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Jahrbuch 2006/2007 | W alther, Diego J. | Protein-Monoaminylierung: Neu erkannte Funktionen monoaminerger
Hormone
Protein-Monoaminylierung: Neu erkannte Funktionen
monoaminerger Hormone
Newly recognized functions of monoaminergic hormones: protein
monoaminylation
W alther, Diego J.
Max-Planck-Institut für molekulare Genetik, Berlin
Korrespondierender Autor
E-Mail: dw [email protected]
Zusammenfassung
Nach der Entschlüsselung des humanen Genoms stehen das Transkriptom, Proteom sow ie Metabolom immer
stärker im Vordergrund molekularbiologischer Forschung, w eil deren Zusammenw irken die Ausprägung und
Funktionsw eise
unserer
Gene
bestimmt.
In
diesem
Zusammenhang
haben
neue,
bahnbrechende
Entdeckungen eine Art „Paradigmenw echsel“ der bisher beschriebenen W irkungsw eise von Hormonen
eingeleitet und das Verständnis dieser Substanzen in der Zell- und Genregulation, insbesondere im
Zusammenhang mit Krankheiten des Menschen, maßgeblich erw eitert.
Summary
After the finalization of the human genome project, investigations into the transcriptome, proteome, and
metabolome have been largely increased, since their concurrence determines the functionality of genes. In this
context, recent mechanistic discoveries have induced a kind of “paradigm shift” regarding the mode of action
of hormones and w idened our understanding of these compounds in cell and gene regulation, particularly
w hen involved in human diseases.
Genomforschung und Physiologie gehen Hand in Hand
Die monoaminergen Neurotransmitter Serotonin (5-HT), Histamin (HA), Dopamin (DA) und Norepinephrin (NE)
sind biogene, primäre Amine, die in der Tierw elt potente hormonelle W irkungen ausüben. Neben ihrer
komplexen Rolle als Neurotransmitter im Nervensystem ko-regulieren diese niedermolekularen Substanzen alle
denkbaren Lebensprozesse – bereits an der Reifung von Eizellen in Säugetieren sind die Catecholamine DA
und NE beteiligt [1]. Seit den frühen 1950er-Jahren ist außerdem bekannt, dass 5-HT und Catecholamine
sow ohl die präneuronale Embryonalentw icklung als auch die Fötalentw icklung steuern [2].
Auf die Frage, w eshalb dieser physiologischen Thematik ausgerechnet am Max-Planck-Institut für molekulare
Genetik in der Abteilung für Humangenetik nachgegangen w ird, gibt es eine einfache Antw ort: Nach der
Entschlüsselung des humanen Genoms, an der das Institut mitbeteiligt w ar, stellt sich jetzt vermehrt die
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Frage, w as es aus der Flut an Daten der „nackten“ Gensequenzen zu lernen gilt. Die vielleicht w ichtigste
Erkenntnis aus diesen Daten ist, dass unser menschliches Genom nur vergleichsw eise w enige Gene mehr
aufw eist als das Genom der Fruchtfliege (Drosophila melanogaster) oder des Fadenw urms (Caenorhabditis
elegans). Menschen unterscheiden sich also nicht w esentlich in der Zahl, sondern eher in der Funktionsw eise
der Gene und Genprodukte von denjenigen Organismen, die w ir als „simpler“ als uns selbst betrachten. Es ist
daher unabdingbar gew orden, w eniger die DNA-Sequenzen, als vielmehr die Funktionen von Genen im
Vergleich mit anderen Spezies zu untersuchen, um die Unterschiede besonders zw ischen höheren Lebew esen
zu verstehen. Ein erheblicher Teil des Max-Planck-Instituts ist mit diesen Arbeiten ausgelastet, und so lässt
sich auch verstehen, dass die Genetik inzw ischen interdisziplinär von einer breiten Sammlung von Spezialisten
unterschiedlicher
Fachrichtungen
bearbeitet
w ird.
Mediziner,
Bioinformatiker,
Genetiker,
Biochemiker,
Chemiker, Biologen und Ingenieure finden eine gemeinsame Sprache für das gemeinsame Ziel, die Grundlagen
des Lebens durch vergleichende Genomforschung und physiologische Untersuchungen zu verstehen und
Bekanntes mit Neuem in zukunftsw eisenden Hypothesen zu vereinen.
