Häufige Beschwerden unserer Patienten mit Krebs: Nausea

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Häufige Beschwerden unserer
Patienten mit Krebs:
Nausea/Erbrechen und Müdigkeit
Prof. D. Betticher, MHA
HFR Freiburg
Kantonsspital
Conflict of interest
Actavis, Amgen, Astellas, AstraZeneca, Bayer,
BMS, Boehringer Ingelheim, Celgene, Gilead,
GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Lilly, Merck,
MSD, Mundipharma, Novartis, Roche, Pfizer, Sanofi,
Takeda, TevaMepha, Vifor
Die Tumor-Beschwerden
Die unspezifischen Symptome
• Schmerzen
• Müdigkeit/Asthenie
• Verstopfung
• Atemnot
• Nausea
• Erbrechen
• Delirium
• Depression
80 - 90%
75 - 90%
70%
60%
50 - 60%
30%
30%
40 - 60%
Die spezifischen Symptome = red flags (Beispiele)
• Hämoptyse,
• Meläna, alternierend Obstipation/Durchfall usw
•
Die Müdigkeit
• Die „fatigue“, Asthenie
–
–
–
–
Nicht assoziiert mit einer Tätigkeit
Persistierend, andauernd
Ruhe verbessert die Beschwerden nicht
Häufig Schlafstörungen (Insomnia,
Hypersomnia)
• Einteilung
– Müdigkeit nach Diagnosestellung / unter
Therapie
– Nach Abschluss der Therapie („chronic
fatigue syndrome of survivors)
Diagnose der Müdigkeit
Der Visual Analogue Scale (VAS)
VAS 1-3: Nicht hindernd für die täglichen Aktivitäten („Hygiene fördern“)
VAS >4: Abklärungen (metabolisch usw), spezifische und unspezifische
Therapie
Ursachen der Müdigkeit
•
Tumor-Diagnose
– Angst, Schmerz, Depression
•
Tumor-Therapie
– Chemotherapie / targeted therapy, Chirurgie, Radiotherapie
•
Anämie
– Therapie-, Tumorbedingt
•
Medikamente
– Beruhigungsmittel, Antidepressiva, Morphin(-Derivate), Neuropathische
Med, beta-Blocker, usw.
•
Metabolische Ursache
– Körpergewichtsabnahme, verminderte Nahrungseinnahme,
gastrointestinale Funktionsstörung
•
Ko-Morbiditäten
– Infektion, Herz-, Nieren-, Leber-insuffizienz, Endokrinopathie (Schilddrüse,
Diabetes, NN-Insuffizienz, Androgen-Mangel usw.)
Beschwerden nicht mit Müdigkeit
assoziiert
•
Gangunsicherheit
•
Schwindelgefühl
•
Kopfschmerzen
•
Atemnot
•
Thoraxschmerzen
•
Motivationsverlust
Mögliche Abklärungen bei Müdigkeit
•
Blutbild
•
– Freies Eisen (Fe), Transferrin,
Eisenbindungskapazität,
Ferritin
– Hb, Lc, Tc
•
Elektrolyte:
– Na, K, Cl, Mg
•
•
Schilddrüse:
– TSH, freies T4
Chemie:
– Kreatinin, Transaminasen
(ASAT/ALAT), Bilirubin,
Glukose, LDH, Albumin,
alkalische Phosphatase
Eisenstatus
•
Hypogonadismus
– FSH, LH, Testosteron,
Oestradiol ?
