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OC 07-Vortrag Antibakterielle Naturstoffe in der medizinischen Chemie Tobias Geid Schlagwort: Selektive Toxizität (Paul Ehrlich) 1 • Unterschiede zwischen menschlicher (eukaryotischer) und bakterieller (prokaryotischer) Zelle Potentielle Angriffspunkte Am markantesten hierbei: Zellwand und Genexpression I Angriffspunkt Zellwandsynthese 2 I Angriffspunkt Zellwandsynthese • Wichtigster aller antibakteriellen Angriffspunkte • Vor allem ß-Lactam-Antibiotika • Entsprechende Antibiotika (%ges.) Cephalosporine (37%) Penicilline (17%) >mehr als die Hälfte der weltweit verabreichten Antibiotika Penicillin (Thiazolidinring) Cephalosporin(Dihydrothiazinring) I Angriffspunkt Zellwandsynthese • Biologischer Hintergrund: nur prokaryotische Zellen haben eine Zellwand (ansonsten nur Zellmembran) Grund: hoher hydrostatischer Druck durch hohe Konzentration an gelösten Stoffen Zellwand besteht aus Peptidoglykanen (Murein) Unterscheidung in gram-positiv und gram-negativ 3 I Angriffspunkt Zellwandsynthese • Darstellung gram-positiv und gram-negativ I Angriffspunkt Zellwandsynthese 4 I Angriffspunkt Zellwandsynthese • Wirkmechanismus: Enzym Transpeptidase katalysiert Quervernetzung von Peptiden in der Zellwand letzter Schritt der Zellwandsynthese ß-Lactam-Antibiotika binden Enzym und verhindern die Katalyse I Angriffspunkt Zellwandsynthese • • • • • Penicillin (erstes entdecktes Antibiotikum) 1929 Entdeckung durch Alexander Fleming 1939 2.WK, Florey > großtechnische Herstellung 1945 allgemein zugänglich Nach 1945 gezielte Suche nach weiteren Antibiotika Halbsynthetische Penicilline Überwindung der äußeren Membran gramnegativer Bakterien 5 I Angriffspunkt Zellwandsynthese • Cephalosporine (häufigste Antibiotika) • Gleicher Wirkmechanismus • Cephalosporine stabil gegen ß-Lactamase und vergleichsweise unempfindlich gegen Säuren • Prinzipiell: Entwicklung neuer Antibiotika wegen Resistenzenbildung I Angriffspunkt Zellwandsynthese • Weitere Wirkstoffe • Vancomycin • Cycloserin • Bacitracin • Carbapeneme 6 II Angriffspunkt Replikation II Angriffspunkt Replikation 7 II Angriffspunkt Replikation • Gyrase-Hemmer • 14% der Antibiotika insgesamt • Wichtige Vertreter: Chinolone z.B: Nalidixinsäure, Ciprofloxacin synthetische, antibakterielle Verbindungen auf aromatischer Basis Novobiocin II Angriffspunkt Replikation • Biologischer Hintergrund: Überspiralisierung notwendig um DNA auf kleinen Raum zu packen Enzym hierfür DNA-Gyrase kommt bei Bakterien und einigen Archaebakterien vor 8 III Angriffspunkt Transkription III Angriffspunkt Transkription • Prinzip für alle Zellen - Bindung des Enzyms RNA-Polymerase an einen Promotor (bestimmte DNASequenz) Transkription vom 5´ zum 3´-Ende des Genabschnitts Bei Erreichen der Terminationssequenz Unterbrechung des Wachstums und Freisetzung vom Enzym - • Unterschiedliche Transkriptionsmechanismen bei Pro- und Eukaryoten - Erhebliche Unterschiede in den Einzelschritten bei Eukaryoten RNA-Polymerasen I-III Andere Promotorsequenzen (TATA-Box), andere Repressoren… 9 III Angriffspunkt Transkription • Biologischer Hintergrund: III Angriffspunkt Transkription • Hemmung der Initiation z.B.: Rifampin, Streptovaricine (bilden Komplexe mit der ß-Untereinheit) 10 III Angriffspunkt Transkription • Hemmung der Elongation z.B.: Actinomycin (bildet beispielsweise Komplex mit GC-Basenpaaren) IV Angriffspunkt Translation 11 IV Angriffspunkt Translation • Translation = Proteinbiosynthese in den Ribosomen • Ribosomen bestehen aus Ribonucleinsäure und verschiedenen Proteinen • Zwei ribosomale Einheiten (50S- und 30S-Einheit) • Treten mit cytoplasmatischen Proteinen sowie mit mRNA und t-RNA in Wechselwirkung IV Angriffspunkt Translation • Kurzzusammenfassung genetischer Code auf der m-RNA (messenger-RNA) (Basentriplett „Codon“ entspr. Spezieller AS dazu start- und stop-Codons) spezifische t-RNA (transfer-RNA) für verschiedene Aminosäuren (besitzen Spezifität sowohl für Codon (durch Anticodon) als auch für die AS 12 IV Angriffspunkt Translation IV Angriffspunkt Translation • Entsprechende Wirkstoffe Gegen Verlängerung der Proteinkette Tetracycline (3%) sehr viele unterschiedliche Mechanismen ! 13 IV Angriffspunkt Translation • Entsprechende Wirkstoffe Hemmung der Initiation Streptomycin Herstellung von Antibiotika 14 Herstellung von Antibiotika • Suche: - Mit Computermodellen Mit Screening-Verfahren (Kombinatorische Chemie) Herstellung von Antibiotika • Kommerziell genutzte Antibiotika werden gebildet von: - Filamentösen Pilzen Bakterien der Actinomyceten-Gruppe Penecillium crysogenum 15 Herstellung von Antibiotika • Herstellung des Bakteriums in Großfermentern • Isolierung und Reinigung des Produktes - Extraktion mit organischem Lösemittel Adsorption, Ionenaustausch Fällung Evtl. noch weitere Aufreinigung • Ertragssteigerung durch Gentechnologie Herstellung von Antibiotika • Fallbeispiel Penicillin O R H2N HN H S ) CH3 H S CH3 RCOCl CH3 CH3 N O O O HO HO 6-Aminopenicillansäure partialsynthetisches Penicillin kaum antibiotisch aktiv 16 Herstellung von Antibiotika durch Fermentation: schmales Wirkungsspektrum nur gram-positive Erreger O R Penoxymethylpenicillin (Penicillin V) R Benzylpenicillin (Penicillin G) Herstellung von Antibiotika partialsynthetisch 6-Aminopenicillansäure erweiterte Aktivität Gram-negative Erreger auch aus gegen R H2N HO H Ampillicin R CH3 Amoxicillin (besser absorbierbar) NH2 17 Aminoglykoside Tetracycline 3% Andere 15% Cephalosporine Cephalosporine 37% 3% 17% Penicilline 11% 14% Chinolone Makrolide Literatur 18 Literatur • Brock „Mikrobiologie“ 11.Auflage, 2009, Pearson Studium • Gräfe „Biochemie der Antibiotika“ 1992, Spektrum Akademischer Verlag • Schneider „Arzneidrogen“ 5.Auflage, 2004, Spektrum Akademischer Verlag Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !!! 19
