Häufige Beschwerden unserer Patienten mit Krebs: Nausea
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Häufige Beschwerden unserer Patienten mit Krebs: Nausea/Erbrechen und Müdigkeit Prof. D. Betticher, MHA HFR Freiburg Kantonsspital Conflict of interest Actavis, Amgen, Astellas, AstraZeneca, Bayer, BMS, Boehringer Ingelheim, Celgene, Gilead, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Lilly, Merck, MSD, Mundipharma, Novartis, Roche, Pfizer, Sanofi, Takeda, TevaMepha, Vifor Die Tumor-Beschwerden Die unspezifischen Symptome • Schmerzen • Müdigkeit/Asthenie • Verstopfung • Atemnot • Nausea • Erbrechen • Delirium • Depression 80 - 90% 75 - 90% 70% 60% 50 - 60% 30% 30% 40 - 60% Die spezifischen Symptome = red flags (Beispiele) • Hämoptyse, • Meläna, alternierend Obstipation/Durchfall usw • Die Müdigkeit • Die „fatigue“, Asthenie – – – – Nicht assoziiert mit einer Tätigkeit Persistierend, andauernd Ruhe verbessert die Beschwerden nicht Häufig Schlafstörungen (Insomnia, Hypersomnia) • Einteilung – Müdigkeit nach Diagnosestellung / unter Therapie – Nach Abschluss der Therapie („chronic fatigue syndrome of survivors) Diagnose der Müdigkeit Der Visual Analogue Scale (VAS) VAS 1-3: Nicht hindernd für die täglichen Aktivitäten („Hygiene fördern“) VAS >4: Abklärungen (metabolisch usw), spezifische und unspezifische Therapie Ursachen der Müdigkeit • Tumor-Diagnose – Angst, Schmerz, Depression • Tumor-Therapie – Chemotherapie / targeted therapy, Chirurgie, Radiotherapie • Anämie – Therapie-, Tumorbedingt • Medikamente – Beruhigungsmittel, Antidepressiva, Morphin(-Derivate), Neuropathische Med, beta-Blocker, usw. • Metabolische Ursache – Körpergewichtsabnahme, verminderte Nahrungseinnahme, gastrointestinale Funktionsstörung • Ko-Morbiditäten – Infektion, Herz-, Nieren-, Leber-insuffizienz, Endokrinopathie (Schilddrüse, Diabetes, NN-Insuffizienz, Androgen-Mangel usw.) Beschwerden nicht mit Müdigkeit assoziiert • Gangunsicherheit • Schwindelgefühl • Kopfschmerzen • Atemnot • Thoraxschmerzen • Motivationsverlust Mögliche Abklärungen bei Müdigkeit • Blutbild • – Freies Eisen (Fe), Transferrin, Eisenbindungskapazität, Ferritin – Hb, Lc, Tc • Elektrolyte: – Na, K, Cl, Mg • • Schilddrüse: – TSH, freies T4 Chemie: – Kreatinin, Transaminasen (ASAT/ALAT), Bilirubin, Glukose, LDH, Albumin, alkalische Phosphatase Eisenstatus • Hypogonadismus – FSH, LH, Testosteron, Oestradiol ? Eine Patientin • 45-jährige Hausfrau, 3 Kinder (22, 18 und 15 jährig) • Raucherin als Sekretärin (15 Jahre lang, 1 Päckli/Tag) • Seit 2 Monaten, – Husten, kein Blut im Auswurf – Appetitlos, Körpergewichtsabnahme 5 kg (KG: 65 kg) – Zunehmende Müdigkeit • Im übrigen immer gesund gewesen, – Kontrolle beim Gynäkologen normal (prämenopausal) • Abklärungen: – Thorax/CT: Rundherd im linken Oberlappen, Knochen-, und Lebermetastasen – Bronchoskopie: Adenokarzinom, wenig differenziert Therapien Informationen/ Unterstützung: - Arztkonsultation mit dem Ehemann und Kindern Erklärung zum Krebsleiden, Chemotherapie, Prognose - Pflegefachfrau-Konsultation: Informationen zu weiteren Unterstützungen und Therapien - Psycho-onkologische Unterstützung Chemotherapie mit unterstützender Therapie: - 4 Zyklen Cisplatin/Pemetrexed - Antiemese (Aprepitant/Palonosetron/Dexamethason) - Magenschoner: Pantoprazol - Beruhigungsmittel: Temesta Verlauf • Nach dem ersten Zyklus Cisplatin/Pemetrexed: – Rückgang des Hustens – Appetitlosigkeit und Müdigkeit unverändert • Schon beim ersten Gespräch – Resilienz-Messung (Coping): tief, unterdurchschnittlich – Müdigkeit VAS: 7 • Entsprechende Abklärungen: – – – – Schilddrüse: TSH, freies T4, normal Blutbild: Hb 102 g/l, Lc 4.5 x 109/l, Tc 353 x 109/l, leicht anämisch Glukose: 5.3 mMol/l, normal Eisenstatus: • Fe 10 Mol/l, Transferrin 2 g/l, Sättigungskapazität 15%, • Ferritin 30 g/l Müdigkeit <=> Eisenmangel ? 