Phosphono-hydroxy-essigsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung
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Europäisches P a t e n t a m t European Patent Office © Veröffentlichungsnummer: EUROPAISCHE ©27 A1 Office europeen des brevets HZ] 0 PATENTANMELDUNG © Anmeldenummer: 80105876.9 © Anmeldetag: 27.09.80 © Priorität. 12.10.79 DE 2941384 © Veröffentlichungstag der Anmeldung: 22.04.81 Patentblatt 81/16 © Benannte Vertragsstaaten: AT BE CH DE FR GB IT LI NL SE © lnt.CI.3: C 07 F 9 / 3 8 A 61 K 3 1 / 6 6 © Anmelder: BAYER AG Zentralbereich Patente, Marken und Lizenzen D-5B90 Leverkusen 1, BayerwerkfDE) ©Erfinder: Lieb, Folker, Dr. Alfred-Kubin-Strasse 1 D-5090 Leverkusen(DE) © Erfinder: Oediger, Hermann, Dr. Roggendorfstrasse 51 D-5000 Köln 80(DE) © Erfinder: Streissle, Gert, Dr. Am Hochsitz 17 D-5600Wuppertal(DE) © Phosphono-hydroxy-essigsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel. Die Erfindung betrifft neue Phosphono-hydroxyessigsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirales Mittel in der Human-und Tiermedizin. Die neue Phosphono-hydroxy-essigsäure und/oder ihre physiologisch verträglichen Salze weisen starke antivirale Eigenschaften auf und stellt somit eine Bereicherung der Pharmazie dar. 199 Die vorliegende betrifft Erfindung hydroxy-essigsäure, Verfahren wie als ihre Verwendung antivirales kennt Mann bereits gegenüber der und lag, (M. ihre Darüber Sie 1978). wie Nebenwirkungen, Mitteln hinaus jedoch nur 187, haben insbesondere als Tiermedizin. Mittel, beispielsweise wirkende wie Nr. jedoch mutagene, ist Mittel das aus 5-Jod-2'-desoxyArzneimittel Akademie-Ver- 1017; unerwünschte häufig oder teratogene beispielsweise das aminoethoxy)-acetamid ist so- immun- Effekte. Aminoadamantans Es und Human- Nucleoside, Seite Synonyma, suppressive der Phosphono- Herstellung Organisch-chemische Negwer, Berlin Arzneimittel, antivirale der neue ihrer zu simplex-Viren Herpes Stoffklasse uridin in Mittel die im der Reihe des N-(1-Adamantyl)-2-(2-dimethylbekannt Vergleich schwach aus zu wirksam. geworden bekannten (DOS 1 941 218). antiviralen Auch die bekannt geworden. daß antivirale die auch ist Phosphonoessigsäure Struktur-Wirkungsbeziehungen der Wirkung die unsubstituierte an and (Pharmacology als antivirales Mittel zeigen, Phosphonoessigsäure Methylengruppe Seite Band 4, Therapeutics, geknüpft ist. 231-243 (1979)). Es wurde nun der essigsäure und/oder ihre antivirale Weiterhin essigsäure der daß gefunden, Formel die Eigenschaften der gefunden, Formel Phosphono-hydroxy- (I) verträglichen physiologisch wurde neue (I) Salze starke aufweisen. daß man die phosphonohydroxy- erhält, wenn man verschieden sein können Verbindungen Formel in welcher R und R2 gleich Alkyl oder oder Aralkyl stehen, und für a) im Falle, in Gegenwart nach b) im Formel und mit falls Salze Im e i n z e l n e n gemäßen sind (inclusive der Aldehyde in welcher R1 für werden mit der Alkyl mit einem der Verbindung Formel (IV) allgemeinen Gegenwart eines Edel- umsetzt, gegebenenfalls der Herstellung Vorstufen) oder oder allgemeinen in Gegenwart die physiologisch der erfindungs- herstellt. bei Formel oder im w a s s e r - in Wasser umsetzt Phosphonohydroxyessigsäure stufen umsetzt Wasser Wasserstoff erforderlich verträglichen R2 die metallkatalysators