Stabilität, Plastizität und Spezifität im erwachsenen Gehirn Stability

Jahrbuch 2016/2017 | Bonhoeffer, Tobias | Stabilität, Plastizität und Spezifität im erw achsenen Gehirn
Stabilität, Plastizität und Spezifität im erwachsenen Gehirn
Stability, plasticity and specificity in the adult brain
Bonhoeffer, Tobias
Max-Planck-Institut für Neurobiologie, Martinsried
Korrespondierender Autor
E-Mail: [email protected]
Zusammenfassung
Das Gehirn berechnet aus den Sinnesinformationen ein Bild der Umw elt. Verändern sich die Eingangssignale,
zum Beispiel durch eine Verletzung, kann sich das Gehirn anpassen. Im Idealfall kehrt es zu seinem
ursprünglichen Aktivitätsmuster zurück, w enn die Störung behoben ist. Neue Ergebnisse
Nervenzellen
dabei
w ieder
zu
ihrem Ausgangszustand
zurückfinden
und
dass
zeigen nun, dass
diese
Plastizität
in
verschiedenen Gehirnbereichen stattfinden kann. Zudem konnte erstmals gezeigt w erden, dass neue
Nervenzellen auch im erw achsenen Gehirn funktionell integriert w erden.
Summary
The brain performs its computations based on information from the sensory organs. If this input changes, for
instance after an injury, the brain has the ability to adapt. Ideally, after the disturbance has passed, the
brain`s processing returns to normal state. Recent studies show that not only the general processing
capabilities but also the detailed neural circuits return to their original state. In addition, the w ork also
demonstrates that new neurons can be functionally integrated - even in the adult brain.
Lernen verändert Schaltkreise im Gehirn
Alles, w as w ir über unsere Umw elt w issen, basiert auf Berechnungen unseres Gehirns. W ährend das kindliche
Gehirn die Regeln der Umw elt erst noch erlernen muss, w eiß das erw achsene Gehirn, w as es erw arten kann,
und verarbeitet Umw eltreize w eitgehend gleichbleibend. Doch auch das erw achsene Gehirn ist zeitlebens in
der Lage, auf Veränderungen zu reagieren, neue Erinnerungen zu bilden und zu lernen – es ist "plastisch".
Forschungsergebnisse der letzten Jahre haben gezeigt, dass Veränderungen in den Verbindungen zw ischen
den einzelnen Nervenzellen die Grundlage dieser Plastizität sind. Jede der rund 100 Milliarden Nervenzellen in
unserem Gehirn ist über tausende Kontaktstellen, den Synapsen, mit ihren Nachbarzellen verbunden.
W issenschaftler gehen davon aus, dass der flexible Auf-, Ab- und Umbau dieser Synapsen es ermöglicht,
Informationen zu verarbeiten und zu speichern.
Das Max-Planck-Team hat in der Vergangenheit mehrfach gezeigt, dass Nervenzellen neue Verbindungen
miteinander eingehen, w enn neue Informationen verarbeitet w erden müssen [1, 2]. Lernen scheint also
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einherzugehen mit einer "Neuverdrahtung" vorhandener Nervenzellen: so bilden sich etw a im Gehirn von
Mäusen, die lernen, neue Synapsen; die neue Information w ird gespeichert. Interessanterw eise bleiben
zumindest einige dieser neuen Synapsen bestehen, auch w enn das Tier das vorher Gelernte w ieder vergisst.
Werden diese Tiere jedoch derselben experimentellen Lernsituation ein zw eites Mal ausgesetzt, so lernen die
Mäuse schneller als zuvor [3]. Der Grund hierfür sind vermutlich die "übrig gebliebenen" Synapsen, so dass bei
einem W iedererlernen w eniger neue Nervenzellverbindungen ausgebildet w erden müssen [2]. Dies zeigt,
dass einmal gebildete Synapsen in einer ähnlichen Situation ein zw eites Mal benutzt w erden können – ein
Phänomen, das möglicherw eise erklärt, w arum einmal Gelerntes schnell w ieder reaktiviert w erden kann. Das
zeigt auch die menschliche Erfahrung: Ist das Fahrradfahren einmal erlernt, klappt es selbst nach einer
jahrelangen Pause bereits nach kurzer Übung w ieder.
