkeit des Verschlusses postuliert (Schwerzmann et al. 2007), randomisierte Studien stehen noch aus und befinden sich derzeit in der Planung oder in der konkreten Vorbereitung. Unwirksam sind nach den Therapieempfehlungen der DGN und DMKG: Manualtherapie, cervikale Manipulation, chiropraktische Therapie, lokale Injektionen in den Nacken oder die Kopfhaut, Neuraltherapie, autogenes Training, Hypnose, klassische Psychoanalyse, TENS, hyperbare Sauerstofftherapie, Ozontherapie, Gebisskorrektur, Aufbissschienen, Zahnextraktion, Entfernung von Amalgamfüllungen, Diäten, Frischzell-Therapie, Reizströme, Magnetströme, Psychophonie, Tonsillektomie, Fußreflexmassage, Sanierung vermeintlicher Pilzinfektionen des Darmes, Hysterektomie, Injektion von Botulinumtoxin und Corrugatorchirurgie. 7 6. Sonstige Angaben Derzeit laufende Studien zu der zu prüfenden Indikationsstellung sind nicht bekannt und auch in den entsprechenden Registern für klinische Studien nicht verzeichnet. Die beteiligten pharmazeutischen Unternehmen (s.u.) haben ebenfalls keine entsprechenden Informationen gegeben. In Österreich sind für Convulex 150 mg-Kapseln (= 150 mg Valproinsäure) folgende Indikationen zugelassen: Epilepsien (nähere Angaben siehe Anhang, Text der beigefügten österreichischen Fachinformation) Affektive Psychosen (nähere Angaben siehe Anhang, Text der beigefügten österreichischen Fachinformation) Migräne: Prophylaxe von Migräneanfällen, wenn andere Arzneimittel gegen Migräne nicht ausreichend wirksam sind. (Quelle: Austria-Codex Fachinformation; 2004/2005) Des Weiteren ist Valproinsäure zugelassen zur Migräneprophylaxe für Erwachsene und Kinder über 12 Jahren unter dem Arzneimittelnamen Orfiril long in Tschechien (Quelle: Desitin Arzneimittel GmbH) und unter dem Arzneimittelnamen Convulex Kapseln in Ägypten, Albanien, Elfenbeinküste, Jemen, Jordanien, Kasachstan, Kirgistan, Lettland, Moldavien, Rumänien, Saudi Arabien, Sudan, Südafrika, Taiwan, Tschechien, Ungarn und Usbekistan (Quelle: Lundbeck GmbH). 7. Erkenntnismaterial / Recherche Durch eine Literaturrecherche mit Stichtag vom 1.3.2007 (erneuert mit Stichtag vom 15.8.2007) in den Datenbänken Medline, Web of Science und Embase sind sämtliche Publikationen mit (Kombinationen von) folgenden Stichworten identifiziert worden: Valproat(e), valproic acid, divalproex, valproinsäure, migraine, migräne, prophylaxis, prevention, prophylaxe Zusätzlich wurden die Standardlehrbücher von Olesen et al. (2006) und Diener (2000) auf relevante Literatur durchgesehen. Weiterhin wurde in den bis dahin identifizierten klinischen Studien das Literaturverzeichnis durchgesehen und mit den bisherigen Treffern verglichen. Dazu wurde auch eine Cochrane Analyse (Chronicle und Mulleners 2004) herangezogen, die inzwischen in einem Update vom 11.5.2007 vorliegt. Von diesen Publikationen sind alle diejenigen ausgewählt worden, die sich im klinischen oder experimentellen Design mit der Wirksamkeit von Valproinsäure in der Prophylaxe der Migräne beim Erwachsenen beschäftigen und als vollständiges Manuskript veröffentlicht sind. Zwei pharmazeutische Unternehmen haben eine Sammlung von Materialien über Valproinsäure eingereicht. Dies waren die Fa. Desitin Arzneimittel GmbH Hamburg und die Fa. Lundbeck GmbH Hamburg. Diese Materialien bestanden aus Literatursammlungen, die über die eigenständig durchgeführte Literaturrecherche nicht hinausgingen, sowie aus allen relevanten Produktinformationen. 