Von Gendefekten kranker Menschen zur Physiologie
In der Abteilung für Molekulare Humangenetik sind in den vergangenen Jahren etw a 60 menschliche Gene
identifiziert w orden, deren Störung durch Mutationen oder chromosomale Aberrationen geistige Behinderung
und Fehlentw icklungen des menschlichen Gehirns verursacht. Durch genomische Vergleiche mit einfachen
Modellorganismen w ie D. melanogaster und C. elegans konnte einigen dieser Gene eine physiologische Rolle,
beispielsw eise
als
Transkriptionsfaktor,
zugeschrieben
w erden.
Weil
im evolutiven
Stammbaum die
Komplexität der Funktionsw eise von Genen zunimmt, sind solche Erkenntnisse aber keinesw egs eins zu eins
übertragbar, außer w enn es sich um grundlegende Mechanismen handelt. Säuger w ie Maus, Ratte und
Primaten haben sich in der vergleichenden Genetik und Physiologie seit Jahrzehnten als Modellorganismen
etabliert, obw ohl auch hier die evolutionäre Distanz von mehreren Millionen Jahren nicht außer Acht bleiben
kann (ca. 60 Millionen Jahre zw ischen Mensch und Nagern und ca. 6 Millionen Jahre zw ischen Mensch und
seinem nächsten Verw andten, dem Schimpansen Pan troglodytes).
Experimentell hat sich aber insbesondere die Maus w egen ihrer kurzen Generationszeit und w egen der
verhältnismäßig einfachen Manipulierbarkeit ihres Genoms als beliebtes Säugetiermodell durchgesetzt.
Unbestreitbar grundlegende
Unterschiede
zw ischen Mensch und Maus verbleiben jedoch immer. Bei
vergleichbaren Eigenschaften von Krankheiten zw ischen Menschen mit spezifischen Genschäden und Mäusen
mit gezielt nachvollzogenen Veränderungen ihrer Gene sind letztere, nämlich die genmanipulierten Mäuse,
jedoch
der
Schlüssel
für
ein
tief
greifendes
Verständnis
der
zugrunde
liegenden
physiologischen
Zusammenhänge, die eine Krankheit ausmachen.
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Muta tione n nicht im Ge hirn e x prim ie rte r Ge ne k önne n e ine
ge istige Be hinde rung ve rursa che n. P he nylk e tonurie ist die
hä ufigste ve re rbliche Stoffwe chse lstörung und ist a uf De fe k te
de s in de r Le be r e x prim ie rte n P he nyla la nin-Hydrox yla se -Ge ns
zurück zuführe n. Ge sunde Me nsche n ne hm e n die e sse nzie lle
Am inosä ure P he nyla la nin m it de r Na hrung a uf und e ine
größe re Me nge die se r Mole k üle wird in de r Le be r zur
Am inosä ure Tyrosin m e ta bolisie rt, we lche da nn übe rwie ge nd
für die P rote in- und C a te chola m inbiosynthe se zur Ve rfügung
ste ht. Be troffe ne P a tie nte n k önne n durch die
Stoffwe chse lstörung P he nyla la nin nicht a bba ue n, we sha lb e s
sich sta rk a nre iche rt und zu P he nylpyruva t um ge se tzt wird.
Die se Substa nz ste ht im Ve rda cht, die P rote in- und
C a te chola m inbiosynthe se im Ge hirn zu he m m e n und da durch
Entwick lungsstörunge n a uszulöse n.
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Aus diesen Gründen sind in den vergangenen Jahren zahlreiche Tiermodelle in der Abteilung für Humangenetik
etabliert w orden, deren Untersuchung bereits Früchte getragen hat. Weitere Tiermodelle w erden zurzeit
intensiv interdisziplinär bearbeitet. Eine w ichtige Erkenntnis dieser Arbeiten ist, dass fast alle bisher
untersuchten Gendefekte nicht nur die Entw icklung und Funktion des Gehirns beeinflussen, sondern auch in
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anderen
Organen
schw er
w iegende
Veränderungen
verursachen,
die
klinisch
zunächst
nicht
in
Zusammenhang mit dem Gendefekt gebracht w erden konnten. So w ar es beispielsw eise überraschend, w elch
signifikante Rolle dem Hormon 5-HT in so verschiedenartigen Prozessen w ie der Leberregeneration [3],
Blutungsstillung [4], der Entw icklung der Brustdrüse [5] oder der Entstehung von pulmonalem Bluthochdruck
[6, 7] zukommt.