Ein dauerhaft plastisches Gehirn, das konstant Neues lernt und neue Verbindungen auf- und abbaut, ist
jedoch nicht notw endigerw eise nur vorteilhaft. Nur eine gew isse Konstanz und Dauerhaftigkeit neuronaler
Antw orten ermöglicht ein reproduzierbares Verhalten. Nicht zuletzt desw egen gibt es in der Hirnentw icklung
der meisten Säugetiere eine sogenannte "kritische Phase" in der frühen Entw icklung, w ährend der das Gehirn
besonders
plastisch
ist.
Im
erw achsenen
Gehirn
ist
die
Plastizität
dagegen
w esentlich
geringer. Nichtsdestotrotz verändern sich auch im erw achsenen Gehirn bei jedem Lernvorgang die
Schaltkreise. W issenschaftler fragen sich daher schon seit längerem, w ie das Gehirn seine Verbindungen
kontinuierlich verändern kann, ohne die bestehende, stabile Berechnung der Umw elt zu gefährden.
Dieser Frage nach dem Zusammenspiel von Plastizität und Stabilität sind die Forscher in den letzten Jahren auf
den Grund gegangen [4]. Dabei untersuchten sie, w ie stabil die Verarbeitung von Sinneseindrücken im
visuellen Cortex der Maus ist. Seit langem ist bekannt, dass bei dem zeitw eisen Verschluss eines Auges der
für dieses Auge zuständige Gehirnbereich zunehmend nur noch Signale vom offenen Auge verarbeitet: Das
Gehirn passt sich an die neue Umw eltsituation an und ändert seine Verdrahtung. Im ungünstigsten Fall ist
diese Veränderung jedoch so stark, dass ein schw ächeres Auge vom Gehirn funktionell "abgehängt" w erden
kann. Um dies zu vermeiden, bekommen schielende Kinder heute oft ein Augenpflaster. Dabei bleibt trotz
jahrzehntelanger Forschung unklar, w elches die zugrunde liegenden Vorgänge sind. Es ist bekannt, dass die
Gesamtpopulation der Nervenzellen ihr Antw ortverhalten anpasst. Was passiert jedoch genau, auf der Ebene
der einzelnen Nervenzellen? Verändert sich die Verschaltung von allen, oder nur von w enigen Zellen? Findet
die Einzelzelle, nachdem der Augenverschluss w ieder beendet w urde, zu ihrem Ausgangszustand zurück, oder
w erden die Karten neu gemischt?
Rückkehr zu alten Mustern
Neue Methoden ermöglichen es nun, genau diese Fragen zu beantw orten. Mit Zw ei-Photonen-Mikroskopen
und sogenannten "genetischen Farbstoffen" ist es seit kurzem möglich, die Aktivitätssignale einzelner
Nervenzellen über lange Zeiträume hinw eg zu beobachten. Mit diesen Methoden konnten die Max- PlanckForscher nun erstmals zeigen, w as genau im Gehirn bei derartigen plastischen Veränderungen passiert (Abb.
1, [4]). Durch das Mikroskop konnten die W issenschaftler beobachten, dass nach einem Augenverschluss zw ei
Drittel der Nervenzellen Signale aus dem anderen, offenen Auge übernehmen. Das Besondere dabei: die
Zellen kehrten w ieder zu ihrer Ursprungsaktivität zurück, sobald sie w ieder Informationen von "ihrem" Auge
erhielten. Auch bei W iederholung des Experiments veränderten sich immer genau dieselben Zellen. Aufgrund
der globalen Veränderungen in den für die beiden Augen zuständigen Hirnbereichen hatten die Neurobiologen
ursprünglich
vermutet, dass
nicht
die
einzelne
Zelle, sondern
die
Zellpopulation
als
Ganzes
zum
Ausgangszustand zurückfindet. Das Gegenteil w ar jedoch der Fall: Es schien fast, als könnten sich die
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einzelnen Zellen „daran erinnern“, w elche Verbindungen sie vor dem Augenverschluss hatten, um genau diese
dann w ieder zu rekonstruieren.