und Basen stehen, (IV) mit entweder stehen, Alkyl Silylierungsreagentien von R1 daß Aralkyl für für anschließend bzw. Falle, R2 Säure mit Medium, Säuren und einer Umsetzung freien von R1 daß die folgenden beteiligt. (II) Aralkyl Phosphit steht, der Formel (III) Synthese- in welcher R2 für umgesetzt oder Alkyl und die erhaltene daß R1 wird im a) mit Wasser b) mit einem in Fall, in steht, Aralkyl und der Verbindung R2 für Alkyl Trialkylsilylhalogenid (IV) stehen einer Säure Anwesenheit Formel der umgesetzt oder Formel (V) der R3 für einen Alkylrest Hal für Chlor, Brom umgesetzt, mit Wasser Verbindung der Formel in. d e r und oder Jod steht, hydrolysiert, (VI) die erhaltene R1 die mit Wasser die Anwesenheit in und umgesetzt der R und mit (IV) Verbindung in die erhaltene Bedeutung für Alkyl steht, Wasser in der R2 in mit oder hydroxy-essigsäure somit der (V) und den in (VII) Trialkylsilylmit umgesetzt, mit darauf Säure oder Wasser Base umge- daß Fall, für Formel stehen, Aralkyl Gegenwart eines Kata- behandelt. die zeigt eine antiviralen einen einer (IV) Wasserstoff Wirksamkeit stellt für Formel der Überraschenderweise Stoff Base und haben mit hydrolysiert lysators bekannten oder Silylierungsreagenz Formel Anwesenheit setzt antivirale Säure Verbindung obige halogenid und einem R2 d i e R4 R einer oder umgesetzt c) hat, Bedeutung obige erfindungsgemäße erheblich höhere die dem als aus Wirkstoffe. eine Der Bereicherung Phosphonobreitere und/oder Stand der Technik erfindungsgemäße der Pharmazie dar. Nach dem Band 4, Technik der Seite Vorurteil hydroxy-essigsäure als man als Wasser lauf als sind nach können der Reaktionsschema kann ein Phosphonoeinzusetzen. Verseifung so nur war daher Es und Trimethylsilyl- der Reaktionsabwerden. B wiedergegeben verwendeten Synthesis Band bekannten Verfahren hergestellt steht (II) für seien Beispielsweise R insbesondere insbesondere Aralkyl, Seite 4, vorzugsweise Kohlenstoffatomen, oder Glyoxylsäureester (Organic Formel 1-8 Butyl oder Dimethylphosphit Natronlauge, Ausgangsstoffe bekannt mit keine Methylen- Reaktionsschema B) (S.S.8 In das durch Die und zur der an Substanz Ausgangsstoffe und Therapeutics, überwinden, zu antivirale Glyoxylsäurebutylester iodid, eine zeigen. Wirkung wissenschaftliches Verwendet sollte Phosphonoessigsäure antivirale geringe and (Pharmacology 231-243 .(1979)) substituierte gruppe sehr Stand o d e r 124) werden. für Alkyl für für und Propyl Benzyl. genannt: Glyoxylsäurebutylester, Glyoxylsäurepropylester, Glyoxylsäurebenzylester. Die als Ausgangsstoffe sind alkylphosphite Methoden In der der Formel ebenfalls organischen (III) Dialkyl- bekannt Chemie, oder Diar- (Houben-Weyl, Band XII/2, Seite steht vorzugsweise R2 für Alkvl 1-4 Kohlenstoffatomen, und für Aralkyl, verwendeten insbesondere insbesondere für für Methyl Benzyl. und 20). mit Ethyl Beispielsweise seien Diethylphosphit, Dimethylphosphit, Als genannt: Verdünnungsmittel in Lösungsmittel aromatische kommen Frage. alle oder cyclische weise Diethylether oder Dioxan, weise Methanol Ethanol säureamide, beispielsweise und Man arbeiten. kann jedoch auch Ether, beispiels- Alkohole, beispiels- aliphatische beispielsweise ohne sind beispielsweise Dimethylformamid Carbonsäurenitrile, phatische nitril. und organischen Lösungsmittel wie acyclische Toluol, inerten