8 8. Auswahlkriterien für Studien Alle klinischen Studien, die wenigstens einfach verblindet und randomisiert für das Anwendungsgebiet Migräneprophylaxe bei Erwachsenen durchgeführt worden sind, sind als der Beurteilung zugrunde liegendes Material extrahiert worden (vgl. Ziffer 10). Weitere Auswahlkriterien sind nicht angewendet worden. Die übrigen durch die Stichworte in Ziffer 7 identifizierten Studien werden in Ziffer 9 erläutert. 9. Ergebnis der Recherche Es wurden insgesamt 7 Studien identifiziert, die alle der Evidenzstufe 1 gemäß SIGN zuzuordnen sind. Alle 7 Studien zeigen eine signifikante Überlegenheit von Valproinsäure gegenüber Placebo bzw. eine Gleichwertigkeit gegenüber einer aktiven komparativen Substanz in der Migräneprophylaxe gemäß dem jeweiligen Studienprotokoll. Es wurde keine Studien identifiziert, die ein negatives Ergebnis zeigte. Das Zielkriterium, das von den meisten Studien angewendet worden ist und daher die beste Vergleichbarkeit ermöglicht, ist der Anteil der Responder (d.h. derjenigen Patienten, die unter Valproinsäure eine Reduzierung der Attackenfrequenz von wenigstens 50% erfahren haben). Dieser Anteil lag zwischen 41% und 66% (für Placebo lag er zwischen 14% und 28%). Die in Ziffer 10 nicht berücksichtigten Studien sollen im Folgenden in kurzer Form zusammengefasst werden. Für alle Studien gilt, dass sie keine Placebo-Kontrollen hatten. Sørensen (1988): Erste Publikation überhaupt zum Einsatz von Valproinsäure in der Migräneprophylaxe. Offene Studie mit 22 Patienten, von denen 77% Responder waren. Die Dosis von Valproat lag bei 1.200 mg pro Tag. Moore (1992): In dieser offenen retrospektiven Studie wurden 207 Patienten mit therapierefraktären Kopfschmerzen (davon 125 mit einer ausschließlichen Migräne), mit Valproinsäure in einer Dosis zwischen 750 und 2.000 mg behandelt. Die durchschnittliche Behandlungsdauer lag bei 146 Tagen. 65% der Patienten mit Migräne gaben eine gute oder exzellente Wirkung von Valproinsäure an. Nebenwirkungen wurden nicht dokumentiert. Rothrock et al. (1994): Offene Studie mit 75 Patienten (episodische Migräne, chronische Migräne, Kopfschmerz vom Spannungstyp) in der Migräneprophylaxe. Unter Valproinsäure waren 61% mit episodischer und 51% mit chronischer Migräne Responder, aber nur 21% mit Kopfschmerzen vom Spannungstyp. Coria et al. (1994): In dieser offenen Studie wurden 62 Patienten mit 400 mg Valproinsäure über 3 Monate behandelt. Davon waren 60% Responder. Nach einer dreimonatigen Phase ohne Valproinsäure waren 68% der Responder immer noch signifikant gebessert. Klapper (1994): Offene crossover-Studie mit 24 Patienten, die über 2 Monate zwischen 750 und 1.500 mg Valproinsäue oder zwischen 80 und 240 mg Propranolol erhielten (nach einer Wash-out-Phase dann die jeweils andere Substanz). Die Zahl der Kopfschmerztage war unter Valproinsäure signifikant niedriger als unter Propranolol, allerdings war die Zahl der Drop outs unter Valproinsäure höher als unter Propranolol (9 versus 3). 9 Elkind und Indelicato (1994): Offene, retrospektive Studie, in der 26 Kopfschmerzpatienten, davon 22 mit Migräne, mit einer Dosis zwischen 750 und 2.000 mg Valproinsäure behandelt wurden. Von diesen Patienten waren 62% Responder, 27% berichteten typische Nebenwirkungen. Weitere relevante Daten werden nicht berichtet. Taylor und Goldstein (1996): Fallbericht einer Migränepatientin, die mit 500 mg Valproinsäure denselben therapeutischen Effekt erzielte wie mit 1.000 mg. Lenaerts et al. (1996): Offene Studie mit 56 Patienten, die über 6 Monate mit Valproinsäure behandelt wurden. 