Von der Physiologie zu Genuntersuchungen und zurück
Schon länger ist klar, dass Gene, die einen maßgeblichen Einfluss auf die Entw icklung und Funktion des
Gehirns haben, keinesfalls zw ingend im Gehirn selbst exprimiert sein müssen. Das vielleicht treffendste
Beispiel hierfür ist die Phenylketonurie, die unbehandelt unter anderem zu schw erer geistiger Behinderung
führt. Die Entdeckung des im Urin von Patienten stark angereicherten Phenylpyruvats durch den Physiologen
Asbjörn Fölling im Jahre 1934 führte in den darauf folgenden Jahrzehnten zur Aufklärung des zugrunde
liegenden Gendefekts: Mutationen des Phenylalanin-Hydroxylase-Gens. Das Enzym w ird prädominant in der
Leber exprimiert, liegt es jedoch in defekter Form vor, so entstehen toxische Stoffw echselprodukte, die große
Schäden im Gehirn mit der Folge einer geistigen Behinderung verursachen (Abb. 1).
Die Dua litä t de s se rotone rge n Syste m s. Se rotonin wird im
Ge hirn und in e x tra ne urona le n Ge we be n durch zwe i
unte rschie dliche Tryptopha n-Hydrox yla se n (TP Hs)
synthe tisie rt. Ze ntra lne rvöse se rotone rge Störunge n und
P olym orphism e n im TP H2-Ge n sind a n m a nnigfa ltige n
psychia trische n Erk ra nk unge n be te iligt. P e riphe re s Se rotonin
be sitzt pote nte horm one lle W irk unge n u.a . im He rz-Kre isla ufund de m Im m unsyste m . Einige m e ta bolische Funk tione n
we rde n von be ide n Syste m e n, a be r una bhä ngig vone ina nde r
re gulie rt. Auch a n de r Entste hung von Migrä ne sind be ide
Syste m e be te iligt. Die Ge bie te , die in de n ve rga nge ne n
Ja hre n a m Ma x -P la nck -Institut be a rbe ite t wurde n, sind bla u
he rvorge hobe n (m odifizie rt na ch [9]).
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Nicht immer können physiologische Befunde so eindeutig auf ein einzelnes defektes Gen zurück geführt
w erden. Meist lassen sich jedoch von derartigen physiologischen Ausgangspunkten Kandidatengene
eingrenzen, die dann im Einzelnen näher betrachtet w erden können. Auch hier sind genmanipulierte Mäuse
eines der w ichtigsten Instrumente zur Untersuchung eines Kandidatengens im physiologischen Kontext.
Ein
Beispiel
aus
den
letzten
Jahren
ist
die
Tryptophan-Hydroxylase
(TPH).
Dieses
Enzym
ist
geschw indigkeitsbestimmend in der Biosynthese von 5-HT (Serotonin). Seit Jahrzehnten w ird die Beteiligung
von 5-HT an psychiatrischen Erkrankungen mit TPH als Kandidatengen untersucht. Deshalb w urden TPHdefiziente Tiere generiert, die nachfolgend ein überraschend neues Licht auf das gesamte serotonerge System
w erfen
konnten:
Diese
Tiere
w iesen
unveränderte
5-HT-Gehalte
im
Gehirn,
jedoch
kein
5-HT
in
extraneuronalen Gew eben auf [8]. Schnell w urde klar, dass dies nur auf die Existenz eines zw eiten TPH-Gens
zurückgeführt w erden konnte, w elches dank dieser Mäuse dann auch im Menschen identifiziert w urde [8, 9].
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Interessanterw eise w ird das altbekannte Gen (TPH1) vor allem in extraneuronalen Gew eben exprimiert, das
neu entdeckte Gen (TPH2) jedoch überw iegend in serotonergen Neuronen. Damit bestand Klarheit, dass in der
psychiatrischen Forschung über Jahrzehnte hinw eg primär ein Gen untersucht w orden w ar, das gar nicht an
der zentralnervösen 5-HT-Synthese beteiligt ist (Abb. 2). Es ist jedoch noch nicht auszuschließen, dass sich die
beiden serotonergen Systeme gegenseitig beeinflussen. Allerdings ist bereits kurz nach der Entdeckung von
TPH2 von zahlreichen Gruppen w eltw eit eine Assoziation von Polymorphismen dieses Gens mit psychiatrischen
Erkrankungen gefunden w orden [10], w as gegen eine direkte Wechselw irkung der beiden Systeme spricht.