Geeignete Kohlenwasserstoffe Dibenzylphosphit. Carbonund ali- Aceto- Verdünnungsmittel Die der solchen Formel wird (III) in Formel man Alkalihydroxide oder Alkalialkoholate, Natriumhydroxid oder Natriummethylat. Die solchen 0 und der Formel 150°C, wird (III) Die Reaktionsdauer hängig und liegt der setzt 1 Mol man ist der der 25 30 bis 1,0 Mol der unter von 0,01 bis 0,1 Mol Base In einer (IV) Stufe Reaktionsschema A wendet man weise Die wird (IV) und zwischen 120°C durchgeab- Temperatur (II) mit (III) 0,9 bis 1,1 zur Mol, (III) Verbindung Verbindung wäßrige Schwefelsäure werden Als der Säuren ver- Säuren, anorganische oder im (wie Verbindungen verseift. sauer vorzugsweise Salzsäure, vorzugs- Salzsäure. Verseifung in einem vorzugsweise Im Verfahrens des spezifiziert)die Formel beispielsweise mit (II) um. zweiten allgemeinen insbesondere mit (II) 0,95 Formel Erdalkalihydroxide, von mit der Base Stunden. vorzugsweise Zugabe einer Formel der Umsetzung Verbindung mit Temperaturen von 1 und zwischen Durchführung bei zwischen vorzugsweise führt. Bei der Verbindungen von Umsetzung (II) Gegenwart verwendet Vorzugsweise vorgenommen. der Verbindungen von Umsetzung allgemeinen von (IV) zur Phosphonohydroxyessigsäure Temperaturbereich zwischen setzt 90 man und zwischen 110°C 1 Mol der 20 und 120°C, durchgeführt. Verbindung (IV) mit (I) 5 20 Mol Säure, um. Die Reaktionsdauer bis Säure und abhängig Eine weitere der Die der als der 1 bis sind Formel R3 für Dabei Ethyl ist es in Gegenwart (IV) aus den Natriumiodid Als der inerte der Phosphonohydroxy- verwendeten vorzugsweise wobei Jod, steht. PhosphonoTrialkyl- auch indivi- Trialkylsilyl- die R3 für mit Alkyl Alkylgruppen gleich insbesondere für Methyl, insbesondere für Jod, wenn erforderlich, als solche beispielsweise die Tridiese einzusetzen. Es genügt, der Phosphonoester allgemeinen Formel Trialkylsilylchloriden entsprechenden und herzustellen. Verdünnungsmittel bindungen der (siehe dazu können, Brom oder alkylsilyliodide Stunden. ebenfalls bekannt. sein nicht Temperatur (IV) mit einem (V) 4 Kohlenstoffatomen, für Chlor, 20 Mol B). stehen (V) oder verschieden Hal Formel der Umsetzung eines Ausgangsstoffe (V) halogenide In und Formel allgemeinen Reaktionsschema dafür die beinhaltet (I) silylhalogenid duelles 10 15 8 bis von Herstellungsvariante essigsäure esters ist zwischen liegt mit vorzugsweise kommen Formel (IV) organische für mit solchen Lösungsmittel Lösungsmittel sind wasserstoffe, beispielsweise die in Umsetzung von Ver- der Formel (V) Frage. Geeignete Kohlenwasserstoffe wie Halogenkohlen- Tetrachlormethan, oder aromatische Umsetzung turbereich 4,0, oder 4 Kohlenstoff- Propionitril, setzt vor- Tempera- vorzugsweise 1 Mol mit der ein auch bis 3,0 (IV) Verbindung Mol 3,2 der mit Ver- Überschuß größerer an werden. eingesetzt Die Reaktionsdauer ist von der einem durchgeführt. man kann Es um. in wird +80°C, und +70°C und (V) für die Umsetzung Temperatur und den und abhängig verbindung (V) vorzugsweise (V) bindung mit +10°C zwischen allgemeinen bis (IV) von +20°C zwischen 3,0 2 bis Acetonitril. zugsweise Im Aceto- beispielsweise atomen, Toluol beispielsweise mit Alkancarbonsäurenitrile oder Die Kohlenwasserstoffe, liegt (IV) von eingesetzten zwischen 15 mit (V) AusgangsMinuten und 3 Stunden. der Reaktionsschema B dem Entsprechend der Verbindung allgemeinen wird Formel der (VI) Silylester mit Wasser umgesetzt. Die in Umsetzung einem weise Im des zwischen Verbindung Wasser mit um. (VI) einem 20 und setzt mit 30°C man (VI) mit 0 bis Wasser 40°C, wird vorzugs- durchgeführt. 