60% erzielten eine Verbesserung der Migränefrequenz von wenigstens 75%. Es fand sich eine signifikante Korrelation zwischen der Wirksamkeit von Valproinsäure (durchschnittliche Dosis 928 mg) und dem Serumspiegel. Mitsikostas und Polychronidis (1997): Offene Studie, in der die Wirksamkeit von Valproinsäure 1.000 mg (n=22) und Flunarizin 10 mg (n=22) verglichen wurde. Die Responderrate lag für beide Substanzen bei 71% bzw. 65%. Wegen Fehlen eines Placeboarms und wegen zu geringer Fallzahl sind keine Schlüsse auf Wirksamkeit oder Äquivalenz möglich. Rothrock (1997a): Fallbericht über zwei Patienten mit Migräne mit Aura, bei denen 500 bzw. 1.000 mg pro Tag Valproinsäure zu einem Sistieren der Migräneattacken mit Aura geführt haben. Ghose und Niven (1998): Offene Studie mit 27 Migränepatienten, die über wenigstens 3 Monate mit Valproinsäure behandelt wurden. 71% der Patienten waren Responder nach 3 Monaten, 60% behielten diese Response über 12 Monate. Ghose (1999): Offene Studie mit 100 Patienten, die über 3 Monate mit einer Dosis zwischen 600 und 1.000 mg Valproinsäure behandelt wurden. Von allen eingeschlossenen Patienten waren 71% Responder. Insgesamt 64% wurden über die 3 Monate hinaus behandelt (längste Beobachtungsdauer 60 Monate). Fast alle Patienten berichteten Gewichtszunahme, 9% hatten Tremor. Silberstein et al. (1999): Offene Langzeitbeobachtungsstudie zur Sicherheit von Valproinsäure in der Migräneprophylaxe. Die Studienteilnehmer hatten vorher an einer der beiden US-amerikanischen Zulassungsstudien teilgenommen (Mathew et al. 1995, Klapper 1997). Insgesamt wurden 163 Patienten bis zu 3 Jahre unter Valproinsäure beobachtet, maximale Dosis war dabei mit wenigen Ausnahmen 1.500 mg pro Tag. Die häufigsten Adverse events (> 25% während der gesamten Studiendauer) waren Übelkeit (42%), Infektionen (39%), Alopezie (31%) und Tremor (28%). Die Autoren schließen, dass Valproinsäure in der Migräneprophylaxe eine ähnliche Sicherheit und ein ähnliches Nebenwirkungsspektrum aufweist wie in der Behandlung der Epilepsie. Erdemoglu und Ozbakir (2000): In dieser offenen Studie wurden 120 Patienten mit Migräne ohne Aura mit einer mittleren Dosis von 1.250 mg Valproinsäure über 12 Wochen behandelt. Am Ende der Studienphase waren 67% der Patienten Responder. Die mittlere Attackenzahl sank von 5,6 während der Baseline auf 1,9 während der letzten 4 Wochen. Nebenwirkungen waren überwiegend leicht und alle vorübergehend. Delva et al. (2000): Fallbericht über eine Patienten, die nach einem SerotoninWiederaufnahmehemmer eine Migräne entwickelte, die unter der Therapie mit Valproinsäure wieder sistierte. 10 Rothrock und Mendizabal (2000): Offene Studie, in der Patienten mit einer chronischen Migräne über 12 Wochen mit Valproinsäure behandelt wurden. Eine Nachbeobachtung ohne Medikation wurde dann über 2 Monate bei den Respondern auf Valproinsäure durchgeführt (sog. Carry over Effekt). In dieser Zeit hatten 40% einen anhaltenden Effekt durch Valproinsäure. Freitag et al. (2001): Retrospektive, offene Studien mit 138 Patienten, die chronische Kopfschmerzen (Migräne und Kopfschmerz vom Spannungstyp) hatten. 67% der Patienten waren Responder auf eine Langzeittherapie mit Valproinsäure. Es zeigte sich keine Korrelation zwischen dem Serumspiegel von Valproinsäure und der Wirksamkeit. Kinze et al. (2001): Offene Studie, in der 45 Patienten mit verschiedenen Dosierungen von Valproinsäure (zwischen 300 und 1.200 mg pro Tag) behandelt wurden. Die Wirksamkeit von Valproinsäure in der Migräneprophylaxe war dabei nicht abhängig vom Serumspiegel. Die Autoren empfehlen eine Dosis von unter 600 mg pro Tag zur Migräneprophylaxe. Gallagher et al. (2002): Retrospektive Studie mit 284 Patienten mit Migräne oder Clusterkopfschmerz, die über wenigstens 3 Monate Valproinsäure einnahmen. 