Pharmakologische Therapie der rheumatoiden Arthritis
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M E D I Z I N Zertifizierte medizinische Fortbildung Dieser Beitrag wurde von der Nordrheinischen Akademie für ärztliche Fort- und Weiterbildung zertifiziert. Eine Teilnahme an der zertifizierten medizinischen Fortbildung im Deutschen Ärzteblatt ist nur im Internet möglich: Pharmakologische Therapie der rheumatoiden Arthritis Roland E. Willburger1, Klaus Müller2, Holger Knorth1 www.aerzteblatt.de/cme Eine Kasuistik steht im Internet zur Verfügung: www. aerzteblatt.de/cme/061 Zusammenfassung Die rheumatoide Arthritis (RA) – auch als chronische Polyarthritis bezeichnet – ist eine chronisch-progressive, entzündliche Systemerkrankung ungeklärter Ätiologie, die sich vor allem im Bereich der Gelenke des Bewegungsapparates manifestiert. Unbehandelt führt die RA über eine schmerzhafte Funktionseinschränkung schließlich zu persistierender Deformität, Behinderung und Invalidität. Die pharmakologische Therapie ist die Basis eines interdisziplinären Therapiekonzeptes. Die therapeutische, medikamentöse Intervention sollte dabei frühzeitig und forciert erfolgen. Als Substanzklassen stehen in Phasen erhöhter Krankheitsaktivität nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) einschließlich der Cyclooxygenase-2-Inhibitoren sowie Corticosteroide zur Verfügung. Im Regelfall sollte eine Basistherapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD) durchgeführt werden. Bei Unverträglichkeit/Therapieversagen sollte eine Kombinationstherapie, Kombination mit oder ein Umsteigen auf Biologica als Sonderform der DMARD mit selektiver Antagonisierung spezifischer Zytokine erfolgen. Hinsichtlich der Auswahl, Kombination und Dosierung der Medikamente ist der klinische Verlauf entscheidend. Durch klinische, laborchemische und radiologische Verlaufskontrollen wird die Therapie überprüft und gegebenenfalls modifiziert. Schlüsselwörter: rheumatoide Arthritis, NSAR, Corticosteroide, DMARD, Biologica Summary Pharmacotherapy of rheumatoid arthritis Rheumatoid arthritis (RA) also known as chronic polyarthritis is a chronic, progressive, inflammatory systemic disorder of unknown etiology which primarily affects the joints. Untreated, the natural course of RA involves painful restriction of movement and functionality, finally resulting in persistent joint deformity, disability and invalidity. Treatment is interdisciplinary, with pharmacotherapy playing a central role. Appropriate drug therapy should be initiated as early as possible. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) including cyclooxygenase-2-inhibitors and corticosteroids are administered during actived states of RA, while continous therapy with a disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARD) is essential in most cases. Treatment failures and side-effects require a combination, combined or single therapy with a group of specialized DMARD with selectively cytokine-antagonizing activity. The selection, combination, and dosage of drugs should be determined in response to symptoms. Therapy is checked and if necessary modified according to clinical, biochemical and radiological findings. Keywords: rheumatoid arthritis, NSAID, corticosteroids, DMARD, cytokine inhibitors B 1 Orthopädische Universitätsklinik der Ruhr Universität Bochum, Abteilung für Rheumaorthopädie (Leitender Arzt: Priv.-Doz. Dr. med. Roland E. Willburger), St. Elisabeth-Hospital, Bochum 2 Medizinische Universitätsklinik I, Schwerpunkt Internistische Rheumatologie (Leitender Arzt: Dr. med. Klaus Müller), St. Elisabeth-Hospital, Bochum A 48 ei der rheumatoiden Arthritis (RA) handelt es sich um eine chronisch-progressive, schubweise exazerbierende, entzündliche Systemerkrankung multifaktorieller, letztlich unbekannter Ätiologie. Bei einer Prävalenz von einem Prozent beträgt die jährliche Inzidenz in Europa etwa 0,05 Prozent. Frauen sind dreimal häufiger betroffen als Männer (1). Die RA kann in jedem Lebenalter auftreten, der Häufigkeitsgipfel liegt zwischen dem vierten und sechsten Lebensjahrzehnt, es besteht eine familiäre Häufung. Spezielle Verlaufsformen sind die juvenile RA und die so genannte Alters-RA („late onset RA“). Typisch ist eine symmetrische Synovitis am Bewegungsapparat und hier bevorzugt an den Fingergrund- und -mittelgelenken. Zu Beginn treten häufig auch Allgemein⏐ Jg. 103⏐ ⏐ Heft 1–2⏐ ⏐ 9. Januar 2006 Deutsches Ärzteblatt⏐ M E D I Z I N Kasten 1 Die Kriterien des American College of Rheumatology (ACR-Kriterien) zur Diagnosestellung der rheumatoiden Arthritis Morgensteifigkeit über eine Stunde (> 6 Wochen) Schwellungen von mindestens drei Gelenkregionen (> 6 Wochen) Schwellung der Fingermittel-, Fingergrundoder Handgelenke (> 6 Wochen) Symmetrische Gelenkschwellungen Typische Röntgenveränderungen (typischerweise an den Händen) Rheumafaktor positiv Rheumaknoten