Eine Patientin
•
45-jährige Hausfrau, 3 Kinder (22, 18 und 15 jährig)
•
Raucherin als Sekretärin (15 Jahre lang, 1 Päckli/Tag)
•
Seit 2 Monaten,
– Husten, kein Blut im Auswurf
– Appetitlos, Körpergewichtsabnahme 5 kg (KG: 65 kg)
– Zunehmende Müdigkeit
•
Im übrigen immer gesund gewesen,
– Kontrolle beim Gynäkologen normal (prämenopausal)
•
Abklärungen:
– Thorax/CT: Rundherd im linken Oberlappen, Knochen-, und Lebermetastasen
– Bronchoskopie: Adenokarzinom, wenig differenziert
Therapien
Informationen/ Unterstützung:
- Arztkonsultation mit dem Ehemann und Kindern Erklärung zum Krebsleiden,
Chemotherapie, Prognose
- Pflegefachfrau-Konsultation: Informationen zu weiteren Unterstützungen
und Therapien
- Psycho-onkologische Unterstützung
Chemotherapie mit unterstützender Therapie:
- 4 Zyklen Cisplatin/Pemetrexed
- Antiemese (Aprepitant/Palonosetron/Dexamethason)
- Magenschoner: Pantoprazol
- Beruhigungsmittel: Temesta
Verlauf
• Nach dem ersten Zyklus Cisplatin/Pemetrexed:
– Rückgang des Hustens
– Appetitlosigkeit und Müdigkeit unverändert
• Schon beim ersten Gespräch
– Resilienz-Messung (Coping): tief, unterdurchschnittlich
– Müdigkeit VAS: 7
• Entsprechende Abklärungen:
–
–
–
–
Schilddrüse: TSH, freies T4, normal
Blutbild: Hb 102 g/l, Lc 4.5 x 109/l, Tc 353 x 109/l, leicht anämisch
Glukose: 5.3 mMol/l, normal
Eisenstatus:
• Fe 10 Mol/l, Transferrin 2 g/l, Sättigungskapazität 15%,
• Ferritin 30 g/l
Müdigkeit <=> Eisenmangel ?
1528 Patienten mit Krebs; Analysen des Eisenstatus (Transferrinsättigung ≤20%)
50%
45%
40%
35%
30%
25%
20%
15%
10%
5%
0%
Transferrin –
Sättigung
<20%
Anämie
<120 g/l
Patienten
mit
Krebs
Pts avec
cancer
Ludwig H et al. Ann Oncol 2013;24:1886
Eisenmangel
ID, iron deficiency
Ludwig H et al. Ann Oncol 2013;24:1886
Nicht funktionelles Eisen?
Transferrin - Sättigung
0%
20%
50%
75%
Uebergangszone
0 g/l
30 g/l
800 g/l
1200 g/l
Ferritin
Hoher Ferritinspiegel und gesättigtes Transferrin => nicht funktionelles Eisen
Grund: IL1, IL6, TNF, => Hepcidin => Senkung des Ferroportin => Eisen in Reserven fixiert
Gilreath JA et al. Am J Hematol 2014;89:203
Wann Eisensubstitution ?
Eisenüberlastung bei
Ferritin > 800 ng/ml
=> Keine Eisensubstitution
FIDA = fonctional iron
deficiency anemia (+
Mangel, z.B.: FleischAversion, metastasiertes Magenkarzinom) =
Eisen iv.
AIDA = absolute iron deficiency anemia (zB.: Kolon-karzinom) = iv. Eisen
Gilreath JA et al. Am J Hematol 2014;89:203
Weiterer Verlauf
• 4 Zyklen Chemotherapie mit gutem Ansprechen
• 2 x Ferinject 500 mg iv => weniger Müdigkeit (und
Erhöhung des Ferritin Spiegels auf 540 Mol/l)
• Fortsetzung der Pemetrexed-Therapie
• Psychoonkologische Unterstützung
• Diätberaterin (=> stabiles Körpergewicht)
=> Guter Allgemeinzustand, Ziel der palliativen
Therapie
Die Müdigkeit: andere Therapien
Organische Ursache:
- Schmerzen: genügende analgetische Therapie
- Hyperglykämie: Einstellen des Blutzuckers (orale Antidiabetika oder Insulin)
- Schilddrüsen-Unterfunktion: Thyroxin-Substitution
- Anämie, Hb <100 g/l: Erythrozytenkonzentrat-Transfusion
- Kortisol-Mangel: Kortikoid-Therapie
- Tumorprogredienz: entsprechende Tumortherapie
Psychisch(-organische) Ursache:
- Angstzustände/Depression: psycho-onkologische Unterstützung, Antidepressiva
- Appetitverlust: Diätberatung, häufige Einnahmen, Vitamine (?), Ginseng (?)
- Bewegungsmangel: Physiotherapie, Gymnastik (Krebsliga)
- Schlafstörungen: Vorübergehend Schlafmittel, Yoga
Yoga: eine randomisierte Studie
Phase III Studie: Yoga vs Kontrolle
Ziel der Studie: Unterschied bezüglich Müdikgeit,
Vitalität, Entzündungsmarker
100 pts
200 pts
Yoga* 2x/Woche, 90 Min.