A bb. 1: Unte r de m Mik rosk op wird die Ak tivitä t e inze lne r
Ne rve nze lle n de r visue lle n Großhirnrinde de r Ma us sichtba r a uch be i ve rä nde rte n Sinne se indrück e n. Die Bilde r e ine r R e ihe
ze ige n je we ils e ine e inzige Ne rve nze lle (sie he Num m e r de r
Ze lle ). Je de s Te ilbild e ine s Fa rbblock s e ntspricht e ine r
Unte rsuchung (insge sa m t 10) übe r zwe i Mona te hinwe g. Die
gra ue n Ba lk e n ze ige n die Ze it, in de r e in Auge ve rschlosse n
wa r. Die Te ilbilde r de s link e n Block s (Struktur) re prä se ntie re n
die Ne rve nze lle n se lbst. In de n m ittle re n be ide n Blöck e n
(Orientierung) e ntspre che n die Fa rbe n de r Stä rk e de r Antwort
e ine r Ze lle a uf Se hre ize unte rschie dliche r O rie ntie rung (im
Fa rbk re is re chts obe n da rge ste llt). De r link e die se r be ide n
Blöck e (Kontralaterales Auge) re prä se ntie rt da s link e Auge , da s
de r unte rsuchte n Hirnhä lfte ge ge nübe rlie gt. De r Block
Ipsilaterales Auge e ntspricht de m re chte n Auge . De r re chte
Block (Okuläre Dominanz) ste llt die re la tive Antwortstä rk e de r
Ze lle n be i de r Stim ula tion de s dom ina nte n link e n re la tiv zum
re chte n Auge da r (link s = bla u, re chts = rot, be ide Auge n =
we iß ; sie he Le ge nde nba lk e n re chts unte n). Na ch Ve rschluss
de s link e n Auge s na ch de r 3. und 7. Unte rsuchung re a gie re n
e inige Ze lle n a uf da s offe nge blie be ne (re chte ) Auge stä rk e r
und e rsche ine n da durch rot.
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Die Ergebnisse legen nahe, dass Nervenzellen, die auf Veränderungen reagieren, einzelne besonders stabile
Verbindungen haben. Solche Verbindungen w ürden dafür sorgen, dass die Nervenzellen nach plastischen
Veränderungen ihren ursprünglichen Zustand w iederfinden. Das erw achsene Gehirn könnte sich so an
veränderte Umw eltbedingungen anpassen, ohne dass sich die "Grundverdrahtung" komplett verändert.
Neue Nervenzellen fürs Gehirn
Noch vor w enigen Jahren galt es als Tatsache, dass im erw achsenen Gehirn praktisch keine neuen
Nervenzellen entstehen können. Arbeiten der letzten Jahre haben dieses Dogma in Frage gestellt und gezeigt,
dass neue Nervenzellen im Gehirn gebildet und in neuronale Schaltkreise integriert w erden können. Es blieb
jedoch unbekannt, w ie präzise diese Integration ist, überhaupt neue Verbindungen entstehen, und ob diese
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Verbindungen zufällig oder genau und spezifisch sind. Um diesen Fragen nachzugehen, transplantierten die
Neurobiologen zusammen mit Kollegen vom Münchner Helmholtz Zentrum und der Ludw ig-MaximiliansUniversität embryonale Nervenzellen in die Sehhirnrinde erw achsener Mäuse. Ziel w ar es zu untersuchen, ob
diese neuen, "naiven" Nervenzellen spezifische Synapsen mit den umgebenden Zellen bilden, oder ob die
Verbindungen eher zufällig erfolgen [5].
Erstaunlicherw eise verknüpften sich die Pyramidenzellen, die aus den transplantierten Jungzellen entstanden
w aren, mit exakt den richtigen Nervenzellen im gesamten Netzw erk des Gehirns. Obw ohl diese neuen Zellen
alle Nervenverbindungen von Grund auf neu schließen mussten, erhielten und verarbeiteten sie am Ende die
gleichen Informationen w ie die anderen Zellen des Nervennetzw erks. Die transplantierten embryonalen
Nervenzellen knüpften somit hochspezifische neue Verbindungen, w urden zu gleichw ertigen Mitgliedern eines
bestehenden Nervennetzw erks und konnten die Aufgaben ihrer neuen Position vollständig übernehmen [5].