symptome wie Abgeschlagenheit, leichte Temperaturerhöhungen und morgendliche Steifigkeit der Finger auf. Eine Beteiligung extraartikulärer Organe ist möglich. Vorrangig betroffen sind dann der Knochen (Osteoporose) und die Haut, gefolgt von Auge, Niere und Myokard. Bei bis zu 60 Prozent der seropositiven RA-Patienten treten Rheumaknoten, bevorzugt an den Gelenkstreckseiten, auf. Auch eine Beteiligung der serösen Häute ist möglich. Über eine Vaskulitis kann jedes Organ von dem Entzündungsprozess betroffen sein (2). Das pathomorphologische Korrelat ist eine Synovitis mit sekundären, fokalen Erosionen des Gelenkknorpels, Zerstörungen des subchondralen Knochens durch invasives Pannusgewebe und Destruktion des Kapselbandapparates. Durch die häufig gleichzeitig bestehenden Tendovaginitiden wird die Funktion der befallenen Gelenke zusätzlich bedroht. Neben der entzündlichen Alteration des gelenknahen Knochengewebes in Form von Zysten und Usuren findet sich eine periartikuläre Minderung der Knochendichte. Das Krankheitsgeschehen ist gekennzeichnet durch die Freisetzung pro- und antiinflammatorischer Zytokine, allen voran TNF-α und IL-1β , sowie von PGE2. Lediglich ein verschwindend geringer Anteil der RA-Kranken erfährt ohne therapeutische Intervention eine spontane Remission. In aller Regel schreitet der Krankheitsprozess ohne adäquate Behandlung stetig voran, führt zur Behinderung und vermindert die Lebenserwartung. Stellenwert der Diagnostik Die Blutwerte zeigen oft eine Entzündung mit erhöhter Blutsenkungsgeschwindigkeit und erhöhtem C-reaktiven Protein. Kasten 2 Röntgen-Stadieneinteilung nach Larsen, Dahle und Eek (LDE-Stadien) Stadium 0: Normale Gelenkverhältnisse Stadium 1: Geringe Veränderungen, wie periartikuläre Weichteilschwellung, gelenknahe Osteoporose, geringe Gelenkspaltverschmälerung Stadium 2: Klare Frühveränderungen mit Erosionen und Gelenkspaltverschmälerung Stadium 3: Destruktionen mit fortgeschrittener Gelenkspaltverschmälerung Stadium 4: Starke Destruktionen mit subtotalem Aufbrauch des Gelenkspaltes und Gelenkdeformität Stadium 5: Aufgebrauchter Gelenkspalt, knöcherne Deformität, Subluxation oder Luxation, gegebenenfalls Ankylose Den ACR-Richtlinien (American College of Rheumatology) entsprechend (3) müssen, um die Diagnose RA zu stellen, von sieben Kriterien mindestens vier erfüllt sein (Kasten 1). Das Vorliegen von vier beliebigen dieser sieben Kriterien hat eine Sensitivität von 93 Prozent und Spezifität von 90 Prozent zum Nachweis einer RA. Die Blutwerte zeigen oft eine Entzündung mit erhöhter Blutsenkungsgeschwindigkeit und erhöhtem C-reaktiven Protein (CRP). Die Konzentration des CRP steht in guter Korrelation zur entzündlichen Aktivität und eignet sich am besten für Verlaufskontrollen. Bei 80 Prozent der RA-Patienten sind innerhalb des ersten Jahres der Erkrankung im Serum Rheumafaktoren nachweisbar. Der Nachweis des Rheumafaktors (RF) ist nicht spezifisch für die RA, er kann auch bei anderen Erkrankungen und älteren Menschen auftreten. Das zyklische zitrullinierte Peptid (CCP) hat eine Spezifität von 95 Prozent. Die Kombination mit RF erhöht die Spezifität auf fast 100 Prozent. Im Gegensatz zum Rheumafaktor werden Anti-CCP-Antikörper selten bei anderen autoimmunen Erkrankungen beobachtet. Im akuten Stadium der Entzündung zeigt sich in der Serumeiweiß-Elektrophorese eine Erhöhung der α2-Globuline, im chronischen Krankheitsverlauf eine Dysproteinämie mit Verminderung der Albumine und Erhöhung der α2- und γ-Globuline. Das Serumeisen ist bei längerem Verlauf erniedrigt, die Serumkupferkonzentration erhöht. Durch eine gestörte Eisenutilisation entwickelt sich häufig eine normochrome Anämie. Im Schub der RA kann eine Leukozytose unter Bevorzugung der Granulozyten auftreten. Die Gelenkflüssigkeit (Synovia) enthält gefilterte Serumbestandteile in unterschiedlicher Konzentration. Bei der RA ist die Hyaluronatkonzentration (Normalwert: 300 mg/dL) erniedrigt und somit die Viskosität der Synovia vermindert. Die Leukozytenzahl (Normalwert < 200/µL) ist erhöht (auf 5 000 bis 60 000/µL), ebenso der Granulozytenanteil (Normalwert < 20 Prozent auf > 60 Prozent). Der Proteingehalt steigt aufgrund der Entzündung mit erhöhter Durchlässigkeit der Synovialmembran erheblich an (auf 3,5 bis 6,0 g/dL). Gelegentlich gelingt der Nachweis des Rheumafaktors im Gelenkpunktat früher als im Serum. Die Ultraschalluntersuchung erlaubt den Nachweis von Erguss und verdickter Gelenkinnenhaut sowie einer Tendosynovialitis. Außerdem können mit ihr diagnostische und therapeutische Gelenkinjektionen bildgebend gesteuert erfolgen. Die konventionelle Röntgenaufnahme ist nach wie vor das wichtigste bildgebende Verfahren. Typische Röntgenzeichen der RA sind meist erst nach drei bis sechs Monaten darstellbar. Dies sind eine periartikuläre Schwellung, gelenknahe ⏐ Jg. 103⏐ ⏐ Heft 1–2⏐ ⏐ 9. Januar 2006 Deutsches Ärzteblatt⏐ A 49 M E D I Z I N Kasten 3 Basisdiagnostik zur Bestimmung der Krankheitsaktivität und bereits eingetretener Gelenkschädigung vor Beginn einer pharmakologischen Therapie*1 Subjektiv: – Intensität des Gelenkschmerzes – Dauer der Morgensteifigkeit – Dauer der Müdigkeit – Funktionseinschränkungen Körperliche Untersuchung: – Floride entzündete Gelenke (Anzahl druckempfindlicher/geschwollener Gelenke) – Mechanische Gelenkprobleme: Beweglichkeitsverlust, Instabilität, Krepitation, Fehlstellungen und/oder Deformität – Extraartikuläre Manifestationen Entkalkung, Unterbrechung der subchondralen Grenzlamelle (Erosion), Usuren, Gelenkspaltverschmälerung, Zysten, Luxation und Fehlstellung sowie Ankylose. Es kann eine radiologische Stadieneinteilung erfolgen (Kasten 2). Die in Drei-Phasen-Technik durchgeführte Knochenszintigraphie mit radioaktiv markierten Diphosphonaten lässt bereits in der Frühphase pathologische Befunde im Sinne einer Mehrbelegung erkennen. Ein negativer Befund schließt das Vorliegen einer aktiven Arthritis aus. Einschränkungen bestehen hinsichtlich der Spezifität, also der Unterscheidung von entzündlichen, degenerativen und anderen Gelenkerkrankungen. Vorteil ist die Möglichkeit, mit einer Untersuchung den gesamten Skelettstatus zu erfassen. Die Magnetresonanztomographie (MRT) hat die Möglichkeit der freien Schichtwahl, erlaubt somit die überlagerungsfreie Darstellung der GeGrafik 1 Laborchemischer Status: – BSG, CRP – Rheumafaktor – Kleines Blutbild – Elektrolyte – Serumkreatinin – Transaminasen und Albumin – Urinstatus – Synoviaanalyse – Stuhlprobe (Nachweis von okkultem Blut) Weitere Statuserhebung: – Bestimmung funktioneller Status/Lebensqualität mittels standardisierter Fragebögen – Gesamteinschätzung der Krankheitsaktivität durch Arzt – Gesamteinschätzung der Krankheitsaktivität durch Patient Radiologischer Status: – Röntgenaufnahmen der Hände, Füße und HWS sowie befallener Gelenke Schlechte Prognose? – Hohe BSG – Positiver Rheumafaktor – Positiver Nachweis von MHC HLA-DRB-1*04-Antigenen – HAQ (Health Assessment Questionaire) Score > 1 bei Basisuntersuchung – Vorhandensein extraartikulärer Manifestationen bei Basisuntersuchung – Vorhandensein radiologischer Erosionen bei Basisuntersuchung *1 modifiziert nach den aktuellen Empfehlungen des American College of Rheumatology (3) Algorithmus der pharmakologischen Therapie der rheumatoiden Arthritis (unter Berücksichtigung der derzeit gültigen ACR-Richtlinien [3] aus dem Jahr 2002 und der aktuellen Studienlage) cP, chronische Polyarthitis; DMARD, disease modifying antirheumatic drugs; NSAR, nichtsteroidale Antirheumatika; MTX, Methotrexat A 50 ⏐ Jg. 103⏐ ⏐ Heft 1–2⏐ ⏐ 9. Januar 2006 Deutsches Ärzteblatt⏐ M E D I Z I N ´ Tabelle C ´ Applikation,Wirkeintritt, Dosis und unerwünschte Wirkungen exemplarischer Pharmaka Die Magnetresonanztomographie ist zur Verlaufskontrolle einer medikamentösen Therapie den übrigen Bildgebungen überlegen. Pharmakon Mittlere Erhaltungsdosis Mittlere Dauer bis signifikanter Wirkeintritt Häufige unerwünschte Wirkungen (UW) Prednisolon 7,5 mg/Tag Einige Tage Infektionen, arterieller Hypertonus, Hyperglykämie, Osteoporose, Katarakt, Hautatrophien, Volumenretentionen Hydroxychloroquin 200 mg (2×/Tag) 2–6 Monate Makulaschädigung 1–3 Monate Knochenmarksuppression Sulfasalazin 1000 mg (2–3×/Tag) Methotrexat 15–30 mg (1×/Woche) 1–2 Monate Knochenmarksuppression, Leberfibrose, Zirrhose, Alopezie, Pneumonie, Alveolitis, Stomatitis; hämatologische Malignome? Leflunomid 10–20 mg/Tag 1–3 Monate Diarrhö, Alopezie, Exanthem, Immunsuppression, (Infektion) Etanercept 25 mg (1–2/Woche) Einige Tage – 3 Monate Immunsuppression (Infektion), lokale Injektionsreaktion Infliximab (nur in Kombination mit MTX) 3 mg/kg intravenös Einige Tage bis als Infusion über zwei vier Monate Stunden, Wiederholung nach 2–6 Wochen, danach alle 8 Wochen, Verabreichung nur zusammen mit MTX Immunsuppression (Infektion), Infusionsreaktionen, Autoantikörperbildung, Lymphome? Plus UW von von MTX Adalimumab 40 mg (1×/alle 2 Wochen) subkutan 1 Tag–1 Woche Immunsuppression (Infektion), lokale Injektionsreaktionen Anakinra 1–6 Wochen Immunsuppression (Infektion), lokale Injektionsreaktionen, Knochenmarksuppression 100–150 mg/Tag subkutan lenkstrukturen und bietet insbesondere auch einen hervorragenden Weichteilkontrast. Ein Gelenkerguss lässt sich eindeutig von Pannusgewebe abgrenzen. Das häufig im Vorfeld erosiver Veränderung auftretende Knochenmarködem lässt sich kontrastreich abbilden und Erosionen frühzeitig darstellen. Somit ist die MRT zur Verlaufskontrolle einer medikamentösen Therapie den übrigen Bildgebungen überlegen.Vor Einleitung einer Therapie wird die Durchführung einer Basisdiagnostik gefordert (Kasten 3). Die hier erhobenen Parameter untermauern die Diagnose, identifizieren eine fragliche Organbeteiligung, erlauben eine Prognose und dienen als