Diese Erkenntnisse führen nunmehr zu präzisen diagnostischen Möglichkeiten und dürften daher auch
zukünftige therapeutische Ansätze maßgeblich beeinflussen. Und dieses Beispiel belegt auch, w eshalb Mäuse
in der biomedizinischen Forschung nicht w egzudenken sind.
TPH1-defiziente Tiere offenbaren einen neuen postranslationalen Protein-Regulationsmechanismus
: Se rotonylie rung im Ve rla uf de r Blutungsstillung. 5-HT wird in
ve rle tzte n Blutge fä ße n von Throm bozyte n se lbst
a usge schütte t und von we ite re n Throm bozyte n übe r de n 5HT-Tra nsporte r (SER T) in da s C ytosol tra nsportie rt. Übe r de n
5-HT2A-R e ze ptor we rde n pa ra lle l intra ze llulä r C a lcium -Ione n
m obilisie rt, die , ne be n a nde re n P rote ine n, Tra nsgluta m ina se n
(TGa se n) a k tivie re n. TGa se n ve rk nüpfe n 5-HT k ova le nt m it
Signa lprote ine n in e ine r R e a k tion, die a ls Se rotonylie rung
be ze ichne t wird. Die se posttra nsla tiona le Modifik a tion ha t e ine
k onstitutive Ak tivie rung de r Signa lprote ine zur Folge . Übe r
die se n Me cha nism us we rde n da nn se hr ra sch
Blutge rinnungsfa k tore n a us de n Throm bozyte n fre ige se tzt,
die die Blutungsstillung be wirk e n (m odifizie rt na ch [4]).
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Obw ohl TPH1-defiziente Tiere neurochemisch gesehen intakt sind, lässt sich mit ihnen vorzüglich untersuchen,
w ie sich die Abw esenheit des Hormons 5-HT in peripheren Gew eben ausw irkt. Dank der aufgefundenen
Dualität des serotonergen Systems, einzigartig für die Biosynthese monoaminerger Botenstoffe, sind die Tiere
gut lebensfähig, w eisen aber ein ganzes Spektrum an interessanten physiologischen Veränderungen auf, die
auf die Ursachen menschlicher Erkrankungen übertragbar sind. Der Kenntnisfortschritt der bereits oben
genannten Rolle von 5-HT in unterschiedlichen Gew eben [3-7] erlaubt es, neue therapeutische Strategien zu
entw ickeln. Beispielsw eise kann von einer Senkung der 5-HT-Spiegel im Blut eine protektive W irkung auf das
Herz-Kreislauf-System erw artet w erden, w eil die 5-HT-defizienten Tiere ein vermindertes Risiko induzierbaren,
pulmonalen Bluthochdrucks sow ie ein vermindertes Thrombose- und Thromboembolismusrisiko aufw eisen [4,
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6]. Unter bestimmten Voraussetzungen dürfte eine Anhebung pathologisch erniedrigter 5-HT-Spiegel im Blut
ebenfalls hilfreich sein. Beispielsw eise sind die 5-HT-Spiegel im Blut von Alkoholikern stark erniedrigt und
Leberschäden gehören sicherlich zu der Hauptfolge chronischen Alkoholmissbrauchs. Die Entdeckung, dass die
Leberregeneration in den 5-HT-defizienten Tieren stark beeinträchtigt, aber durch Erhöhung des 5-HT-Spiegels
w iederherstellbar ist [3], könnte deshalb von großer Bedeutung in der Vermeidung von Leberschäden bei
Alkoholikern sein.