Pts mit Status nach
Mammakarzinom
(Stadium <IIIA)
N=318
“Survivor”
b
Kontrolle,
Waiting list
100 pts
* Yoga Sitzungen, 24 Positionen, geführt von Yoga Lehrer
Kiecolt-Glaser JK et al. J Clin Oncol 2014;32:1040
Yoga: eine randomisierte Studie
Müdigkeit
Vitalität
Depression
Kiecolt-Glaser JK et al. J Clin Oncol 2014;32:1040
Yoga: eine randomisierte Studie
Interleukin 6
Tumor Necrosis Factor 
Interleukin 1
Kiecolt-Glaser JK et al. J Clin Oncol 2014;32:1040
Müdigkeit
Take home messages
•
Häufigkeit: Sehr häufiges „Neben“-Symptom,
welches häufig auftritt (30-80%)
•
Aktiv danach fragen/suchen !!
•
Ursache ausfindig machen (organisch, psychisch)
•
Adäquate Therapie
•
Alle 2-4 Wochen Re-Evaluation
Die Tumor-Beschwerden
Die unspezifischen Symptome
• Schmerzen
• Müdigkeit/Asthenie
• Verstopfung
• Atemnot
• Nausea
• Erbrechen
• Delirium
• Depression
•80 - 90%
•75 - 90%
•70%
•60%
•50 - 60%
•30%
•30%
•40 - 60%
Die spezifischen Symptome = red flags (Beispiele)
• Hämoptyse,
• Meläna, alternierend Obstipation/Durchfall usw
•
35-jährige Patientin
35 jährige Frau, palpiert einen Knoten in der linken Mamma:
•
FNP: maligne Adenokarzinomzellen
•
Tumorektomie und Axillastaging:
2.5 cm grosser Tumor, 4/10 Lymphknoten befallen
•
Rezeptoren: ER 60% PR 40%, Her-2 ++, FISH neg.
•
Staging-Untersuchungen: keine Hinweise für Fernmetastasierung
•
Therapie:
- Adriblastin 100 mg iv Tag 1
- Endoxan
1000 mg iv Tag 1
Fortschritte der antiemetischen Therapie
5HT3 +
Steroide
Während 5 Tagen
komplette Kontrolle:
Zusätzlich
NK1
85% 75%
100% 60% 50%
75% 50% 50%
50% 25% 0%
10%
1980
Cisplatin
1990
2000
2010
“AC”
Wahrnehmung der Ärzte/Pflegende
versus Patienten-Realität
Mässig-emetogene Chemotherapie
% der Patienten
70
60
53
50
37
40
30
24
28
24
20
13
15
13
10
0
Akute Übelkeit
Akutes
Erbrechen
MD/RN Prognose
Verzögerte
Übelkeit
Verzögertes
Erbrechen
Patientenerfahrung
Grunberg SM et al. Cancer 2004;100:2261-8
Die emetogene Potenz der Zytostatika
Das emetogene Risiko
Hohes Risiko
>90% ohne Prophylaxe
Mässiges Risiko
30-90% one Prophylaxe
Oxaliplatin
Cisplatin
Cytarabine >1 g/m2
Mechlorethamin
Carboplatin
Streptozotocin
Ifosfamide
Cyclophosphamid ≥ 1500 mg/m2
Cyclophosphamid < 1500 mg/m2
Carmustin
Doxorubicin
Dacarbazin
Dactinomycine
AC
Tiefes/minimales Risiko
<30% ohne Prophylaxe
Paclitaxel
Docétaxel
Mitoxantron
Topotecan
Etoposid
Pemetrexed
Daunorubicin
Methotrexat
Epirubicin
Idarubicin
Irinotecan
Mitomycine
Gemcitabine
Cytarabine < 1000 mg/m2
Flurouracil
Bortezomib
Cetuximab
Trastuzumab
Mod. nach Kris et al, 20061
Individuelle Risikofaktoren
• Frauen
•
Junges Alter
•
Aengstliche Persönlichkeit
•
Geringer Alkoholkonsum
– ≥5 Gläser/Woche = protektiv
•
Emesis während der Schwangerschaft
•
Seekrankheit
•
Frühere Chemotherapie
*Gralla R, ASCO 2010; 4: 675-8, Morrow G, Support Care Cancer 2002; 10: 96-105, Warr D, Support Care Cancer 2010
Pathophysiologie der Übelkeit/Erbrechen
Dopamin-RAntagonisten
Cortex et
Limbisches System
Substanz
Neurokinin-R-P
Antagonisten
Benzodiazepin
Med.: Acetylcholine
Histamin
D2
Med.: Dopamin
NK1
Brechzentrum
Vestibularapparat
des Innenohrs
Chemo-Rezeptoren
(Area Postrema)
Vagaler
5HT
3RNerv
Antagonisten
5HT3RAntagonisten
5HT3
Serotonin
Produktion
5HT3
Darm
Med.: Serotinin,
Dopamin, andere
Welchen Serotonin-Antagonisten?