Basiswert für Kontrollen des Krankheitsverlaufes oder Therapieerfolges. Zielsetzung der Therapie Frühzeitige forcierte Intervention ist wichtig, um irreversiblen Gelenkschäden vorzubeugen. Ziel ist es, die Entzündung und deren Folgezustände einzudämmen (3). Hierzu ist eine frühzeitige forcierte Intervention wichtig, um irreversiblen Gelenkschäden vorzubeugen. Bei dem interdisziplinären Vorgehen ist die pharmakologische Therapie die entscheidende Basis. Komponenten der pharmakologischen Therapie In Abhängigkeit von der Erkrankungsaktivität, dem Therapieerfolg und den Nebenwirkungen kommen verschiedene Substanzklassen zum Einsatz.Als antiinflammato⏐ Jg. 103⏐ ⏐ Heft 1–2⏐ ⏐ 9. Januar 2006 Deutsches Ärzteblatt⏐ A 51 M E D I Z I N Bei nichtsteroidalen Antirheumatika einschließlich der selektiven Cyclooxigenase-2-Inhibitoren profitieren die Patienten vom schnellen Wirkungseintritt. rische Basis wird eine Dauertherapie mit „disease modifying anti rheumatic drugs“ (DMARD) und/oder den so genannten Biologica empfohlen (3). Die nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) einschließlich den selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitoren sind ebenso wie die Corticosteroide, Phasen gesteigerter entzündlicher Aktivität vorbehalten („Symptomkontrolle“). Im Vergleich zu den DMARD/Biologica profitieren die Betroffenen hier von einem schnelleren Wirkeintritt. Die Grafik bietet einen Überblick über die verschiedenen Substanzklassen in einem Therapiealgorithmus. Die Tabelle fasst Applikationsformen, Wirkeintritt, Dosis und unerwünschte Wirkungen der jeweiligen Medikamente zusammen. Nichtsteroidale Antirheumatika Ungeachtet ihrer antiinflammatorischen und analgetischen Wirksamkeit besitzen nichtsteroidale Antirheumatika und Cox-2-Hemmer nicht die Potenz, Gelenkzerstörung zu verhindern. Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) werden zur Linderung der Schmerzen und Gelenksteifigkeit typischerweise im akuten Schub eingesetzt. Der Wirkmechanismus besteht in der Blockierung des aktiven Zentrums des Cyclooxygenase-(Cox)-Enzyms mit entsprechend verringerter Synthese proinflammatorischer Prostaglandine (PG), vor allem von PGE2. Im Gegensatz zu den bezüglich der beiden bisher identifizierten Isoenzyme Cox-1 und Cox-2 unspezifisch interagierenden NSAR weist die Substanzgruppe der Cox-2-Hemmer eine (zeitabhängige) Selektivität zur Cox-2 auf. Letztere gilt im Gegensatz zur primär „physiologischen“, gastroprotektiven Cox-1 als dominierende Isoform bei entzündlichen Prozessen. Entsprechend gilt die Inhibition der Cox2-Aktivität als therapeutisches Korrelat der antiinflammatorischen Wirksamkeit von konventionellen NSAR und Cox-2-Hemmern. Beide erhöhen bei längerfristiger Gabe die Inzidenz kardiovaskulärer Nebenwirkungen. Ungeachtet ihrer antiinflammatorischen und analgetischen Wirksamkeit besitzen NSAR/Cox-2-Hemmer nicht die Potenz, Gelenkzerstörung zu verhindern (3). Im direkten Vergleich zu den NSAR haben sich die selektiven Cox-2-Inhibitoren als nicht wirkstärker erwiesen (4), ihr günstigeres gastrointestinales Sicherheitsprofil – zumindest bei kurzfristiger Gabe – stellt einen therapeutischen Vorteil dar. Dies ist von besonderer Bedeutung, da Patienten mit rheumatoider Arthritis ein erhöhtes Risiko aufweisen, unter Medikation mit NSAR schwere gastrointestinale Nebenwirkungen zu entwickeln (5). Ungeachtet dessen sollten Cox-2-Hemmer bei bestehender Indikation zur Thrombozytenaggregationshemmung, trotz dann geminderter gastrointestinaler Sicherheit, mit gerinnungshemmenden Substanzen, wie niedrigdosierter Acetylsalicylsäure, kombiniert werden (3). Corticosteroide Aufgrund der möglichen systemischen Nebenwirkungen muss auf die Gesamtdosis der verwendeten Corticosteroide geachtet werden. A 52 Systemisch und lokal verabreichte Corticosteroide führen typischerweise zu einem raschen Wirkeintritt mit guter Beschwerdelinderung im Sinne einer symptomatischen Therapie (vor allem bezüglich Schmerz, Schwellung, Steifigkeit). Sind unter bereits bestehender adäquater medikamentöser Therapie nur einzelne Gelenke symptomatisch, so stellen Corticosteroid-Injektionen ein Verfahren dar, um ohne weitere Veränderung der bestehenden Medikation eine Verbesserung der lokalen Beschwerden zu erzielen (Therapiestudien liegen allerdings bisher diesbezüglich nicht vor). Gelenke sollten nicht häufiger als einmal vierteljährlich mit Corticosteroiden infiltriert werden. Aufgrund der möglichen systemischen Nebenwirkungen muss auf die Gesamtdosis der verwendeten Corticosteroide geachtet werden. Sind mehrere Gelenke betroffen, sollte die systemische Therapie geändert werden. Unter einer oralen Corticosteroidtherapie konnte insbesondere im Rahmen der frühen rheumatoiden Arthritis der Nachweis einer Entzündungshemmung und Prävention neuer Gelenkerosionen erbracht werden (6). Obgleich Corticosteroide nur temporär in Phasen erhöhter