DNA Viren
Werbung
DNA Viren 5 Familien mit ds-DNA Genom Papovaviridae* nackt kubisch Adenoviridae * umhüllt Herpesviridae * komplex umhüllt Poxviridae * partiell ds kubisch umhüllt Hepadnaviridae * ss kubisch nackt Parvoviridae ds DNA *persistieren Infektionen beim Menschen Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann Seite 1 Elektronenmikroskopische Struktur von HBV und von HBV-assoziierten Partikeln Quelle: Topley & Wilson's Microbiology of Infectious Diseases; Band 1, Virology Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann Seite 2 Hepatitis B Virus, schematischer Aufbau DNA-Genom, ± Strang Lipid M Hsp70 L S Surface Proteine = HBsAg L Core (Capsid) Protein = HBcAg Reverse Transkriptase mit RNAse H-Domäne und terminal gebundenem Protein Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann Seite 3 HBV, Genomorganisation RNA DNA Transkripte Proteingene TP Ploymerase/Reverse T. /RNAse H akt. DR = direct repeats - Strang 3100-3300 Nuk. +Strang 1700 – 2800 Nuk. Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann Seite 4 Hepatitis B Virus: Vermehrung in Hepatocyten Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann Seite 5 HBV, reverse Transkription I Terminal Redundante Sequenz und ε-Signal pgRNA: 5‘ C 4-5 nt DNA DR1 DR2 DR1 3‘ TP P H Initiation 5‘ C 3‘ Umlagerung Erster Strangtransfer 5‘ C P TP H 3‘ pgRNA= prägenomische RNA/ c=Cap Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann Seite 6 HBV, reverse Transkription II RNAse-H baut RNA des Hybrids ab TP Verlängerung 5O C P P H kurze Redundanz RNA: 5‘ kurze Redundanz H P C TP P Translokation TP 5‘ C H P H TP Zweiter Strangtransfer und Verlängerung 5' C Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann Seite 7 Unterschiede von Hepadna- und Retroviren Merkmal: Hepadnaviren Retroviren Genom: DNA RNA ja ja Protease nein ja Nucleocapsid- und Linkproteine nein ja Primer für (-)Strangsynthese: Protein tRNA "Long Terminal Repeats": ja/nein ja nein ja Reverse Transkriptase/RNaseH: Spezifische Integration ins Genom: Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann Seite 8 Hepatitis B Virus: Vermehrung in Hepatocyten Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann Seite 9 Replikation und Krankheitsentstehung bei Hepatitis B und Hepatitis Delta Viren Bedeutung und Verbreitung, Hepatitis B Virus (HBV): • weltweite Verbreitung • akute und chronische Erkrankungen • 350 Mio chronisch infizierte Personen • ˜ 1 Mio Todesfälle an HBV-bedingter Leberzirrhose und Leberzellkarzinom pro Jahr Bedeutung und Verbreitung, Hepatitis Delta Virus (HDV): • Vorkommen nur bei HBV-Trägern (Satellitenvirus) • schwere Erkrankungen häufig Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann Seite 10 Hepatitis = ? Leberentzündung Gelbsucht Ursachen: Erreger: • • • • Hepatitis A-G, Gelbfieber, Herpes-Viren Leptospira Entamoeba, Schistosoma Alkohol, Zytostatika, Autoimmun-Hepatitis Viren Bakterien Euk. Parasiten andere Ursachen Gelbsucht (Ikterus): Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann Symptom bei Lebererkrankung; bei Vireninfektion Folge von Leberzellzerstörung Seite 11 Virale Hepatitis - aus historischer Sicht “Infektiös” Virale Hepatitis “Serum” E A fäkal-orale Übertragung nonA-nonB B D C Parenterale Übertragung G, TTV, andere? Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann Seite 12 Hepatitis Viren, Übersicht Virus: HAV HBV HDV Virusfamilie: Membran: Picorna - Hepadna + Deltaviren + Nukleinsäure: Genomgröße (nt): ssRNA 7.500 dsDNA 3.200 ssRNA 1.700 Übertragung: Fulminanter Verlauf: Chronifizierung: Leberzellkarzinom: fäkal-oral selten nie nein parenteral selten häufig ja parenteral häufig sehr häufig ? Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann Seite 13 Geographische Verteilung von chronischen Hepatitis B Virus Infektionen Quelle: CDC, Atlanta HBsAg Prävalenz >8% - Hoch 2-7% - Mäßig <2% - Gering Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann Seite 14 Hepatitis B-Viren: Verbreitung, Übertragungswege und Infektionsverlauf nach Region Geographische Region: Asien Afrika westliche Länder häufigstes Alter bei Infektion: Neugeborene, Kinder Teenager, Kleinkinder Hauptübertragungsweg: vertikal Erwachsene Kontakt sexuell, Pflege i.v. Drogengebrauch symptomlose Verläufe: 65-80 % 65-80 % 65-80 % vollständige Heilung: 5% 20 % 85-95 % Übergang zu chronischer Infektion: 95 % 80 % 5-15 % 10-20 % 10-20 % 0,5 % Chronisch Infizierte (% der Bevölkerung): Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann Seite 15 Krankheitsverlauf einer akuten Hepatitis B Infektion • Hepatitis B Virus ist hepatotrop • nicht cytopathogen • Zerstörung der Leberzellen durch cytotoxische T-Zellen Hepatitis immunpathologisch ausgelöst Inkubationszeit 2-6 Monate • 65-80 % symptomlos • 20-35 % Hepatitis mit Gelbsucht (Ikterus) Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann Seite 16 Krankheitsverlauf einer akuten Hepatitis B Infektion Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann Seite 17 Krankheitsverlauf einer akuten Hepatitis B Infektion Anti-HAV-IgM neg. HBsAg pos. Anti-HBc pos. Anti HCV neg. akute oder chronische Hepatitis B Anti-HBc-IgM pos. akute Hep. B, HBeAG pos. chron Hep. B nicht sicher auszuschliessen. Anti HBe neg Verlaufskontrolle. • HOHE INFEKTIÖSITÄT Anti-HBc-IgM neg. HBeAG neg. Anti HBe pos. chron Hep. B akute o. chron. Hep. D möglich-> bestimmung von Anti-HDV IgG und IgM Anti-HBc-IgM pos. chron. Hep. b mit akutem Schub; möglicherweise PRÄHBeAG neg. CORE –Mutante-> Abklärung Anti HBe pos. über HBV-DNA Nachweis Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann Seite 18 Krankheitsverlauf einer Hepatitis B Virus Infektion akute Hepatitis Fulminante Hepatitis 95% Persistierende Infekt. Asymptomatischer Carrier Chronische Infektion Chronische Chronische Chronische persistierende Aktive Hepatitis Infektion Hepatitis Tod Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann Heilung Zirrhose Seite 19 Krankheitsverlauf einer chronischen Hepatitis B Virus Infektion Immunsystem kann Infektion nicht beherrschen: • Immuntoleranz bei Infektion im Kleinkindalter • Interferonmangel • hoher Titer an nicht-infektiösen viralen Proteinen • 5-15 % der akuten Hepatitis-Fälle • = 90 % bei prä-/perinataler Infektion • = 50 % bei Infektion im Kindesalter Folgen: • langsam fortschreitende Leberzirrhose ("Mottenfraßnekrosen") • Risiko für primäres Leberzellkarzinom 200-fach erhöht Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann Seite 20 Hepatitis B: Chronische Infektion und Oncogenese Chronische Infektion: - Hoher Turnover von Hepatocyten (= 7 % / Tag) - Hohe Virusproduktion (1011/Tag) - Ca. 30-40 HBV cccDNA-Kopien/Zellkern Oncogenese: - Durch unspezifische Integration von Virus-DNA in Chromosomen Verlust der Replikationsfähigkeit von HBV Aktivierung benachbarter Wirts-Gene durch Transkription viraler Promotoren - Durch die Aktivität des X-Proteins: Transaktivierung Interaktion (Hemmung?) des Tumorsuppressorproteins p53 Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann Seite 21 Hepatitis Delta (D) Virus (1977Rizetto) Satellitenvirus: Keine eigene Membranhülle, Vermehrung abhängig von HBV Infektion: Coinfektion mit HBV ==> schwerer akuter Krankheit, häufig fulminant, aber niedriges Risiko für chronische Infektion Superinfektion von HBV-Trägern mit HDV ==> chronischer HDV Infektion, und hohem Risiko für schwere chronische Lebererkrankung Übertragungswege - Prä-/Perinatal - Sexualverkehr - i.V. Drogengebrauch Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann Seite 22 Geographische Verteilung von chronischen Hepatitis D Virus Infektionen Quelle: CDC, Atlanta Taiwan Pacific Islands HDV Prevalence High Intermediate Low Very Low No Data Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann Seite 23 Hepatitis D Virus, Strukturmodell Lipid M L S RNA-Genom, + Strang, zirkulär HBV Surface Proteine = HBsAg L Core (Capsid) Protein = HDV p24 + p27 34-36 nm Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann Seite 24 Hepatitis D Virus: Replikation circuläre einzelstrang RNA 5‘ mRNA UAG AAAA: 3‘ Translation RNA Polymerase II HDAg (p24) 3‘ 5‘ RNA Genom, 1680 nt Virus Ribozymdomäne AUC RNA Polymerase II + p24 5‘ 3‘ RNA Anti-Genom Ribozymdomäne UAG dsRNA-Adenosin-Desaminase 5‘ 3‘ RNA Anti-Genom, editiert UIG RNA Polymerase II + p24 3‘ 5‘ RNA Genom, mutiert ACC Morphogenese RNA Polymerase II 5‘ mRNA UGG AAAA: 3‘ Translation Trp HDAg (p27) Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann Seite 25 Hepatitis B und Hepatitis Delta Viren in Hepatocyten Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann Seite 26 Superinfektionen von HBV Trägern Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann Seite 27 Hepatitis B/D: Therapie In chronischen Fällen: Interferon-α Chemotherapeutica gegen reverse Transkriptase bei fulminanten Fällen: Guaninanaloga L-Nucleosidanaloga Pyrophosphatanaloga NH2 N N H2N N Na+ N N O - O N P O O O O S O O O- Na+ O O- Na+ Foscarnet HO Famciclovir Lamivudine Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann Seite 28 Hepatitis B/D: Prophylaxe Impfstoffe: historisch: heute: Impfstoff aus HBsAg aus menschlichem Serum gentechnisch hergestellter Impfstoff (HBsAg) - wirksam gegen HBV und HDV, da auf HBsAg basierend - wirkungslos bei bestehender akuter oder chronischer Infektion Herstellungskosten: ca. US $ 0,5-2 / pro Dosis Bis heute sind > 500 Mio. Menschen geimpft. Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann Seite 29 Hepatitis B/D: Nationale HBV ImmunisierungsProgramme, Stand März 2000 Routine Hepatitis B implementation status (WHO) Routine Immunisation No routine Immunisation Institut für Virologie, Marburg, Dr. M. Eickmann Seite 30
