Klassische Genetik

Klassische Genetik
Mendelsche Genetik, Kopplung und genetische
Kartierung
Es ist praktisch beispiellos, dass die Gründung einer wissenschaftlichen Disziplin ist mit
einem bestimmten Person gekoppelt, wie Genetik und Gregor Mendel. Er hat es richtig
beschlossen, dass nur eines von zwei alternativen Elementen in Keim- und Pollenzellen
enthalten ist, und bei der Befruchtung diese beiden Zelltypen zufällig kombiniert
werden.
Mendel führte seine Versuche mit der Gartenerbse durch. Die Gartenerbse ist ein
Zwitter, mit weiblichen (Eizelle) und männlichen (der Pollen) Geschlechtsorgane, damit
Selbstbefruchtung und gezielte Befruchtung sind möglich. Zusätzlich, klassifizierte er
nicht nur die Merkmale der Nachkommen, sondern ermittelte - als erster - quantitativ
die Anteile der verschiedenen Klassen. Er hat sorgfältig reine Linien ausgewählt, welche
ihre Merkmale nach Selbstbefruchtung von Generation bis Generation unveränderlich
aufwiesen. Die sieben Merkmal-Paare waren die folgenden: Samen runder-runzlig;
Samenfärbung gelb-grün; Blütenfärbung lila-weiss; Hülse gewölbt-runzlig; Farbe der
Hülse grün-gelb;
Blütenstellung achsen-endständig; Achsenlänge kurz-lang. Dann kreuzte er die Pflanzen
paarweise, die sich in einem Merkmal unterschieden (runder X runzlig, gelb X grün,
usw., Abb. 1). Die F1 Bastarde aus der Kreuzung reiner Linien waren untereinander
gleich, und es spielte keine Rolle, von welchem Elternteil das Merkmal vererbt wurde
(Das Uniformitäts- und Reziprozitätsgesetz, Abb. 2).
Die F2 Generation entsand nach Selbstbefruchtung. Die F2 Individuellen sind unter sich
nicht gleich, sondern es spalten die verschiedenen Erscheinungsformen (Phänotypen)
heraus. Das Phänotypische Verhältnis dominant:rezessiv ist 3:1 (Abb. 2). Dieses
Verhältnis auf phänotypische Ebene wird aufgelöst in ein 1:2:1 genotypisches Verhältnis
wie homozygot dominant: Heterozygot: homozygot rezessive (Abb. 4, das
Spaltungsgesetz). Eine Form der Darstellung genetischer Kreuzungen ist das sog.
Kreuzungsquadrat oder Punett-Quadrat (Abb. 4). Der Name der Gene und deren
Symbole sind kursiv geschrieben, wie z.B. das menschliche Gen sterile alpha and TIR
motif containing 1 oder SARM1. Dominante/rezessive Allele unterscheiden sich mit
grossen/kleinen Buchstaben wie A/a (Abb. 4).
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Bei Zwitter-Pflanzen die Feststellung des Genotyps der F2 Generation ermöglicht die
Selbstbefruchtung. Die A/A oder a/a Homozygoten ergeben phänotypisch und
genotypisch A oder a Nachkommen, aber die A/a Heterozygoten weisen eine 3:1
phänotypische und 1:2:1 genotypische Spaltung auf (Abb. 4). Bei der Mehrheit der
Tieren Selbstberuchtung ist unmöglich. Eine der genotypischen Analysen der
phänotypisch A Nachkommenschaft bietet die sg. Test-Kreuzung (testcross) an. Man
verwendet in dieser Kreuzung einen Elternteil, der/die homozygot rezessiv ist. Die
Darstellungen der A/a X a/a und A/A X a/a Kreuzungen in dem Punett-Quadrat ist wie
folgt:
Gameten a
A
¼ A/a
a
¼ a/a
a
¼ A/a
¼ a/a
Die Hälfte der Nachkommenschaft phänotypisch A und genotypisch A/a, die andere
Hälfte geno- und phänotypisch a/a wird.
Die A/A X a/a Kreuzung ergibt total andere Ergebnisse:
Gameten a
A
¼ A/a
A
¼ A/a
a
¼ A/a
¼ A/a
Die entstehende Nachkommenschaft ist uniform, phänotypisch A und genotypisch A/a
(Abb. 5).
In einer Dihybridkreuzung jedes Merkmalspaar wird nach dem 2. Gesetz vererbt, und
zwar unabhängig von anderen Merkmalspaaren (3. Gesetz, das Unabhängigkeits- oder
Rekombinationsgesetz, Abb. 6). Insgesamt ergibt sich ein Zahlenverhältnis von 9:3:3:1
für die vier auftretenden Phänotypen (Abb. 6). Die Mendelschen Gesetze sind universal,
unabhängig von Organismen. Ein Beispiel des dritten Gesetzes stellen die Abb.-en 7 und
8 dar.