Krankheitsaktivität verabreicht werden sollten, resultiert nach deren Absetzen nicht selten eine Art „Rebound“-Synovitis, selbst bei Patienten unter Kombinationstherapie mit einem oder mehreren DMARD (7).Als Konsequenz dieses Phänomens ist häufig eine Langzeit- oder Dauereinnahme erforderlich. ⏐ Jg. 103⏐ ⏐ Heft 1–2⏐ ⏐ 9. Januar 2006 Deutsches Ärzteblatt⏐ M E D I Z I N Der Nutzen auch einer zeitlich befristeten Therapie sollte sorgfältig gegen das Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen abgewogen werden. Typische unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind ein erhöhtes Infektionsrisiko, Osteoporose, arterieller Hypertonus, Hyperglykämie, Volumenretention, Katarakt, Hautatrophie und vorzeitige Arteriosklerose. Insbesondere wenn eine Langzeittherapie erforderlich ist, sollte eine Tages-Maximaldosis von 7,5 mg Prednisolon gewählt werden (3). Ein erhöhtes Osteoporoserisiko ist bereits in Dosen 5 mg pro Tag nachgewiesen (8). Krankheitsmodifizierende Antirheumatika Werden krankheitsmodifizierende Antirheumatika rechtzeitig eingesetzt, so besitzen sie die therapeutische Potenz, eine entzündliche Gelenkschädigung zu verzögern oder zu verhindern. Die krankheitsmodifizierenden Antirheumatika, „disease modifying antirheumatic drugs“ (DMARD), stellen die pharmakologische Basis einer suffizienten Therapie dar. Werden DMARD rechtzeitig eingesetzt, so besitzen sie die therapeutische Potenz, eine entzündliche Gelenkschädigung zu verzögern oder zu verhindern und damit die Funktion der befallenen Gelenke zu erhalten (9). Patienten, die ungeachtet adäquater NSAR-Therapie weiter unter einer floriden Synovitis sowie Gelenkschmerz, Morgensteifigkeit und/oder persistierender Erhöhungen von CRP und Rheumafaktor leiden, sollten spätestens innerhalb von drei Monaten einer DMARD-Therapie zugeführt werden (3). Bei radiologischem Nachweis arthritischer Destruktionen sowie bei unbehandelten Patienten mit rheumatoider Arthritis sollte eine DMARD-Therapie so rasch wie möglich eingeleitet werden. Die auf einer Vielzahl medizinischer Erwägungen und Faktoren fußende Auswahl eines speziellen DMARD sollte dem Rheumatologen überlassen bleiben. Aufgrund des teratogenen Potenzials der DMARD muss auf die Durchführung einer konsequenten Kontrazeption hingewiesen werden (3). Ungeachtet der ausgewiesenen, therapeutischen Effizienz der DMARD können Fälle von primärem Therapieversagen oder nachlassender Wirksamkeit im Therapieverlauf zu einem Präparatewechsel innerhalb der Substanzklasse, einer Kombinationstherapie oder zu einem Umsteigen auf oder zu einer Kombination mit Biologica zwingen (10). Im Folgenden werden die derzeit vorwiegend eingesetzten DMARD einzeln beschrieben. Methotrexat Das kostengünstige Methotrexat (MTX) (orale Tagestherapiekosten circa 0,3 Euro) ist insbesondere bei stark ausgeprägten Fällen (aktiver RA) das Mittel erster Wahl (11). Mehrere prospektiv randomisierte Studien belegen unter MTX sowohl eine Beschwerdelinderung als auch Verzögerung der radiologisch nachweisbaren Gelenkveränderungen. Als Folsäureantagonist inhibiert MTX unspezifisch und kompetitiv die dihydrofolatabhängige Biosynthese der Purine als Baustein der DNA; hierdurch wird die RA-spezifische Proliferation oder Aktivierung von Lymphozyten begrenzt. Die Mehrheit der Patienten beendet die MTX-Therapie aufgrund unerwünschter Wirkungen, nicht aber wegen mangelnder oder abnehmender Wirksamkeit (12). Komplikationen, wie Übelkeit, Stomatitiden, Diarrhö oder Alopezie kann ohne signifikanten Verlust an Wirkpotenz mit Folsäurepräparaten (1 bis 3 mg pro Tag) begegnet werden (13). Als schwere Nebenwirkung werden MTX-induzierte Myelosupression sowie Hepatopathie mit konsekutiver Erhöhung der Serumtransaminasen beobachtet. Diese unerwünschten Arzneimittelwirkungen machen neben einer strengen Alkoholkarenz entsprechende Verlaufskontrollen erforderlich. Letzteres gilt auch für niereninsuffiziente Patienten, die toxisch erhöhte MTX-Serumspiegel entwickeln können. Als seltene, aber schwere Komplikation sind pulmonale Schädigungen (Alveolitis) beschrieben. Die Potenz von MTX zur Induktion hämatologischer Malignome wird kontrovers diskutiert. Die initiale, orale Einmaldosis von 15 mg einmal wöchentlich kann bei Bedarf auf bis zu 30 mg gesteigert werden.Wird der gewünschte Effekt nicht auf oralem Weg erreicht, kann MTX alternativ subkutan oder intramuskulär appliziert werden. Die parenterale Gabe ist teurer, hilft aber mögliche Fehleinnahmen zu vermeiden. ⏐ Jg. 103⏐ ⏐ Heft 1–2⏐ ⏐ 9. Januar 2006 Deutsches Ärzteblatt⏐ A 53 M E D I Z I N MTX ist auch der bevorzugte Bestandteil einer Kombinationstherapie. Eine gängige Kombination ist das so genannte O`Dell-Schema bestehend aus MTX, Sulfasalazin und Hydroxychloroquin (11). Sulfasalazin Sulfasalazin (SSZ) wird bei eher milder Verlaufsform der rheumatoiden Arthritis eingesetzt. Sulfasalazin (SSZ) wird bei