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OC 07-Vortrag
Antibakterielle Naturstoffe in der
medizinischen Chemie
Tobias Geid
Schlagwort:
Selektive Toxizität (Paul Ehrlich)
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• Unterschiede zwischen menschlicher
(eukaryotischer) und bakterieller
(prokaryotischer) Zelle
Potentielle Angriffspunkte
Am markantesten hierbei: Zellwand und
Genexpression
I Angriffspunkt Zellwandsynthese
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I Angriffspunkt Zellwandsynthese
• Wichtigster aller antibakteriellen Angriffspunkte
• Vor allem ß-Lactam-Antibiotika
• Entsprechende Antibiotika (%ges.)
Cephalosporine (37%)
Penicilline (17%)
>mehr als die Hälfte der weltweit verabreichten Antibiotika
Penicillin (Thiazolidinring)
Cephalosporin(Dihydrothiazinring)
I Angriffspunkt Zellwandsynthese
• Biologischer Hintergrund:
nur prokaryotische Zellen haben eine Zellwand
(ansonsten nur Zellmembran)
Grund: hoher hydrostatischer Druck durch hohe Konzentration an gelösten
Stoffen
Zellwand besteht aus Peptidoglykanen (Murein)
Unterscheidung in gram-positiv und gram-negativ
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I Angriffspunkt Zellwandsynthese
• Darstellung gram-positiv und gram-negativ
I Angriffspunkt Zellwandsynthese
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I Angriffspunkt Zellwandsynthese
• Wirkmechanismus:
Enzym Transpeptidase katalysiert Quervernetzung von
Peptiden in der Zellwand
letzter Schritt der Zellwandsynthese
ß-Lactam-Antibiotika binden Enzym und verhindern die
Katalyse
I Angriffspunkt Zellwandsynthese
•
•
•
•
•
Penicillin (erstes entdecktes Antibiotikum)
1929 Entdeckung durch Alexander Fleming
1939 2.WK, Florey > großtechnische Herstellung
1945 allgemein zugänglich
Nach 1945 gezielte Suche nach weiteren Antibiotika
Halbsynthetische Penicilline
Überwindung der äußeren Membran gramnegativer Bakterien
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I Angriffspunkt Zellwandsynthese
• Cephalosporine (häufigste Antibiotika)
• Gleicher Wirkmechanismus
• Cephalosporine stabil gegen ß-Lactamase und
vergleichsweise unempfindlich gegen Säuren
• Prinzipiell: Entwicklung neuer Antibiotika wegen
Resistenzenbildung
I Angriffspunkt Zellwandsynthese
• Weitere Wirkstoffe
•
Vancomycin
•
Cycloserin
•
Bacitracin
•
Carbapeneme
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II Angriffspunkt Replikation
II Angriffspunkt Replikation
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II Angriffspunkt Replikation
• Gyrase-Hemmer
• 14% der Antibiotika insgesamt
• Wichtige Vertreter:
Chinolone
z.B: Nalidixinsäure, Ciprofloxacin
synthetische, antibakterielle Verbindungen auf aromatischer Basis
Novobiocin
II Angriffspunkt Replikation
• Biologischer Hintergrund:
Überspiralisierung notwendig um DNA auf kleinen Raum
zu packen
Enzym hierfür DNA-Gyrase
kommt bei Bakterien und einigen Archaebakterien vor
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III Angriffspunkt Transkription
III Angriffspunkt Transkription
•
Prinzip für alle Zellen
-
Bindung des Enzyms RNA-Polymerase an einen Promotor (bestimmte DNASequenz)
Transkription vom 5´ zum 3´-Ende des Genabschnitts
Bei Erreichen der Terminationssequenz Unterbrechung des Wachstums und
Freisetzung vom Enzym
-
•
Unterschiedliche Transkriptionsmechanismen bei Pro- und
Eukaryoten
-
Erhebliche Unterschiede in den Einzelschritten