Patienten mit
Cisplatin oder AC
N=1114
Saito et al. Lancet Oncol. 2009;10:115-124
Serotonin-Antagonisten?
Palonosetron 0.75mg + Dexamethasone
Komplette Kontrolle:
100% 75% -
NS
75.3%
Granisetron 40ug/kg + Dexamethasone
p = 0.0001
p = 0.0001
73.3%
56.8%
50% -
51.5%
44.5%
40.4%
25% -
Akut
Verzögert
Total
Saito et al. Lancet Oncol. 2009;10:115-124
Serotonin-Antagonisten:
Zusammenfassung
• Es gibt keinen Serotinin-Antagonisten der 1. Generation,
der besser wäre
- Ondansetron (Zofran): lingual, bei Dysphagie
• Palonosetron (Aloxi), der 2. Generation ist effizienter
als Monotherapie, und in Kombination für das verzögerte
Erbrechen (jedoch keine Studie in Komb. mit Aprepitant !)
Palonosetron nur am Tag 1 !
- 0.25 mg iv (für hoch und mässig Risiko Emesis)
- 0.5 mg po (für mässig Risiko Emesis)
Prinzipien der Serotonin-Antagonisten
• Niedrigste, aber voll aktive Dosis sollte eingesetzt
werden:
– Bei Sättigung aller Serotoninrezeptoren, keine bessere Wirkung
möglich
• Einmal pro Tag genügt
– Einmalige Gabe ist einer mehrmaligen Einnahme äquivalent
• Oral ist genügend
– Po ist iv äquivalent
– Bio-Verfügbarkeit beträgt 50-80%
MASCC 2009, Kris MG et al. J Thorac Oncol 2006;9:Suppl.S32-6
Antiemetische Therapie
Beispiel:
Patient mit hoch/mässig-emetogener Chemotherapie
(Adriblastin 100mg i.v. + Endoxan 1000mg i.v.)
Aprepitant bei mässig
emetogener CT ??
Neurokinin-RAntagonist
- Aloxi
- 0.25 mg i.v. (0.5 mg po) vor der Chemotherapie T1
(Navoban 5 mg i.v. / Zofran 8 mg iv T1)
5HT3RAntagonist
- Emend
- 125 mg (1 Tabl.) T1, 80 mg (1 Tabl.) T2 – T3
- oder 165 mg (1 Tabl.) vor der CT (Einzeldosis)
- Fortecortin
- 4-8 mg i.v. vor der Chemotherapie T1
- 4 mg po T2 – T3
- Bei Angstzuständen: Temesta (expidet)
- 1 mg am Abend T1 – T5
Serotonin
Produktion
Benzodiazepin
MEC Chemotherapie
Therapie mit einer der folgenden Zytostatika:
– Carboplatin (Paraplatin)
– Oxaliplatin (Eloxatin)
– Epirubicin (Farmorubicin)
– Idarubicin (Zavedos)
– Ifosfamide (Holoxan)
– Irinotecan (Campto)
– Daunorubicin (Adriblastin)
– Doxorubicin (Adribalstin)
– Cyclophosphamide IV (<1500 mg/m2) (Endoxan)
– Cytarabine IV (>1 g/m2) (Cytosar)
Rapoport B et al. Support Care Cancer 2010;18:423-431
Erstes Ziel: kein Erbrechen
∆=14%
(P<0.01)
With no vomiting, %
100
76%
80
60
∆=11%
(P<0.01)
∆=8%
(P<0.01)
84%
92%
78%
67%
62%
40
20
0
n=407 n=425
n=406 n=425
n=407 n=425
Overall (0–120 h)
Acute (0–24 h)
Delayed (25–120 h)
Active control regimen (n=407)
Aprepitant regimen (n=425)
∆ represents absolute improvement for aprepitant regimen vs active control regimen.