61% der Migränepatienten berichteten einen Rückgang der Migräne. 14% beendeten die Therapie wegen Nebenwirkungen. Mulleners et al. (2002): In dieser experimentellen Studie wurde die kortikale Exzitabilität (als Korrelat für die Triggerbarkeit von Migräneattacken) von 31 Patienten mit Migräne mittels transkranieller Magnetstimulation bestimmt. Anschließend erhielten diese Patienten über einen Monat 900 bis 1.000 mg Valproinsäure. Nach einem Monat wurde erneut die kortikale Exzitabilität bestimmt, die nunmehr bei Patienten mit Migräne mit Aura signifikant niedriger war, bei Migräne ohne Aura zeigte sich kein Effekt. In der Gesamtgruppe erniedrigte sich der Migräneindex (Tage x Intensität) von 27 auf 16. Pascual et al. (2003): Offene Studie mit 52 Patienten, die auf eine Monotherapie mit einem Betablocker oder mit Valproinsäure zur Migräneprophylaxe nicht adäquat angesprochen hatten. Unter der Kombination von Betablocker und Valproinsäure (Dosis zwischen 300 und 1.000 mg pro Tag in retardierter Form) waren 56% Responder (Reduzierung der Attackenfrequenz um 50% oder mehr). Die Studie war nicht kontrolliert oder randomisiert für die verschiedenen Dosierungen und Betablocker. Tvedskov et al. (2004): In dieser experimentellen Studie wurden 12 Patienten mit 1.000 mg Valproinsäure über 2 Wochen und in einer zweiten Phase (crossover) mit Placebo behandelt. Anschließend wurde jeweils versucht, eine Migräneattacke mit intravenöser Infusion von Glyceryltrinitrat (einem bekannten Trigger von Migräneattacken) auszulösen. Dies gelang nur bei 3 Patienten nach Valproinsäure, jedoch bei 9 Patienten nach Placebo. Diese Studie deutet darauf hin, dass Valproinsäure auch in einem experimentellen humanen Modell der Migräneattacke prophylaktisch wirksam ist. Bartolini et al. (2005): Offene Studie mit 49 Patienten mit chronischer Migräne, die über 3 Monate entweder mit 750 mg Valproinsäure oder mit 75 mg Topiramat behandelt wurden. In beiden Gruppen zeigte sich ein signifikanter Rückgang der Zahl der Tage mit Kopfschmerzen. Bowyer et al. (2005): Hierbei handelt es sich um eine experimentelle Studie, in der bei 9 Patienten mit Migräne mit Aura mittels Magnetenzephalographie (MEG) die kortikale Hyperexzitabilität (DC-Potentiale) auf visuelle Stimuli gemessen wurde. Während einer 30-tägigen Prophylaxe mit 250 mg Valproinsäure traten 11 Migräneattacken seltener auf, eine erneute Messung der DC-Potentiale mit MEG nach 30 Tagen zeigte eine signifikant reduzierte kortikale Hyperexzitabilität. Diese Studie zeigt, dass eine Therapie mit Valproinsäure in einem neurophysiologischen Modell der Migräne mit Aura zu einer verringerten Triggerbarkeit von Migräneattacken führt. Green et al. (2005): Bei dieser Studie handelt es sich um eine post-hoc-Analyse der Studie von Klapper (1997). Von 133 Patienten, die auf 500, 1.000 oder 1.500 mg Valproinsäure zur Migräneprophylaxe randomisiert waren, wurden Cholesterin, Glucose, Gewicht und BMI bestimmt. Es zeigte sich eine dosisabhängige Reduzierung von Cholesterin. Die anderen Parameter veränderten sich nicht dosisabhängig, in allen Gruppen wurde eine Gewichtszunahme registriert. Bei den folgenden Publikationen handelt es sich um Reviews oder Metaanalysen, die in der klinischen Bewertung konsistent zu dem Ergebnis kommen, dass Valproinsäure in der Migräneprophylaxe wirksam und gut verträglich ist: Silberstein (1996); Silberstein und Wilmore (1996); Shelton und Connelly (1996); Cutrer et al. (1997); Rothrock (1997b); Arnold und Einhäupl (1998); Freitag (2003a und 2003b); Chronicle und Mulleners (2004). Übersichtstabelle zur vergleichenden