T.H. Morgan fand ein weissäugiges Drosophila-Männchen unter den sonst rotäugigen
Fliegen, und es gelang ihm, einen Stamm mit weissäugigen Fliegen der Mutante white zu
züchten. Kreuzung der w+ Wildtyp-Weibchen mit w-Männchen ergab uniform rotäugige
Fliegen. In der reziproken Kreuzung erwarten wir das selbe Ergebnis, finden aber, dass
die Nachkommenschaft phänotypisch nicht uniform ist: Die Töchter haben rote, die
Söhne aber weisse Augen. Also, das Ergebniss verletzt das Uniformitäts- und
Reziprozitätsgesetz. Aber die Lage ist nicht so. Gene werden auf den Chromosomen
verteilt, und Diploiden tragen zwei homologe Chromosomen, die die selben Gene
enthälten, die Autosomen, ausser Männchen mit X –Y Geschlechtsbestimmung. Die sind
hemizygot für X-Chromosom koppelte Gene, da auf dem Y Cromosom fast alle anderen
Gene des X-Chromosoms fehlen (Abb. 9).
Die Anzahl der monogenischen vererbten autosomalen menschlichen Krankheiten liegt
in der Höhe von 2000 bis 3000. Die überwiegende Mehrheit der Krankheiten einen
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rezessive Erbgang hat. Brachy- und Polydaktylie betreffen die Finger der Hände und die
Zehen der Füsse, und beide weisen einen dominanten Erbgang auf (Abb.–en 10, 11). Die
Expressivität der Polydaktylie kann unterschiedlich sein; einige Mutationsträgeneden
Patienten entwickeln 0, einige 4 betroffene Extremitäten (extra Finger oder Zehe,).
Die häufigste autosomal rezessive Erkrankung der Kaukasischen Bevölkerung ist die
zystische Fibrose (Mukoviszidose). Die betrifft 1 zu 2500 Neugeborene; die
Heterozygotenhäufigkeit ist 1/25 in Mitteleuropa. Als Symptom der Erkrankungen ist
die Obstruktion der Drüsenausführungsgänge von hochviskösem Sekret, insbesonders
in der Lunge. Die Folge ist Sekundäre Zystenbildung und Fibrose der Gewebe. Das Gen
kodiert einen Chlorid-Kanal. Die Häufigsten Mutation ist die Deletion des Tripletts CTT,
und Phenylalanin 508 auf Protein-Ebene. Man spekuliert, dass die Heterozygoten einen
Selektionsvorteil während der Pestseuchen hatten, damit die Anhäufung entstehen
können hätte (Abb. 12).
In bestimmten Populationen seltene genetische Erkrankungen weit häufiger sein
können als in der allgemeinen Population. Ein Beispiel dafür ist die Tay-Sachs
Erkrankung der aschkenazi-Juden, unter den die Häufigkeit 1:3000 ist. Die Symptome
der Erkarankung sind Makrozephalie, mentale Retardierung, und Dezerebration
(Gehirnlosigkeit). Die Symptome der Erkrankung ist die Folge eines Enzymdefekts,
nämlich -Hexosaminidase A, B. Heterozygosität kann auf DNA-Ebene nachgewiesen
werden, als das Enzymspiegel der Heterozygoten ist nicht immer unbedingt 50 % (Abb.
13).
Sichelzellanämie
ist
am
längsten
bekannte
Hämoglobinopathie.
Basenpaarsubstitutionen in dem haemoglobin S (HBS) Gen verändern die Löslichkeit des
Hämoglobins. Das HBS Protein polymerisiert in Filamente von hohem molekularem
Gewicht, welche sich zu Faserbündeln assoziieren. Diese verformen die
Erythrozytenmembran in charakteristischer Weise zu Sichelzellen. Sichelzellanamie ist
in Afrika häufig. Der Grund für die hohe Frequenz ist eine Selektionsvorteil gegen
Malaria tropica (Abb. 14).
Hämophilie ist eine klassische X-chromosomal-rezessive Erkrankung. Bei etwa 85 % der
Hämophilienfamilien befindet sich einen Mangel an antihämophilem Globulin A, Faktor
VIII (Hämophilie A), bei etwa 15 % einen Mangel an antihämophilem Globulin B, Faktor
IX (Hämophilie B). Die Gerinnungsstörung führt zu bedrohlichen Blutungen bei
Verletzungen. Es treten schmerzhafte tiefe Hämatome der Muskulatur auf. Das Faktor
VIII Gen ist 200 kb gross und kodiert für 2351 Aminosäuren. Bei der schwer betroffenen
Patienten tritt eine micro-Inversion innerhalb der Promotorregion und im Intron 22.