eher milder Verlaufsform der RA eingesetzt, ist relativ gut verträglich,nicht teratogen und weist einen verzögernden Effekt auf das radiologische Fortschreiten der RA auf. Die Dosierung erfolgt einschleichend (Filmtabletten mit 500 mg: Erste Woche täglich 1-0-0, zweite Woche 1-0-1, dritte Woche 2-0-1, ab vierte Woche 2-0-2, bei ungenügender Wirksamkeit Steigerung auf 2-2-2). Die Wirkung tritt nach ungefähr vier bis acht Wochen ein. Neben dem Gastrointestinaltrakt sind vor allem die Haut, Niere und das Blut von unerwünschten Arzneimittelwirkungen betroffen. Durch die einschleichende Dosierung kann die Inzidenz der genannten unerwünschten Wirkungen reduziert werden. Die Mehrzahl dieser unerwünschten Wirkungen treten in den ersten drei Monaten der Therapie auf. Um ernste unerwünschte Arzneimittelwirkungen wie eine Leukopenie zu erkennen, sind regelmäßige Laborkontrollen notwendig. (Hydroxy-)Chloroquin (Hydroxy-)Chloroquin (HCQ) wird bei eher milder Verlaufsform der RA eingesetzt und ist relativ gut verträglich. Die Erhaltungsdosis beträgt 200 mg zweimal täglich. Es ist kein verzögernder Effekt auf das Fortschreiten der RA unter Röntgenkontrolle nachgewiesen (14). Das Risiko retinaler Schädigungen unter HCQ ist zwar gering und tritt erst in höheren Dosen (> 6 mg/kg Körpergewicht) auf, ungeachtet dessen sind jedoch regelmäßige ophthalmologische Kontrolluntersuchungen erforderlich. Leflunomid Die therapeutische Effizienz von Leflunomid hinsichtlich der Beschwerdesymptomatik und dem radiologischen Fortschreiten der Erkrankung entspricht etwa der von MTX in einer mittleren Dosis. Die therapeutische Effizienz von Leflunomid hinsichtlich der Beschwerdesymptomatik und dem radiologischen Fortschreiten der Erkrankung entspricht etwa der von MTX in einer mittleren Dosis. Studien unterstreichen den Stellenwert von Leflunomid (Erhaltungsdosis von 20 mg pro Tag nach vorheriger dreitägiger Bolusdosis von 100 mg) als Monotherapeutikum in Fällen von MTX-Unverträglichkeit oder -Ineffizienz (15).Auch eine Kombination mit MTX hat sich als vorteilhaft erwiesen (16). Leflunomid hemmt unspezifisch das Schlüsselenzym der Pyrimidinsynthese. In Analogie zu MTX wird die Lymphozytenproliferaton/-Aktivierung begrenzt. Die Inzidenz von Hepatopathien unter Leflunomid-Monotherapie (5 Prozent) steigt unter Kombination mit MTX auf etwa 60 Prozent. Aufgrund eines ausgeprägten enterohepatischen Kreislaufs weist einmal inkorporiertes Leflunomid eine Halbwertszeit von bis zu einem Jahr auf. Ist eine Eliminierung des Wirkstoffes aufgrund der embryotoxischen Nebenwirkungen erforderlich, weil beispielsweise ein Kinderwunsch besteht, muss Leflunomid mit Cholestyramin ausgewaschen werden (17). Weitere hier nicht näher dargestellte DMARDs sind: Cyclosporin, Azathioprin, Goldpräparate, D-Penicillamin. Biologica Biologica sind erst nach dem Ausschöpfen von zwei DMARDs beziehungsweise einer Kombination indiziert. A 54 Bei den Biologica handelt es sich um rekombinante Varianten natürlich vorkommender inhibitorischer Proteine, die selektiv mit Molekülen oder Rezeptoren interagieren, die bei der Modulation immunologischer oder inflammatorischer Prozesse beteiligt sind.Sie können auch in Kombination mit MTX verabreicht werden.Nachfolgend werden die derzeit wichtigsten Biologica im Einzelnen abgehandelt. Nach den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie sind Biologica erst nach Ausschöpfen von zwei DMARDs oder einer Kombination indiziert. ⏐ Jg. 103⏐ ⏐ Heft 1–2⏐ ⏐ 9. Januar 2006 Deutsches Ärzteblatt⏐ M E D I Z I N α-Therapeutika (Etanercept, Infliximab, Adalimumab) Anti-TNFα Infliximab ist nur in Kombination mit MTX zur Therapie der rheumatoiden Arthritis zugelassen. Adalimumab kann ebenso wie Infliximab in einer Kombinationstherapie mit MTX eingesetzt werden. Aufgrund des noch unklaren Langzeit-Sicherheitsprofils, der hohen Kosten und der obligat parenteralen Applikation stehen die Anti-TNFα-Therapeutika im Therapieschema hinter den konventionellen DMARD. Im Rahmen der rheumatoiden Arthritis wird TNFα von aktivierten Lymphozyten, Monozyten und Makrophagen vermehrt freigesetzt (18). Die hohen Konzentrationen in Synovitisgewebe und der Synovia korrelieren dabei mit der lokalen, chondralen und ossären Erosion und sind Ansatzpunkt der Anti-TNFα-Therapeutika. Während Etanercept, ein rekombinantes, lösliches TNF-Fc-Fusionsprotein nach Anlagerung an TNFα dessen Bindung an den zellmembranständigen TNFα -Rezeptor immunkompetenter Zellen blockiert, handelt es sich bei Infliximab um einen monoklonalen, chimeren (human-murinen) Anti-TNFα-Antikörper. Die Anlagerung des Antikörpers an freies TNFα verhindert dessen Rezeptorbindung und führt über eine Anlagerung an membrangebundenes TNFα zu einer Opsonisierung TNFα-exprimierender Zellen mit konsekutiver, komplementvermittelter Cytolyse (19). Die Studienlage bezüglich der Wirksamkeit sowohl bei kürzerer