Analyse der Studienextraktionsbögen Vergleich der Responderraten (d.h. Patienten mit einer Reduzierung der Migräneattackenfrequenz von 50% und mehr unter Therapie). Von den Studien Shaygannejad et al. (2006) und Hering und Kuritzky (1992) liegen entsprechende Daten nicht vor. Studie Anzahl Patienten mit Ereignis/ Anzahl aller Patienten Odds Ratio 95% KI Verum (%) Kontrolle (%) __________________________________________________________________________ Jensen et al. 1994 17/34 (50) 6/34 (17) 4,7 1,5-14,1 Mathew et al. 1995 33/69 (48) 5/36 (14) 5,7 2,0-16,3 Klapper et al. 1997 57/129 (44) 9/42 (21) 2,9 1,3-6,6 Kaniecki 1997 21/32 (66) 6/32 (19) 8,3 2,6-26,1 Silberstein et al. 2002 36/119 (30) 28/115 (24) 1,3 0,8-2,4 12 10. Studienextraktionsbögen Die Studienextraktionsbögen für die 7 identifizierten Studien sind in der Anlage 2 beigefügt. 11. Bewertungsvorschlag zur Diskussion in der Expertengruppe Fünf der in Ziffer 10 bzw. Anlage 2 vorgestellten Studien sind doppelblind und placebokontrolliert und belegen konsistent eine bessere Wirksamkeit von oraler Valproinsäure im Vergleich zu Placebo in der Migräneprophylaxe von Erwachsenen. Alle Studien sind der Evidenzklasse 1 gemäß SIGN, drei davon sogar der Klasse 1++, zuzuordnen. In drei Studien (eine offen, zwei doppelblind und placebokontrolliert [einmal versus Topiramat, einmal versus Propranolol]) wurde zudem ein Vergleich mit einer in der Migräneprophylaxe nachgewiesenermaßen wirksamen und auch zugelassenen Substanz durchgeführt. In diesen Vergleichen zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen Valproinsäure und den anderen Substanzen. Hier muss jedoch einschränkend gesagt werden, dass diese Studien nicht auf den Nachweis einer Äquivalenz hin geplant worden sind (zu geringe Power). In allen Studien war Valproinsäure im Durchschnitt gut verträglich und führte nur in einem Teil der Studien zu signifikant mehr Nebenwirkungen als Placebo. Alle in den Studien registrierten Nebenwirkungen (sei es in Form eines Drop-out oder eines Adverse events) sind aus den Studien über Valproinsäure in der Behandlung von Epilepsien bekannt und stimmen mit den Angaben der Produktinformation überein. Abweichenden Hinweise auf fetale Schädigungen ergaben sich bislang nicht. Zusammenfassend entspricht der Einsatz von Valproinsäure als Monotherapie in der Migräneprophylaxe bei Erwachsenen in einer Dosis zwischen 500 und 1.500 mg pro Tag dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis und ist auch nach Abwägung der Nutzen-Risiken-Relation zu empfehlen. Eine Kombination von Valproinsäure (add-onTherapie) mit anderen Migräneprophylaktika ist nicht hinreichend untersucht. 12. Fazit (Bewertung) Der Off-Label-Einsatz von oraler Valproinsäure in der Prophylaxe der Migräne ohne und mit Aura bei Erwachsenen ist gerechtfertigt. Die hierfür geeignete Dosis liegt zwischen 500 und 1.500 mg mit einer empfohlenen Anfangsdosis von 500 mg. Höhere Dosierungen sind in den zugrunde gelegten Studien nicht hinreichend untersucht. Ungünstige Wechselwirkungen mit Migränemitteln für die Akut-Therapie wurden nicht beobachtet. Es wird empfohlen, in vier Jahren eine erneute Bewertung vorzunehmen. 13 13. Ergänzendes Fazit (Empfehlung an den Gemeinsamen Bundesausschuss) 13.1 Off-label-Indikation/Anwendungsgebiet Migräneprophylaxe von Erwachsenen ab 18 Jahren, wenn eine Behandlung mit anderen, dafür zugelassenen Arzneimitteln nicht erfolgreich war oder kontraindiziert ist. 13.2 Angabe des Behandlungsziels Klinisch relevante Reduzierung der Frequenz von Migräneattacken. 