1 Mol mindestens größeren von zwischen Temperaturbereich allgemeinen mäßig Silylesters des 3 Mol Überschuß der Silyesters Wasser, von etwa zweck30 Mol Die Reaktionsdauer der Struktur der erhaltene des spielsweise Versetzen oder umlauge Eine mit der Lithium- einer der zu mit Alkyl Methyl (I) Verbindung oder Silylverbindungen, gruppe der so auf die für sich.eine Mono- spielsweise bonsäureamide einem mit wie eignen Isolierung oder einer Lithi- Verbindung SilylierungsreaR4 v o r z u g s w e i s e f ü r für vorzugsweise Methyl sich steht. vor allem sol- der Silyl- inert Reaktionspartner erübrigt. Bis-silylierte Dazu oder sind, gehören bei- Niedrigalkancar- N,0-Bis-trimethylsilylacetamid insbesondere d u r c h im w e i t e r e n V e r l a u f (IV) weitere e t w a Phosphonohydroxy- Übertragung N-Trimethylsilyl-N-methylacetamid acetamid, der in die nach Verbindung Stufenfolge daß der insbesondere für che (VI) isoliert. Umsetzung (VII), Silylierungsgeagenzien Formel Menge wäßriger Eindampfen (IV) Als Minuten. Natriumsalzes, 4 Kohlenstoffatomen, Ethyl, im liegt ihrer Alkalisalze, bei- ausreichenden Formel 10 allgemeinen beinhaltet die 1 bis und und Herstellungsvariante allgemeinen ganz Form Natronlauge und weitere essigsäure in und abhängig der und.von Temperatur 1 Minute Verbindung im a l l g e m e i n e n wird der von Silylgruppe zwischen allgemeinen Die ist oder N-Trimethylsilyl- N-Trimethylsilyl-N-methyl-acet- amid. Als Verdünnungsmittel mit dem kommen für Silylierungsreagenz.vor die allem Umsetzung für die von (IV) Reaktions- inerte partner wie oder Kohlenwasserstoffe, Ether, oder zwischen Im a l l g e m e i n e n 1 bis um. Ein Reaktionsdauer und liegt ist lieren, etwa sondern sie rekt ßend (VII) 15 die mit durch im dem entsprechend der der Verbindung und die +80°C, (IV) mit vorzugsweise nicht. schadet Temperatur Minuten und durchgeführt. Überschuß abhängig 5 Stunden. Verbindung (VII) zu iso- des verdünnungsmittels, Verdünnungsmittel geeigneten di- werden. Reaktionsschema erhaltene einem 1 Mol Abdampfen umgesetzt Entsprechend +70°C von der +20 zwischen und größerer notwendig, kann weiter man ist zwischen nicht Propionitril, silylierungsreagenz Silylierungsreagenz, Die Es +30 setzt 3 Mol 2 Mol 1 bis dem mit Temperaturbereich vorzugsweise mit Dioxan, 4 Kohlenstoff- oder Acetonitril (IV) von einem in oder 1 bis mit cyclische Acetonitril. Umsetzung wird aromatische Tetrahydrofuran beispielsweise vorzugsweise Die beispielsweise Toluol, beispielsweise Alkancarbonsäurenitrile Frage. Kohlenwasser- oder Chloroform, beispielsweise atomen, allem vor Halogenkohlenwasserstoff, Tetrachlormethan in Lösungsmittel sind Lösungsmittel Geeignete stoffe organische Verbindung (C) der Stufe im anschlie- allgemeinen Trialkylsilylhalogenid zweiten wird der Formel Formel (V) Reaktionsschema B säureester schema mit Form seiner Alkalisalze, letzten ausreichenden der alkalisch oder wäßrige anorganische Salzsäure, Natronlauge oder Verseift man die Salze, Versetzen und Natronlauge von 0 bis verwendet verwendet vorzugsweise