bei Eukaryoten RNA-Polymerasen I-III
Andere Promotorsequenzen (TATA-Box), andere Repressoren…
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III Angriffspunkt Transkription
• Biologischer Hintergrund:
III Angriffspunkt Transkription
• Hemmung der Initiation
z.B.: Rifampin, Streptovaricine
(bilden Komplexe mit der ß-Untereinheit)
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III Angriffspunkt Transkription
• Hemmung der Elongation
z.B.: Actinomycin (bildet beispielsweise Komplex mit GC-Basenpaaren)
IV Angriffspunkt Translation
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IV Angriffspunkt Translation
• Translation = Proteinbiosynthese in den Ribosomen
• Ribosomen bestehen aus Ribonucleinsäure und
verschiedenen Proteinen
• Zwei ribosomale Einheiten (50S- und 30S-Einheit)
• Treten mit cytoplasmatischen Proteinen sowie mit mRNA und t-RNA in Wechselwirkung
IV Angriffspunkt Translation
• Kurzzusammenfassung
genetischer Code auf der m-RNA (messenger-RNA)
(Basentriplett „Codon“ entspr. Spezieller AS dazu start- und stop-Codons)
spezifische t-RNA (transfer-RNA) für
verschiedene Aminosäuren (besitzen
Spezifität sowohl für Codon
(durch Anticodon) als auch für die AS
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IV Angriffspunkt Translation
IV Angriffspunkt Translation
• Entsprechende Wirkstoffe
Gegen Verlängerung der Proteinkette
Tetracycline (3%)
sehr viele unterschiedliche Mechanismen !
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IV Angriffspunkt Translation
• Entsprechende Wirkstoffe
Hemmung der Initiation
Streptomycin
Herstellung von Antibiotika
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Herstellung von Antibiotika
• Suche:
-
Mit Computermodellen
Mit Screening-Verfahren (Kombinatorische Chemie)
Herstellung von Antibiotika
• Kommerziell genutzte Antibiotika werden gebildet von:
-
Filamentösen Pilzen
Bakterien der Actinomyceten-Gruppe
Penecillium crysogenum
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Herstellung von Antibiotika
• Herstellung des Bakteriums in Großfermentern
• Isolierung und Reinigung des Produktes
-
Extraktion mit organischem Lösemittel
Adsorption, Ionenaustausch
Fällung
Evtl. noch weitere Aufreinigung
• Ertragssteigerung durch Gentechnologie
Herstellung von Antibiotika
•
Fallbeispiel Penicillin
O
R
H2N
HN
H
S
)
CH3
H
S
CH3
RCOCl
CH3
CH3
N
O
O
O
HO
HO
6-Aminopenicillansäure
partialsynthetisches Penicillin
kaum antibiotisch aktiv
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Herstellung von Antibiotika
durch Fermentation:
schmales Wirkungsspektrum
nur gram-positive Erreger
O
R
Penoxymethylpenicillin
(Penicillin V)
R
Benzylpenicillin (Penicillin G)
Herstellung von Antibiotika
partialsynthetisch
6-Aminopenicillansäure
erweiterte
Aktivität
Gram-negative Erreger
auch
aus
gegen
R
H2N
HO
H
Ampillicin
R
CH3
Amoxicillin (besser absorbierbar)
NH2
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Aminoglykoside
Tetracycline
3%
Andere
15%
Cephalosporine
Cephalosporine
37%
3%
17%
Penicilline
11%
14%
Chinolone
Makrolide
Literatur
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Literatur
• Brock „Mikrobiologie“
11.Auflage, 2009, Pearson Studium
• Gräfe „Biochemie der Antibiotika“
1992, Spektrum Akademischer Verlag
• Schneider „Arzneidrogen“
5.Auflage, 2004, Spektrum Akademischer Verlag
Vielen Dank für Ihre
Aufmerksamkeit !!!
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