13.3 Welche Wirkstoffe sind für das entsprechende Anwendungsgebiet zugelassen? Metoprololtartrat (Ph.Eur.) Propranololhydrochlorid Flunarizin Topiramat Dihydroergotaminmesilat Dihydroergotamin Pestwurzelstock (Anmerkung: Die Arzneimittel mit dem Wirkstoff Pestwurzelstock [Petasites hybridus] besitzen eine fiktive Zulassung (§109) für die Anwendungsgebiete: Spasmoanalgetikum bei Migräne, Spannungskopfschmerz, Nacken- und Rückenschmerzen, Asthma) Cyclandelat (Anmerkung: Das Arzneimittel mit dem Wirkstoff Cyclandelat besitzt eine fiktive Zulassung (§109) für die Anwendungsgebiete: chronische, zerebrale Durchblutungsstörungen: postapoplektische Behandlung [ohne Hämorrhagie] mit der Symptomatik verschiedener neurologischer Ausfallserscheinungen wie Hemiparese, bilaterale Parese, Sprachstörungen, Labyrintherkrankungen, Schwindel und perzeptive Taubheit sowie der vaskulären Demenz; Intervallbehandlung bei Migräne) (Stand: AMIS-Recherche vom 27.08.2007 öffentlicher Teil) 13.4 Nennung der speziellen Patientengruppe (z.B. vorbehandelt – nicht vorbehandelt, Voraussetzungen wie guter Allgemeinzustand usw.) Erwachsene mit Migräne, mit oder ohne Aura, bei denen eine Migräneprophylaxe indiziert ist, wenn eine Therapie mit Betablockern, Flunarizin oder Topiramat nicht erfolgreich war, wegen Nebenwirkungen abgebrochen werden musste oder wegen Kontraindikationen nicht initiiert werden konnte. Hinweise: Auch bei Patienten mit einer Epilepsie oder bipolaren Störung, für deren Behandlung Valproinsäure zugelassen ist, kann eine Migräneprophylaxe erforderlich sein. Da aussagefähige Studien zu einer kombinierten Indikation („Doppelindikation“) nicht vorliegen, bedarf der Einsatz von Valproinsäure bei dieser Patientengruppe einer besonderen fallindividuellen Abwägung, insbesondere ist das Nutzen-Risiko- 14 Verhältnis von Valproinsäure im Vergleich zu vorbestehenden oder alternativen Therapieregimen auch fachärztlich zu bewerten. Frauen im gebärfähigen Alter müssen durch den behandelnden Arzt über das erhöhte Risiko von Missbildungen sowie darüber aufgeklärt werden, dass während der Behandlung mit Valproinsäure eine effektive Methode der Kontrazeption erforderlich ist. 13.5 ggf. Nennung der Patienten, die nicht behandelt werden sollen Gegenanzeigen entsprechen denen der Fachinformation. Schwangere Frauen sind in jedem Fall von der Behandlung auszunehmen. Frauen, die keine Kontrazeption vornehmen. Patienten mit episodischen Kopfschmerzen vom Spannungstyp oder medikamenteninduzierten Kopfschmerzen. 13.6 Dosierung (z.B. Mono- oder Kombinationstherapie, gleichzeitig, zeitversetzt, Abstand usw.) Es wird eine Monotherapie mit einer anfänglichen Tagesdosis von 500 mg/die empfohlen, die, gegebenenfalls wirkungsabhängig bis 1500 mg /die gesteigert werden kann. Tagesdosen über 1.500 mg sind nicht ausreichend untersucht. 13.7 Behandlungsdauer, Anzahl der Zyklen Die therapeutische Wirksamkeit kann erst nach einer Behandlungsdauer von 3 Monaten, unter Berücksichtigung der Individuellen Attackenfrequenz beurteilt werden. In der Regel wird eine Langzeittherapie erforderlich sein. Erfahrungen mit einer Langzeittherapie reichen über einen Zeitraum bis zu 3 Jahren. 13.8 Wann sollte die Behandlung abgebrochen werden? Siehe Fachinformation. 13.9 Nebenwirkungen/Wechselwirkungen, wenn diese über die zugelassene Fachinformation hinausgehen oder dort nicht erwähnt sind In den geprüften Studien (siehe Ziffer 10 und 16) wurde unter Ko-Therapie mit Triptanen über keine Wechselwirkungen berichtet. 13.10 Weitere Besonderheiten Entfällt. 