sauren Milieu (VI) in als von einem 20 erfolgt die Im a l l g e m e i n e n setzt man 1 Mol 2-7 Mol Säure, vorzugsweise mit 3-5 Mol Lauge, vorzugsweise Die Reaktionsdauer von SchwefelBei Basen alkalisch, zwischen 24 allge- man Salzsäure. man (VI) 100°C, 5 und der der wäßrige vorzugswise Natronlauge. Verfahren ist der in Verseifung von vorzugsweise vorzugsweise C wird beispielsweise Verbindung erfindungsgemäße zwischen B und (VI) von Kalilauge, das liegt seiner Verbindung Die Säuren, Verseifung 120°, Form erfolgen. Verseifung alkalischen bis im R e a k t i o n s - z.B.durch die verseift. (VI) sauren Im in wäßriger Menge Verfahren Bei der oder Stufe Reaktionsschemata den Formel sauer und Phosphonoessig- isoliert. Stufe führt. zweiten umgesetzt Entsprechend säure der entsprechend Eindampfen kann silylierte Wasser einer meinen erhaltene B mit in z.B. der und umgesetzt 90 der 4-6 mit der wird Temperaturbereich bis 40°C durchgeVerseifung bei 20 (VI) mit 120°C. und Verbindung Mol 3-3,5 oder Mol Temperatur Stunden. so mit um. abhängig und wird die V e r b i n d u n g Alternativ R 1 u n d R2 f ü r A r a l k y l , welcher in stehen, eines Gegenwart der Formel insbesondere Edelmetalls in (IV), für Benzyl hydrogenolytisch gespalten. Als Edelmetall sich eignet besonders fein verteiltes Palladium. Als kommen Verdünnungsmittel inerte aktionspartner Geeignete Frage. allem organische für die Rein Lösungsmittel sind Lösungsmittel 3 bis mit Ester sche vor allem vor aliphati- wie 8 Kohlenstoffatomen, Essig- s ä u r e e t h y l e s t e r . Das raturbereich +30°C schen Die Verfahren erfindungsgemäße bis Reaktion höhtem Druck arbeitet man und 100 Die erhaltene (I) ihrer wird +20°C von bar, +100°C kann bei im Im bei Drucken zwischen vorzugsweise auch werden. allgemeinen isoliert. zwi- etwa in Form durch wäßriger bei letzteren etwa ihrer Natronlauge Fall 2 5 und bar. 50 der Salze, Versetzen er- zwischen Phosphono-hydroxy-essigsäure Menge Tempe- vorzugsweise oder Normaldruck beispielsweise ausreichenden +150°C, einem durchgeführt. durchgeführt Alkalisalze, dampfen bis in wird mit und Formel wie einer Ein- Die erfindungsgemäße Der insbesondere Viren, gegen Wirkstoff neue mit organischen oder Salze, wie Triethylamin, oder Zink Calcium, seiner Form beispielsweise von Salzen oder von Cyclomit L i t h i u m , beispielsweise Kationen, in an- N a t r z u m , Ammonium einge- werden. setzt Der solcher Triethanolamin, Magnesium, Kalium, als Aminen organischen oder hexylamin kann wirkt Herpes-Viren. gegen unbedenklichen physiologisch Salzen Phosphono-hydroxy-essigsäure neue erfindungsgemäße wendungsart beispielsweise verabreicht werden. Als Tabletten, in Emulsionen, die Frage, kann je parenteral üblichen und nach oder Veroral galenischen beispielsweise Infusions- Cremes, Injektionslö- - sungen. Besonders eignen vor allem wäßrige mit einem pH von Als Dosierungen wicht lokal, kommen Zubereitungsform Applikationsformen Wirkstoff in Frage. sich 0,1 Lösungen, 6 bis 8. kommen 10 bis 10 z.B. mg b i s %ige Formulierungen, gepufferte Lösungen 1000 Körperge- mg/kg 1 Beispiel Dimethoxyphosphinyl-hydroxy-essigsäurebutylester Zu 22 läßt rasch man ml 1,5 einer und rührt exotherm.