Der Erbgang ist typisch X-Chromosom-gekoppelt: Die heterozygotischen Frauen sind
Konduktorinnen und weitergeben das Mutation-trägende X Chromosom an Hälfte ihrer
Söhne, die hemizygot für X-Chromosom sind (Abb.-en 15-18).
Die Darstellung eines menschlichen Stammbaums erfolgt nach bestimmten Regeln wie
die Generationenfolge, das Geschlecht und das berücksichtigte Merkmal. Die Vererbung
dominanter Kraushaarigkeit stellt Abb. 19 dar.
Sind zwei Gene auf verschiedene Chromosomen lokalisiert, oder gehören sie einem
Chromosom, einer Kopplungsgruppe an? Wir können diese Frage mit Hilfe einer
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Rückkreuzung, oder Test-Kreuzung beantworten. In diesem Fall ein Elternteil für beide
rezessiven Allele homozygot ist. Im Fall der freien kombinierbarkeit von vg und e sind
unter den Eiern die beiden nicht rekombinanten und die beiden rekombinanten Typen
jeweils gleich häufig. Da das Test-Männchen nur einen Typ von Spermien mit den beiden
rezessiven allelen produziert, wird der Genotyp der Eizellen direkt als Phänotyp der
Nachkommen sofort sichtbar, und zwar als 1:1 Verhältniss von Nicht-rekombinanten :
Rekombinanten (Abb. 20). Diesen Typ der Rekombination nennen wir
interchromosomal.
Bei genetischer Kopplung ist das Phänotypergebnis einer Test-Kreuzung ähnlich dem
der Nichtkopplung. Der Unterschied liegt in den Anteilen von nicht rekombinanten und
rekombinanten. Die beiden Nicht-Rekombinanten und Rekombinanten sind
untereinander gleich häufig. Der Anteil der Rekombinanten an der Nachkommenschaft
spiegelt die Crossoverhäufigkeit wieder: Je ferner zwei Gene zueinander liegen, desto
häufiger tritt die Rekombination auf (Abb. 21). DiesenTyp der Rekombination nennen
wir intrachromosomal.
Die Eigenschaften der intrachromosomalen Rekombination ermöglichen die
Bestimmung
der
Positionen
ger
Gene
auf
die
Chromosomen.
Die
Rekombinationenhäufigkeit zwischen den pr und vg Gene ist 10.7 % (Abb. 22). Dies
bekommen wir wenn die Anzahl der Rekombinanten (151+154=305) dividieren mit der
Anzahl der Nachkommenschaft (Rekombinanten und Nicht-Rekombinanten, 2839) und
multipliziren mit 100: 305/2839x100=10.7 %, 10.7 Kartenenheit, 10.7 centiMorgan, cM.
Ein cM ist die Einheit der Genetischen Karte, und ist der Abstand zweier Gene, zwischen
den die Rekombinationenhäufigkeit 1 % ist.
Der Abstand zwischen zweier Gene kann so gross sein, dass eine 50 prozentige
Rekombinationshäufigkeit auftritt, wie bei der interchromosomalen Rekombination. In
diesem Fall können wir es schwer entscheiden, mithilfe eines statistischen Tests, ob die
zwei Gene auf das selbe, oder auf separierte Chromosomen liegen. Normalerweise
kartieren wir die Gene mit einem Abstand von 1-10 cM, und stellen deren Abstand
nacheinander dar. Dieses Verfahren spiegelt eine weitere Eigenschaft der genetischen
Karte, und zwar ihre Additivität wieder. Wie es schon erklärt wurde, der Grund der
genetischen Kartierung ist die Rekombinationenhäufigkeit. Grosse Chromosomen
können eine Karte über 100 cM beherrschen, weil die Karte kleiner Chromosomen liegt
in der Höhe von ein paar cM.
Der Ort eines Gens (Genlocus, auf Englisch: locus, mehrzahl loci) und die Reihenfolge der
Gene auf das Chromosom ist genau bestimmt. Die Gene folgen nacheinander als Perle
einer Kette. Die genetische Karte zeigt ihren relativen Abstand, und allgemein, die
genetische Organisation eines Chromosoms (Abb. 23). Weshalb, die klassische
genetische Kartierung auch heutzutage eine grosse Beduetung hat, z.B. bei der
Bestimmung eines unnbekannten menschlichen Gens, welches eine genetische
Erkrankung verursacht. In der post-genomischer Zeit die Nukleotidsequenz mehrerer
Genome, einschlieslich menschliches, bietet eine hochgenaue genetische Karte an, wie
ein Teil der Karte des menschlichen Chromosoms 11, in Vergleich mit der syntänischen
Regionen der Ratte und Maus (Abb. 24).
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