14. Bemerkungen / offene Fragen für die Expertengruppe Off-Label 1. Es besteht eine gesicherte Komorbidität von Migräne und manisch-depressiven Erkrankungen (Hamelsky und Lipton 2006). Daher ist die Anwendung von Valproinsäure in der Migräneprophylaxe insbesondere für die Patienten relevant, die diese Komorbidität aufweisen. 15 2. Die Verwendung von Valproinsäure in der Migräneprophylaxe wird von der jeweils aktuellen nationalen gemeinsamen Leitlinie der DGN und der DMKG (Diener et al. 2005), europäischen Leitlinie der European Federation of Neurological Societies (Evers et al. 2005) und US-amerikanischen Leitlinie der American Academy of Neurology (Silberstein 2000) empfohlen. 3. In offenen Studien (s. Ziffer 9) und in wenigen verblindeten Studien wurde die Wirksamkeit von Valproinsäure mit der von anderen in der Migräneprophylaxe wirksamen Substanzen untersucht (Propranolol, Topiramat, Flunarizin). Hier fanden sich keine signifikanten Unterschiede, jedoch war keine dieser Studien vom Design her geeignet, eine Äquivalenz zu zeigen. 4. Es liegen experimentelle Studien vor (Mulleners et al. 2002, Tvedskov et al. 2004, Bowyer et al. 2005), die in einem etablierten humanen Modell der Migräne für eine Wirksamkeit von Valproinsäure in der Migräneprophylaxe sprechen. Diese Studien unterstützen die klinischen Daten. 5. Zur Beantwortung der Frage einer Dosis-Wirkungs-Beziehung liegen keine gesicherten Daten vor. Einige Autoren (z.B. Kinze et al. 2001, Freitag et al. 2001) beschreiben, dass eine Dosis-Wirkungs-Beziehung für Valproinsäure in der Migräneprophylaxe nicht besteht. In der einzigen randomisierten und doppelblinden Studie mit unterschiedlichen Dosierungen fand sich kein Unterschied der verschiedenen Dosierungen in Bezug auf die Wirksamkeit. In einer anderen Studie bestand eine Korrelation zwischen dem Plasmaspiegel und der Responderrate (Lenaerts et al. 1996). Insgesamt lassen die Studien einen Zusammenhang zwischen Dosis und Responderrate vermuten. 6. Die Kombination von Valproinsäure mit anderen Prophylaktika ist nur in einer offenen Studie (Pascual et al. 2003) untersucht worden. Hierbei ergab sich zwar eine Überlegenheit der Kombination mit einem Betablocker. Ausreichende Daten, um eine Kombination von Valproinsäure mit anderen Migräneprophylaktika zu empfehlen, liegen jedoch nicht vor. 8. An keiner Stelle der analysierten Studien und Daten haben sich Hinweise ergeben, dass der Einsatz von Valproinsäure in der Migräneprophylaxe andere Nebenwirkungen oder Risiken beinhaltet als der Einsatz in der Behandlung von Epilepsien. Es liegt auch eine prospektive offene Langzeitstudie vor, die in einem Zeitraum von bis zu 3 Jahren keine unbekannten Nebenwirkungen oder Risiken aufgedeckt hat (Silberstein et al. 1999). Es wird daher empfohlen, in der Feststellung der Expertengruppe zum „Off-Label-Gebrauch“ von Valproinsäure in der Migräneprophylaxe bei Erwachsenen keine anderen Anwendungsbeschränkungen zu machen, als in der Fachinformation bereits vorgesehen. 16 15. Literaturverzeichnis Andrasik F. Behavioral treatment of migraine: current status and future directions. Expert Rev Neurother 2004; 4: 403-413. Arnold G, Einhäupl K. Valproinsäure in der prophylaktischen Behandlung der Migräne. Nervenarzt 1998; 69: 913-918. Bartolini M, Silvestrini M, Taffi R, Lanciotti C, Luconi R, Capecci M, Provinciali L. Efficacy of topiramate and valproate in chronic migraine. Clin Neuropharmacol 2005; 28: 277-279. Blanchard EB, Taylor AE, Dentinger MP. Preliminary results from the self-regulatory treatment of high medication consumption headache. Biofeedback Self Reg 1992; 17: 179202. Bowyer SM, Mason KM, Moran JE, Tepley N, Mitsias PD. 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