-Man erhält durch g Glyoxylbutylester methanolischen gesättigten einfließen. Natriumhydroxidlösung stark 26 und g Dimethylphosphit Die 25° bei destillative Reaktion Stunden einige Aufarbeitung und g Di(Aus- 70%). KP0,05 H-NMR (6H, nach 33,6 methoxyphosphinylhydroxy-essigsäurebutylester beute verläuft 75-82°C d, (Dünnschichtverdampfer). J 4,63 = 11 Hz, (1H, ppm 0,93 δ= (CDCl3): (3H, 4,23 CH30), J d, = 18 = 5 Hz, J t, (2H, J t, CH3), = 6 Hz, 3,86 OCH2) P-CH) Hz, 2 Beispiel Phosphono-hydroxy-essigsäure 27 g Dimethoxyphosphinyl-hydroxy-essigsäurebutylester werden fluß 15 Stunden Man gekocht. das Produkt durch von restlichem (D20): δ= 5n ml destilliert azeotrope Wasser hydroxy-essigsäure 1H-NMR 200 in und ppm das unter Rück- Wasser ab, befreit Destillation mit Toluol erhält (Ausbeute: 4,56 Salzsäure 85 (1H, 15,0 g Phosphono- %). d. J = 18 Hz, P-CH) 3 Beispiel des Dinatriumsalz phosphono-hydroxy-essigsäurebutylesters und Natriumiodid 15'g essigsäurebutylester und läßt silan 25°C bei einfließen 25°C und durch 15 im Vakuum in 30 und oder ml Wasser erhält g Dimethoxyphosphinyl-hydroxy- bei nach anschließend 2 40°C. erhaltene so Rückstand verdünnter mit im Vakuum in Digerieren wird die entfernt, Zentrifugieren Der Stunden bei Natriumchlorid Das anschließend dem g Trimethylchlor- Kühlung 16,2 aufgenommen, und in 100 ml Acetonitril vor man rührt eingedampft. neutralisiert Man legt unter Minuten Absaugen 12,0 Lösung wird Natronlauge eingedampft. Aceton 12,2 g Phosphono- hydroxy-essigsäurebutylester-Dinatriumsalz. Ausbeute: 1H-NMR t, J 95 %. δ= (D2O): = 6 Hz, 0,93 (3H, t, J = 5 Hz, und 4,63 ppm OCH2) (1H, d, J CH2) , 4 , 2 3 ( 2 H , = 17 H z ) . Beispiel 4 der Trinatriumsalz 17 g Phosphono-hydroxy-essigsäurebutylester-Dinatrium- salz löst hydroxid ein Phosphono-hydroxy-essigsäure man zu. und in 60 ml Wasser und-gibt Man rührt 24 erhält 14,6 Stunden bei 2,6 20°. g NatriumMan dampft g Phosphono-hydroxy-essigsäure-Tri- natriumsalz. Ausbeute: 1H-NMR 98 (D2O): %. δ= '4,07 ppm (1H, d, J = 18 Hz, P-CH). 5 Beispiel Dinatriumsalz Zu einer des Phosphono-hydroxy-essigsäurebutylester s 12 g von Lösung in essigsäurebutylester 25° 7,2 Bei läßt 50 ml Acetonitril läßt einfließen. 25°C 10,8 versetzt Man erwärmt man mit 15 verfährt Ansonsten beschrieben. erhält Man 9,6 man 20 Kühlung wie bei ml 4 Stunden g Natriumiodid unter g Trimethylchlorsilan einfließen. dann man in g N-Trimethylsilyl-N-methylacetamid Acetonitril 60°C. Dimethoxyphosphinyl-hydroxy- unter bei auf und 25°C 3 Beispiel g Phosphono-hydroxy-essig- säurebutylester-Dinatriumsalz. 75 Ausbeute: Beispiel Die %. 6 Umsetzung von Phosphono-hydroxy-essigsäurebutylester- Dinatriumsalz mit einer Analogie spiel zu Beispiel 6 erhaltene essigsäure 'wird Menge Säure geführt. in 4. wäßrigen Das gemäß Trinatriumsalz gegebenenfalls die freie NaOH-Lösung Beispiel der mit in erfolgt 4 bzw. Bei- Phosphono-hydroxy- der entsprechenden Phosphonohydroxyessigsäure über- 7 Beispiel Dibenzyloxyphosphinyl-hydroxy-essigsäurebenzylester Zu 45,5 und g Dibenzylphosphit ester läßt schen Natriumhydroxidlösung läuft exotherm. Es wird an dampft 20 ml ml 1,5 Man rührt einer einfließen. 