als auch längerer Krankheitsdauer ist für Etanercept und Infliximab erfreulich (Etanercept: bis zu 50 mg einmal wöchentlich subkutan appliziert [20], Infliximab: 3 mg/kg Körpergewicht intravenös als Infusion über zwei Stunden, Wiederholung nach zwei bis sechs Wochen, danach alle acht Wochen, Verabreichung nur zusammen mit MTX). Belegt ist ein rascher Wirkeintritt bei guter Verträglichkeit und erheblicher Beschwerdelinderung (20). Im Vergleich zu einer MTX-Monotherapie imponiert unter Etanercept und Infliximab in Kombination mit MTX eine signifikant geringere Progression, die in Röntgenkontrolle nachgewiesen werden kann (21, 22). Infliximab ist nur in Kombination mit MTX zur Therapie der rheumatoiden Arthritis zugelassen. Adalimumab ist ein monoklonaler Anti-TNFα-Antikörper, dessen Sequenz gänzlich dem Genmaterial menschlicher Lymphozyten entstammt. Weil dieser Antikörper keine nichthumanen oder artifiziellen Sequenzen enthält, wird auf dem Boden einer verminderten Immunogenität eine besondere Eignung zur Langzeittherapie vermutet. Bezüglich Wirkmechanismus, Effizienz unter Monotherapie (40 mg alle zwei Wochen subkutan appliziert) und einer Kombinationstherapie mit MTX besteht im wesentlichen Äquivalenz zu Infliximab. Nach der Studienlage wird Adalimumab insgesamt gut vertragen. Da TNFα nach molekularbiologischem Kenntnisstand eine physiologische Schlüsselfunktion bei der Abwehr von Infektionen sowie der Prävention einer Malignomgenese zukommt, sollten diese Biologica bei Patienten mit chronischen Infektionen in der Vorgeschichte nur unter größter Vorsicht und Kontrollmaßnahmen (wie beispielsweise einem vorhergehenden Tuberkulosescreening) eingesetzt werden. Bei akuten Infektionen beziehungsweise Herzinsuffizienz oder entmyelinisierenden Erkrankungen sollten Anti-TNFα-Therapeutika abgesetzt oder gar nicht eingesetzt werden (3). In jedem Fall ist unter TNFα-Antagonisten von Impfungen mit Lebendvakzinen abzuraten. Während im Rahmen von randomisierten, klinischen Studien bisher für Etanercept und Infliximab keine signifikant erhöhte Inzidenz von schweren Infektionen beschrieben worden ist, berichten Studienprotokolle über ein vermehrtes Auftreten von leichten und mittelschweren Infektionen der oberen Atemwege (23). Im Rahmen von Verlaufsbeobachtungen wird zudem über eine vermehrte Inzidenz von Tuberkulose, Mykosen, opportunistischen Infektionen, Sepsis und aplastischer Anämie berichtet (3). Vor allem für Patienten, die an einer rheumatoiden Arthritis leiden und gleichzeitig eine Anti-Infliximab-Antikörperbildung aufweisen sind für Infliximab interventionspflichtige Infusionsreaktionen beschrieben (23). Die „Food and Drug Administration“ (FDA) beschreibt ein im Vergleich zur Normalpopulation dreifach vermehrtes Auftreten von Lymphomen unter Infliximab. Aufgrund des noch unklaren Langzeit-Sicherheitsprofils, der hohen Kosten und der obligat parenteralen Applikation stehen die Anti-TNFα-Therapeutika im Therapieschema hinter den konventionellen DMARD. ⏐ Jg. 103⏐ ⏐ Heft 1–2⏐ ⏐ 9. Januar 2006 Deutsches Ärzteblatt⏐ A 55 M E D I Z I N Anti-Interleukin-1ββ-Therapeutika (Anakinra) Aufgrund eines potenzierten Risikos schwerer Infektionen wird von einer Kombination Anakinras mit den Anti-TNFα-Therapeutika abgeraten. Als rekombinante Variante eines Interleukin-1-Rezeptor-Antagonisten blockiert Anakinra die Bindung des Cytokins IL-1 an dessen spezifischen Rezeptor (24). Auf diese Weise wird eine IL-1-abhängige Aktivierung der entsprechenden Zielzelle (hierbei handelt es sich vor allem um Lymphozyten) verhindert.Auf Basis einer täglichen, subkutanen Injektion zeigt sich unter Monotherapie (150 mg subkutan) oder Kombinationstherapie mit MTX im Vergleich zu einer MTX-Monotherapie eine signifikante Verbesserung klinischer Parameter bei einem verzögerten, radiologisch nachweisbaren Fortschreiten der Erkrankung (24). Aufgrund eines potenzierten Risikos schwerer Infektionen wird von einer Kombination Anakinras mit den AntiTNFα-Therapeutika abgeraten. Aufgrund des seltenen, aber gravierenden Risikos einer Thrombozytopenie und oder Neutropenie wird eine entsprechende laborchemische Verlaufskontrolle empfohlen. Abhängigkeit der pharmakologischen Therapie von der Krankheitsdauer Die besondere Bedeutung einer frühen Diagnosestellung liegt darin begründet, dass eine medikamentöse Therapie umso effektiver Folgeschäden der Entzündung verhindern oder verzögern kann, je früher und intensiver sie erfolgt („window of opportunity“).Außerdem lässt sich zu Beginn der Erkrankung häufiger eine Remission erreichen als in späteren Phasen. Aber auch bei bereits längerer Krankheitsdauer mit bereits vorhandenen Schädigungen ist die Einleitung einer Therapie mit DMARDs sinnvoll (3, 25). Manuskript eingereicht: 17.5.2005, revidierte Fassung angenommen: 29.11.2005 Die Autoren versichern, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International Committee of Medical Journal Editors besteht. ❚ Zitierweise dieses Beitrags: Dtsch Arztebl 2006; 103(1–2): A 48–57 Literatur 1. Gabriel SE: The epidemiology of rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 2001; 27: 269–81. 