Neben diesen biomedizinischen Zusammenhängen ermöglichte die funktionale Aufklärung der W irkungsw eise
von 5-HT in Thrombozyten dank dieser Versuchstiere eine w eitere, noch überraschendere Entdeckung: die
„Serotonylierung“ von Signalproteinen, die zu deren konstitutiver Aktivierung innerhalb der intrazellulären
Signalkaskade führt (Abb. 3) [4]. Dabei handelt es sich um eine postranslationale, kovalente Modifikation der
Signalproteine
durch
5-HT, ähnlich
der
Protein-Phosphorylierung. Weil
auch
die
anderen
primären,
monoaminergen Hormone, HA, DA und NE eine analoge Reaktion eingehen können, w urde dafür der
Oberbegriff „Monoaminylierung“ geprägt [4]. Inzw ischen liegen Ergebnisse vor, die zeigen, dass nicht nur
Signalproteine, sondern
auch
eine
größere
Anzahl von
Strukturproteinen
und
Transkriptionsfaktoren
monoaminyliert w erden – auch deren Eigenschaften w erden durch diese Modifikation reguliert. Es bleibt mit
Spannung zu erw arten, w elche w eiteren intrazellulären Prozesse auf diese Weise einer Steuerung
unterliegen. Gew iss ist jedoch, dass nun, da die Existenz der Protein-Monoaminylierung bekannt ist, die
Erforschung dieser postranskriptionellen Regulation sehr rasch an Bedeutung gew innt [4, 7].
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Ne u e rk a nnte W irk ungsm e cha nism e n von Horm one n. (A )
Ande rs a ls zuvor a nge nom m e n, ge la nge n lipophile Horm one ,
wie z. B. Ste roide , nicht nur durch Diffusion durch die
P la sm a m e m bra n in die Ze lle . Auße rha lb de r Ze lle lie ge n die se
Substa nze n übe rwie ge nd in e ine m Kom ple x m it Ste roidbinde nde n P rote ine n (SBP ) vor. Spe zifische R e ze ptore n
binde n da s be la de ne SBP , wodurch e ine e ndozytotische
Aufna hm e de s Kom ple x e s in die Ze lle sta ttfinde t. Dort
k önne n die se Horm one Ste roid-R e ze ptore n (SR ) binde n und
be ispie lswe ise die Ex pre ssion spe zifische r Ge ne re gulie re n.
Die se r spe zifische Aufna hm e -Me cha nism us e rk lä rt u. a . da s
P hä nom e n, da ss unte rschie dliche Ge we be völlig ve rschie de n
a uf Ste roide re a gie re n. (B) W a sse rlösliche Monoa m ine
k önne n die Ze llm e m bra n nicht durch Diffusion übe rwinde n.
Eine n be trä chtliche n Te il ihre r W irk ung e ntfa lte n sie
be k a nntlich übe r za hlre iche , m e m bra nstä ndige Monoa m inR e ze ptore n (vgl. Abb. 3). Spe zifische Monoa m in-Tra nsporte r
re iche rn die Horm one a lle rdings a uch im C ytopla sm a a n, wo
die Monoa m ine durch Tra nsgluta m ina se (TGa se )-ve rm itte lte
P rote in-Monoa m inylie rung Signa lprote ine k onstitutiv
a k tivie re n. Da durch k om m t e s zu lä nge r a nha lte nde n
Horm onwirk unge n, wie e s von Throm bozyte n und Blutge fä ßMusk e lze lle n be k a nnt ist.
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Schlussfolgerungen
Für das breite Spektrum an hormonellen W irkungen von Monoaminen w urden stets die zahlreich vorhandenen
Membranrezeptoren für diese w asserlöslichen Substanzen verantw ortlich gemacht. Allerdings muss unser
Lehrbuchw issen über Hormonw irkungen deutlich ergänzt w erden, einer Art Paradigmenw echsel nahe
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kommend: Ursprünglich w urde angenommen, dass fettlösliche Hormone frei durch die Plasmamembran von
Zellen diffundieren, um intrazelluläre Rezeptoren zu erreichen, w ährend w asserlösliche Hormone nur
extrazellulär über Membranrezeptoren w irken können. Diese Auschließlichkeit erscheint immer w eniger haltbar.
Eine unbestreitbare Beteiligung von Membranrezeptoren für die spezifische zelluläre Aufnahme fettlöslicher
Steroid-Hormone fand beispielsw eise eine große Beachtung (Abb. 4 A) [11, 12]. Unsere Erkenntnisse über die
Serotonylierung von Proteinen innerhalb der Zelle durch Serotonin decken einen völlig neuen Signalw eg für
dieses Hormon auf (Abb. 4 B).
Die intrazelluläre W irkung w asserlöslicher Hormone, nämlich die Monoaminylierung von Proteinen, w ird zur Zeit
intensiv erforscht [4, 7] und lässt eine Fülle an überraschenden physiologischen Zusammenhängen erw arten.
Zurzeit bleibt festzuhalten, dass unser Lehrbuchw issen hormoneller Regulation vermutlich einer straffen
Überarbeitung bedarf.
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