Dies ist nicht nur w issenschaftlich eine erstaunliche Erkenntnis, sondern hat auch praktisch-klinische
Bedeutung: Entgegen des vorherrschenden Dogmas zeigen die Ergebnisse, dass zumindest im Prinzip
geschädigte Gehirnstrukturen repariert w erden können. Voraussetzung dafür w äre das Erzeugen neuer
Nervenzellen des richtigen Typs und ihre erfolgreiche Transplantation in das geschädigte Gew ebe. Dem stehen
derzeit noch w ichtige grundsätzliche Probleme im Weg, w ie das Herstellen der neuen Nervenzellen oder
Abstoßungsreaktionen.
In
Anbetracht
der
sich
rapide
entw ickelnden
Technologien
von
induzierten
pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) könnten solche Therapien jedoch in nicht allzu ferner Zukunft Realität
w erden.
Ein unerwarteter Ort des Lernens
Eine Grundvoraussetzung für alle bisher genannten Experimente w ar die Entw icklung von Techniken, mit
denen die Aktivität einzelner Zellen über lange Zeiträume verfolgt w erden kann. Um solche Beobachtungen zu
ermöglichen, nutzten die Forscher die Tatsache, dass die elektrische Aktivität in Nervenzellen mit einer
Veränderung ihres chemischen Milieus einhergeht. Klassische Methoden machen diese chemische Änderung
mit Hilfe von Elektroden sichtbar, die in die Nähe von Zellkörpern platziert w erden. In den neuen
Untersuchungen kombinierten die Neurobiologen jedoch moderne Mikroskopieverfahren mit neuen, von den
Zellen selbst produzierten Farbstoffen [6], und konnten so die Aktivität selbst mikroskopisch kleiner
Nervenenden über Monate hinw eg nachvollziehen. So ließ sich erstmals verfolgen, w ie sich der zeitw eilige
Verschluss eines Auges auf tief im Gehirn liegende Strukturen ausw irkt.
Seit Jahrzehnten ging ein Großteil der w issenschaftlichen Gemeinschaft davon aus, dass Plastizität im
erw achsenen visuellen System auf die Großhirnrinde beschränkt ist. Tiefer im Gehirn liegende Strukturen w ie
der Thalamus, die erste Verschaltungsebene nach den Sinnesorganen, sollten hierbei keine Rolle spielen. Die
Annahme w ar, dass visuelle Informationen strikt für jedes Auge getrennt vom Thalamus direkt an die Sehrinde
des Großhirns w eitergeleitet w erden. Dies sollte ohne w eitere Berechnungen oder gar erfahrungsabhängige
Veränderungen geschehen. Mit Hilfe der neuen bildgebenden Verfahren konnten die W issenschaftler nun
jedoch – ähnlich w ie im Fall der neu entstehenden Neuronen – die geltende Meinung revidieren [7].
Die Zellkörper der Nervenzellen des Thalamus liegen zu tief im Gehirn, um sie mit optischen Methoden zu
beobachten. Die kleinen, reizw eiterleitenden Strukturen dieser Zellen, ihre Axone, ziehen jedoch bis in die
Sehhirnrinde, w o sie mit dem Zw ei-Photonen-Mikroskop beobachtet w erden können. Indem die Forscher die
Axone sozusagen als "Antennen" für die Aktivität der thalamischen Zellen nutzten, konnten sie erstmals
verfolgen, w as in dieser tiefen Hirnstruktur w ährend des Lernens passiert (Abb. 2). Die Untersuchungen
zeigten, dass einige klassische Grundannahmen nicht zutreffen. Entgegen bestehender Theorien zeigte sich,
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dass bereits im Thalamus ein Teil der Zellen Signale beider Augen miteinander verrechnet. Noch unerw arteter
w ar jedoch die Tatsache, dass ein zeitw eiliger Verschluss eines Auges sehr w ohl zu ausgeprägten
Veränderungen in der Stärke der Antw ort auf visuelle Stimulation der beiden Augen führte. Im kompletten
W iderspruch zum allgemein angenommenen Konzept des Thalamus als stabile "Relaisstation" fanden die
W issenschaftler, dass einzelne Zellen plötzlich anfingen, auf beide Augen zu reagieren – oder sogar ihre
Ansprechbarkeit komplett auf das andere Auge verlagerten.