5 % Methanol versetzt den Rückstand und isoliert Beispiel 8 man in Palladium der stoff mit g Dibenzyloxyphosphi68°C. Fp. 6 7 - trennt Essigsäureethylester Natronlauge Trockne %) Aufnahme den man den (5 in pH 8 e i n und Phosphono-hydroxy-essigsäure 1080, erhält 1405 ab, ml 15 der 970, Man bei theoretischen zur (KBr): υ = ein. der Wasser 2,2 und auf, erneut 1 g Normaldruck Menge dampft dampft gibt vor, hydriert Katalysator Rückstand auf und zu bis IR g) = Phosphono-hydroxy-essigsäure Kohle Nach nimmt ml 150 auf 20oC. und 2n (55,2 Rf g Dibenzyloxyphosphinyl-hydroxy-essigsäurebenzylester legt ein, dem %. Trinatriumsalz 4,3 Methy- 45,0 nylhydroxy-essigsäurebenzylester. 61 mit ver- nach. enthaltendem Fraktion Diethylether 20°C bei Stunden Die ein, methanoli- Die Reaktion chromatographiert. man Ausbeute g Glyoxylsäurebenzyl- gesättigten einige mit Kieselgel lenchlorid 0,58 rasch man 28,5 Wasser- im Vakuum stellt im mit Vakuum g Trinatriumsalz (Ausbeute: 1590 cm-1. quantitativ). 9 Beispiel des Dilithiumsalz Man verdünnter ler wie verfährt Phosphono-hdroxy-essigsäurebutylesters in neutralisiert Natronlauge Das Lithiumlauge. Dilithiumsalz fällt essigsäurebutylesters IR υ = (KBr): 1710 Trilithiumsalz zwei-norma- Phosphono-hydroxy- (Ausbeute aus mit 85 %). cm-1. Lithiumlauge ein des und (Ausbeute 80 IR υ= Phosphono-hydroxy-essigsäuremit man Man rührt erhält nach zu. g Trilithiumsalz (KBr): Phosphono-hydroxy-essigsäure versetzt butylesters 14 der g Dilithiumsalz dampft mit man des Statt 10 Beispiel 22 3 beschrieben. Beispiel der 20 48 dem ml Wasser Stunden Waschen bei mit und 20°. 1110, 2,4 Man Ethanol Phosphono-hydroxy-essigsäure %). 985, gibt 1425 und 1600 cm-1. g 1. und 2. ihre 4. der mit organischen mit Verfahren essigsäure dadurch Herstellung der Formel I und ihre der Formel 1 und ihre Kationen. anorganischen zur Salze. Aminen. Phosphonohydroxyessigsäure Salze Formel physiologisch verträglichen Phosphonohydroxyessigsäure Salze 3. der Phosphonohydroxyessigsäure von Phosphonohydroxy- Formel daß gekennzeichnet, man Verbindungen der Formel in welcher R und R2 gleich für Alkyl oder oder verschieden Aralkyl stehen, sein können und a) Falle, in Gegenwart nach b) R1 daß im einer für Säure mit Umsetzung R2 und Gegenwart von Säuren bzw. im daß R1 R2 Aralkyl Formel mit und Arzneimittel oder 6. ihre zur gemäß hydroxyessigsäure mit 7. 8. 9. der und von daß gekennzeichnet, oder ihre Salze gemäß verträglichen der Bekämpfung Verwendung von Phosphonohydroxyessigsäure Salzen der Bekämpfung ziert, zur Behandlung gekennzeichnet, gemäß die erforder- verträgli- unter gemäß man Phosphono1 Anspruch Hilfs- vermischt. bei sigsäure eines Arzneimitteln Phosphonohydroxyessigsäure dadurch allgemeinen falls von Verfahren (IV) 1. Anspruch Zusatzstoffen bei Formel Gegenwart Verwendung Salzen oder umsetzt, physiologisch pharmazeutisch inerten, und/oder in Phosphonohydroxyessigsäure Herstellung dadurch 3, Anspruch in umsetzt, die enthaltend Salze Verfahren Basen was- herstellt. Salze chen im Wasser Verbindung oder umsetzt allgemeinen Wasserstoff gegebenenfalls mit von der die Edelmetallkatalysators lich, Wasser anschließend stehen, (IV) entweder stehen, Silylierungsreagentien Medium, für 5. mit serfreien Falle, Alkyl Anspruch viralen von von von daß und ihren und ihren Viren. Herpes-Viren. viralen man Infektionen, Phosphonohydroxyes- 1 Menschen Infektionen oder Tieren leiden. appli- 10. Verfahren dadurch zur Behandlung gekennzeichnet, säure gemäß ziert, die Anspruch unter von daß viralen man Phosphonohydroxyessig- 1 Menschen Infektionen Infektionen, mit oder Tieren Herpes-Viren applileiden.