2. Harris ED jr.: Rheumatoid arthritis: pathophysiology and implications for therapy. N Engl J Med 1990; 322: 1277–89. 3. American college of rheumatology: guidelines for the management of rheumatoid arthritis. 2002, update. Arthritis Rheum 2002; 46: 328–46. 4. Fitzgerald GA, Patrono C: The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase-2. New Engl J Med 2001; 345: 433–42. 5. Singh G, Triadafilopoulus G: Epidemiology of NSAIDinduced gastrointestinal complications. J Rheumatol 1992: 26: 18–24. 6. Townsend HB, Saag KG. Glucocorticoid use in rheumatoid arthritis: benefits, mechanisms, and risks. 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Januar 2006 Deutsches Ärzteblatt⏐ M E D I Z I N Fragen zur zertifizierten Fortbildung (nur eine Antwort pro Frage ist jeweils möglich, zu suchen ist dabei die am ehesten zutreffende Antwort) Frage 1: Welche Aussage zur rheumatoiden Arthritis ist richtig? a) Die rheumatoide Arthritis tritt familiär gehäuft auf. b) Männer sind häufiger betroffen als Frauen. c) Die jährliche Inzidenz in Europa beträgt 3 Prozent. d) Die Ursache ist geklärt. e) Typisch ist zuerst ein Befall der großen Gelenke. Frage 2: Was ist eine typische Laborveränderung bei der rheumatoiden Arthritis? a) erhöhtes CRP b) Nachweis des Rheumafaktors c) Nachweis von Anti-CCP-Antikörpern d) normochrome Anämie e) Alle Aussagen sind richtig. Frage 3: Welche Aussage zur rheumatoiden Arthritis ist richtig? a) ist immer eine heilbare Erkrankung b) ist eine Systemerkrankung c) Regelmäßige Verlaufskontrollen sind nicht notwendig. d) Befall ausschließlich der Gelenke. e) Der Rheumafaktor ist immer positiv. Frage 4: Welches ist ein DMARD/Biologicum zur Therapie der rheumatoiden Arthritis? a) Ibuprofen b) nichtsteroidale Antirheumatika wie Diclofenac c) Amoxicillin d) Prednisolon e) Sulfasalazin Frage 5: Welche Vorgehensweise bei der medikamentösen Therapie der rheumatoiden Arthritis ist anzuraten? a) Stufentherapie beginnend mit nichtsteroidalen Antirheumatika b) Stufentherapie beginnend mit Corticosteroiden c) frühzeitige und forcierte Basistherapie d) Verabreichung von DMARD erst nach Eintreten von Gelenkdestruktionen e) keine der genannten Antworten Frage 8: Welche Aussage zu Methotrexat bei rheumatoider Arthritis ist richtig? a) Methotrexat ist ein Folsäureantagonist. b) Unerwünschten Nebenwirkungen kann durch die Gabe von Folsäure begegnet werden. c) Methotrexat wird einmal wöchentlich verabreicht. d) Methotrexat kann zur Erhöhung der Serumtransaminasen führen. e) Alle Aussagen sind richtig. Frage 9: Welche Aussage zu Etanercept ist richtig? a) Etanercept ist ein nichtsteroidales Antirheumatikum. b) Etanercept wird täglich verabreicht. c) Etanercept kann nicht mit Methotrexat kombiniert werden. d) Etanercept hat keine immunmodulierende Wirkung. e) Etanercept ist ein Biologicum. Frage 10: Welche Aussage zu „disease modifying antirheumatic drugs“ (DMARD) ist richtig? a) DMARD können entzündliche Gelenkschädigungen verzögern. b) Unter DMARD gibt es keine Therapieversager. c) DMARD können nicht untereinander kombiniert werden. d) Prednisolon ist ein DMARD. e) DMARD haben kein teratogenes Potenzial. Wichtiger Hinweis Die Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung ist ausschließlich über das Internet möglich: www.aerzteblatt.de/cme Einsendeschluss ist der 20. Februar 2006 Einsendungen, die per Brief oder Fax erfolgen, können nicht berücksichtigt werden. Frage 6: Welche Aussage zu nichtsteroidalen Antirheumatika ist richtig? a) Nichtsteroidale Antirheumatika dienen der symptomatischen Therapie. b) Nichtsteroidale Antirheumatika hemmen die Prostaglandinsynthese. c) Nichtsteroidale Antirheumatika haben meistens gastrointestinale Nebenwirkungen. d) Nichtsteroidale Antirheumatika sind Cyclooxygenasehemmer. e) Alle Antworten sind richtig. Frage 7: Welche Aussage zu Corticosteroiden ist richtig? a) Corticosteroide zeigen einen langsamen Wirkungseintritt. b) Corticosteroide können nur systemisch verabreicht werden. c) Corticosteroide dienen der symptomatischen Therapie. d) Corticosteroide erhöhen nicht das Infektionsrisiko. e) Ein Osteoporoserisiko besteht erst ab Dosen >7,5 mg Prednisolonäquivalent. ⏐ Jg. 103⏐ ⏐ Heft 1–2⏐ ⏐ 9. Januar 2006 Deutsches Ärzteblatt⏐ Die Lösungen zu dieser cme-Einheit werden in Heft 9/2006 an dieser Stelle veröffentlicht. Die cme-Einheit „Der Oberschenkelhalsbruch“ (Heft 49/2005) kann noch bis zum 20. Januar 2006 bearbeitet werden. Für Heft 5/2006 ist das Thema „Diarrhö“ vorgesehen. Lösungen zur cme-Einheit in Heft 45/2005 Navabi D, Ringelstein EB: Initialdiagnostik des ischämischen Insults: 1c, 2e, 3b, 4a, 5c, 6d, 7a, 8b, 9c, 10e A 57