A bb. 2: Mode rne Mik rosk opie te chnik e n und soge na nnte
„ge ne tische Fa rbstoffe “ e rm ögliche n e s, a n de r Hirnobe rflä che
die re izwe ite rle ite nde n Struk ture n und Ne rve ne nde n e inze lne r
tie f im Ge hirn ge le ge ne n Ze lle n de s Tha la m us übe r la nge Ze it
hinwe g zu be oba chte n (link s). Die be ide n Fa lschfa rbe nbilde r
(re chts) ze ige n die Antworte ige nscha fte n de r tha la m ische n
Ax one vor und na ch e ine m ze itwe ilige n Ve rschluss e ine s
Auge s. Bla ue Fa rbe n ze ige n wie in de r vorhe rige n Abbildung
die Erre gung durch da s link e , ze itwe ilig ve rschlosse ne n Auge
a n, rote Fa rbe n e ntspre che nd Erre gung durch da s re chte Auge .
Na ch de m Auge nve rschluss nim m t die Anza hl de r bla ue n
Ax one a b und die de r he lle re n und rotve rschobe ne n Ax one
zu. Die s de ute t da ra uf hin, da ss die tha la m ische n Ze lle n ihre
Antworte ige nscha fte n ge ä nde rt ha be n – sie we ise n P la stizitä t
a uf.
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Ausblick
Die beschriebenen Experimente demonstrieren, w ie sehr w issenschaftlicher Fortschritt durch neue Methoden
beeinflusst w ird. Neue Technologien schaffen neue Möglichkeiten – hier, die Aktivität von Nervenzellen mit Hilfe
von genetisch kodierten Farbstoffen über lange Zeit zu messen. So w ar es den Neurobiologen möglich, den
W iderstreit zw ischen Plastizität und Stabilität, die Integration von neuen Nervenzellen und die Funktion des
Thalamus im w ahrsten Sinne des Wortes neu zu beleuchten. Dabei w urden einige als sicher geglaubte
Erkenntnisse über Bord gew orfen, w ährend die neuen Daten das Verständnis der zugrundeliegenden
Prozesse
insgesamt erheblich
erw eitern. Heute
verstehen
W issenschaftler nicht nur aus
Sicht der
Grundlagenforschung w esentlich besser, w ie Plastizität im erw achsenen Gehirn funktioniert. Sie w issen auch,
dass Transplantationsstrategien mit neuen Nervenzellen w irklich erfolgreich sein könnten, um eines Tages
bestimmte Hirnschädigungen zu heilen.
Literaturhinweise
[1] Engert, F.; Bonhoeffer, T.
Dendritic spine changes associated with hippocampal long-term synaptic plasticity
Nature 399, 66–70 (1999)
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[2] Hofer, S. B.; Mrsic-Flogel, T. D.; Bonhoeffer, T.; Hübener, M.
Experience leaves a lasting structural trace in cortical circuits
Nature 457, 313–317 (2009)
[3] Hofer, S. B.; Mrsic-Flogel, T. D.; Bonhoeffer, T.; Hübener, M.
Prior experience enhances plasticity in adult visual cortex
Nature Neuroscience 9, 127–32 (2006)
[4] Rose, T.; Jaepel, J.; Hübener, M.; Bonhoeffer, T.
Cell-specific restoration of stimulus preference after monocular deprivation in the visual cortex
Science 352, 1319–1322 (2016)
[5] Falkner, S.; Grade,S.; Dimou, L.; Conzelmann,K.K.; Bonhoeffer,T.; Götz, M.; Hübener, M.
Transplanted embryonic neurons integrate into adult neocortical circuits
Nature 539, 248–253 (2016)
[6] Rose, T.; Goltstein, P. M.; Portugues, R.; Griesbeck, O.
Putting a finishing touch on GECIs
Frontiers in Molecular Neuroscience 7, 88 (2014)
[7] Jäpel, J.; Hübener, M.; Bonhoeffer, T.; Rose, T.
Lateral geniculate neurons show robust ocular dominance plasticity
submitted (2016)
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