Rapoport B et al. Support Care Cancer 2010;18:423-431
Aprepitant (Emend)
Schlussfolgerungen
•
•
•
Aprepitant ist aktiv auch bei MEC Chemotherapien.
Auch bei AC Chemotherapie = Bestätigung der früheren
publizierten Aktivität.
Aprepitant (Emend) wurde im Grossen und Ganzen gut toleriert.
Registrierung
•
•
•
Emend 165 mg po = 1 Kapsel am Tag 1
Emend 125 mg => 2x80 mg = 1 Kapsel an 3 Tagen
Ivemend 150 mg = eine Infusion am Tag
Rapoport B et al. Support Care Cancer 2010;18:423-431
Warr DG et al. J Clin Oncol. 2005;23:2822–2830.
Neue Entwicklungen
Kombination
Palonosetron + Netupitant
In einer Kapsel:
- NK-1 R Inhibitor: Netupitant
- Serotonin-Antagonist: Palonosetron
Einmalige Einahme am Tag 1
Auf dem Markt in der Schweiz (SL)
In Kombination mit Dexamethason für Erwachsene:
Für akute und verzögerte Übelkeit / Erbrechen bei stark und
Aapro M et al, Ann Oncol 2014;25:1328
mässig emetogener Chemotherapie.
Hesketh PJ et al, Ann Oncol 2014;25:1340
Gralla RJ et al, Ann Oncol 2014;25:1333
Refraktäres Erbrechen
• Medikamente eingenommen ? Compliance ?
• Magensäure-Antagonisten (Nexium, Pantozol,….)
• Gespräch, Beruhigungsmittel (Benzodiazepine,
Temesta…)
• Medikamentös:
– Intensivieren auf nächst höhere Stufe (zum Beispiel: zusätzlich
Aprepitant, Emend…)
– Zusätzlich: Primperan (hochdosiert)
– Zusätzlich Neuroleptika (Haldol, Nozinan)
Schriftliche Umfrage bei Patienten
9. Mussten Sie am Tag der Chemotherapie oder an den
folgenden Tagen zu Hause erbrechen oder hatten Sie Brechreiz?
0_________________________________________________________________100
nein, gar nicht
ja, trifft völlig zu
10. Verspürten Sie am Tag der Chemotherapie oder an den folgenden
Tagen Nebenwirkungen der Behandlung wie:
 Brechreiz
 Erbrechen
 Durchfall
 Verstopfung
 Entzündung der Mundschleimhaut, Aphten
Umfrage Oktober 2013
Umfrage der Patienten
Nausea oder Erbrechen?
50
45
% der Patienten
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Pas du tout
Ueberhaupt nicht
Certainement
Sicher
Umfrage Oktober 2013
Umfrage der Patienten
Nebenwirkungen der Chemotherapie
70
60
% der Patienten
50
40
30
20
10
0
Nausée
Nausea
Vomissement
Erbrechen
Diarrhée
Durchfall
Constipation
Verstopfung
Aphtes
Nausea
Mucite
Mukositis
Umfrage Oktober 2013
Nausea / Erbrechen
Take home messages
•
Die Häufigkeit von Nausea/Erbrechen wird von
Pflegenden und Aerzten häufig unterschätzt
•
Ca 25% der Patienten mit mässig/starker
emetogener Therapie leiden an Nausea/Erbrechen
•
Die 3-Kombination Dexa/Aprepitant/Palonosetron
(oder Dexa/Netupitant/Palo.) ist Standard bei
hoch/mässig emetogener Therapie
•
Auch zusätzlich beruhigende Therapie,
Diätberatung, Magensäure-Hemmer
•
Refraktäre Situation: nach Ursache suchen,
intensivere Behandlung (Temesta, Neuroleptika)
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