1528 Patienten mit Krebs; Analysen des Eisenstatus (Transferrinsättigung ≤20%) 50% 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% Transferrin – Sättigung <20% Anämie <120 g/l Patienten mit Krebs Pts avec cancer Ludwig H et al. Ann Oncol 2013;24:1886 Eisenmangel ID, iron deficiency Ludwig H et al. Ann Oncol 2013;24:1886 Nicht funktionelles Eisen? Transferrin - Sättigung 0% 20% 50% 75% Uebergangszone 0 g/l 30 g/l 800 g/l 1200 g/l Ferritin Hoher Ferritinspiegel und gesättigtes Transferrin => nicht funktionelles Eisen Grund: IL1, IL6, TNF, => Hepcidin => Senkung des Ferroportin => Eisen in Reserven fixiert Gilreath JA et al. Am J Hematol 2014;89:203 Wann Eisensubstitution ? Eisenüberlastung bei Ferritin > 800 ng/ml => Keine Eisensubstitution FIDA = fonctional iron deficiency anemia (+ Mangel, z.B.: FleischAversion, metastasiertes Magenkarzinom) = Eisen iv. AIDA = absolute iron deficiency anemia (zB.: Kolon-karzinom) = iv. Eisen Gilreath JA et al. Am J Hematol 2014;89:203 Weiterer Verlauf • 4 Zyklen Chemotherapie mit gutem Ansprechen • 2 x Ferinject 500 mg iv => weniger Müdigkeit (und Erhöhung des Ferritin Spiegels auf 540 Mol/l) • Fortsetzung der Pemetrexed-Therapie • Psychoonkologische Unterstützung • Diätberaterin (=> stabiles Körpergewicht) => Guter Allgemeinzustand, Ziel der palliativen Therapie Die Müdigkeit: andere Therapien Organische Ursache: - Schmerzen: genügende analgetische Therapie - Hyperglykämie: Einstellen des Blutzuckers (orale Antidiabetika oder Insulin) - Schilddrüsen-Unterfunktion: Thyroxin-Substitution - Anämie, Hb <100 g/l: Erythrozytenkonzentrat-Transfusion - Kortisol-Mangel: Kortikoid-Therapie - Tumorprogredienz: entsprechende Tumortherapie Psychisch(-organische) Ursache: - Angstzustände/Depression: psycho-onkologische Unterstützung, Antidepressiva - Appetitverlust: Diätberatung, häufige Einnahmen, Vitamine (?), Ginseng (?) - Bewegungsmangel: Physiotherapie, Gymnastik (Krebsliga) - Schlafstörungen: Vorübergehend Schlafmittel, Yoga Yoga: eine randomisierte Studie Phase III Studie: Yoga vs Kontrolle Ziel der Studie: Unterschied bezüglich Müdikgeit, Vitalität, Entzündungsmarker 100 pts 200 pts Yoga* 2x/Woche, 90 Min. Pts mit Status nach Mammakarzinom (Stadium <IIIA) N=318 “Survivor” b Kontrolle, Waiting list 100 pts * Yoga Sitzungen, 24 Positionen, geführt von Yoga Lehrer Kiecolt-Glaser JK et al. J Clin Oncol 2014;32:1040 Yoga: eine randomisierte Studie Müdigkeit Vitalität Depression Kiecolt-Glaser JK et al. J Clin Oncol 2014;32:1040 Yoga: eine randomisierte Studie Interleukin 6 Tumor Necrosis Factor Interleukin 1 Kiecolt-Glaser JK et al. J Clin Oncol 2014;32:1040 Müdigkeit Take home messages • Häufigkeit: Sehr häufiges „Neben“-Symptom, welches häufig auftritt (30-80%) • Aktiv danach fragen/suchen !! • Ursache ausfindig machen (organisch, psychisch) • Adäquate Therapie • Alle 2-4 Wochen Re-Evaluation Die Tumor-Beschwerden Die unspezifischen Symptome • Schmerzen • Müdigkeit/Asthenie • Verstopfung • Atemnot • Nausea • Erbrechen • Delirium • Depression •80 - 90% •75 - 90% •70% •60% •50 - 60% •30% •30% •40 - 60% Die spezifischen Symptome = red flags (Beispiele) • Hämoptyse, • Meläna, alternierend Obstipation/Durchfall usw • 35-jährige Patientin 35 jährige Frau, palpiert einen Knoten in der linken Mamma: • FNP: maligne Adenokarzinomzellen • Tumorektomie und Axillastaging: 2.5 cm grosser Tumor, 4/10 Lymphknoten befallen • Rezeptoren: ER 60% PR 40%, Her-2 ++, FISH neg. • Staging-Untersuchungen: keine Hinweise für Fernmetastasierung • Therapie: - Adriblastin 100 mg iv Tag 1 - Endoxan 1000 mg iv Tag 1 Fortschritte der antiemetischen Therapie 5HT3 + Steroide Während 5 Tagen komplette Kontrolle: Zusätzlich NK1 85% 75% 100% 60% 50% 75% 50% 50% 50% 25% 0% 10% 1980 Cisplatin 1990 2000 2010 “AC” Wahrnehmung der Ärzte/Pflegende versus Patienten-Realität Mässig-emetogene Chemotherapie % der Patienten 70 60 53 50 37 40 30 24 28 24 20 13 15 13 10 0 Akute Übelkeit Akutes Erbrechen MD/RN Prognose Verzögerte Übelkeit Verzögertes Erbrechen Patientenerfahrung Grunberg SM et al. Cancer 2004;100:2261-8 Die emetogene Potenz der Zytostatika Das emetogene Risiko Hohes Risiko >90% ohne Prophylaxe Mässiges Risiko 30-90% one Prophylaxe Oxaliplatin Cisplatin Cytarabine >1 g/m2 Mechlorethamin Carboplatin Streptozotocin Ifosfamide Cyclophosphamid ≥ 1500 mg/m2 Cyclophosphamid < 1500 mg/m2 Carmustin Doxorubicin Dacarbazin Dactinomycine AC Tiefes/minimales Risiko <30% ohne Prophylaxe Paclitaxel Docétaxel Mitoxantron Topotecan Etoposid Pemetrexed Daunorubicin Methotrexat Epirubicin Idarubicin Irinotecan Mitomycine Gemcitabine Cytarabine < 1000 mg/m2 Flurouracil Bortezomib Cetuximab Trastuzumab Mod. nach Kris et al, 20061 Individuelle Risikofaktoren • Frauen • Junges Alter • Aengstliche Persönlichkeit • Geringer Alkoholkonsum – ≥5 Gläser/Woche = protektiv • Emesis während der Schwangerschaft • Seekrankheit • Frühere Chemotherapie *Gralla R, ASCO 2010; 4: 675-8, Morrow G, Support Care Cancer 2002; 10: 96-105, Warr D, Support Care Cancer 2010 Pathophysiologie der Übelkeit/Erbrechen Dopamin-RAntagonisten Cortex et Limbisches System Substanz Neurokinin-R-P Antagonisten Benzodiazepin Med.: Acetylcholine Histamin D2 Med.: Dopamin NK1 Brechzentrum Vestibularapparat des Innenohrs Chemo-Rezeptoren (Area Postrema) Vagaler 5HT 3RNerv Antagonisten 5HT3RAntagonisten 5HT3 Serotonin Produktion 5HT3 Darm Med.: Serotinin, Dopamin, andere Welchen Serotonin-Antagonisten? Patienten mit Cisplatin oder AC N=1114 Saito et al. Lancet Oncol. 2009;10:115-124 Serotonin-Antagonisten? Palonosetron 0.75mg + Dexamethasone Komplette Kontrolle: 100% 75% - NS 75.3% Granisetron 40ug/kg + Dexamethasone p = 0.0001 p = 0.0001 73.3% 56.8% 50% - 51.5% 44.5% 40.4% 25% - Akut Verzögert Total Saito et al. Lancet Oncol. 2009;10:115-124 Serotonin-Antagonisten: Zusammenfassung • Es gibt keinen Serotinin-Antagonisten der 1. Generation, der besser wäre - Ondansetron (Zofran): lingual, bei Dysphagie • Palonosetron (Aloxi), der 2. Generation ist effizienter als Monotherapie, und in Kombination für das verzögerte Erbrechen (jedoch keine Studie in Komb. mit Aprepitant !) Palonosetron nur am Tag 1 ! - 0.25 mg iv (für hoch und mässig Risiko Emesis) - 0.5 mg po (für mässig Risiko Emesis) Prinzipien der Serotonin-Antagonisten • Niedrigste, aber voll aktive Dosis sollte eingesetzt werden: – Bei Sättigung aller Serotoninrezeptoren, keine bessere Wirkung möglich • Einmal pro Tag genügt – Einmalige Gabe ist einer mehrmaligen Einnahme äquivalent • Oral ist genügend – Po ist iv äquivalent – Bio-Verfügbarkeit beträgt 50-80% MASCC 2009, Kris MG et al. J Thorac Oncol 2006;9:Suppl.S32-6 Antiemetische Therapie Beispiel: Patient mit hoch/mässig-emetogener Chemotherapie (Adriblastin 100mg i.v. + Endoxan 1000mg i.v.) Aprepitant bei mässig emetogener CT ?? Neurokinin-RAntagonist - Aloxi - 0.25 mg i.v. (0.5 mg po) vor der Chemotherapie T1 (Navoban 5 mg i.v. / Zofran 8 mg iv T1) 5HT3RAntagonist - Emend - 125 mg (1 Tabl.) T1, 80 mg (1 Tabl.) T2 – T3 - oder 165 mg (1 Tabl.) vor der CT (Einzeldosis) - Fortecortin - 4-8 mg i.v. vor der Chemotherapie T1 - 4 mg po T2 – T3 - Bei Angstzuständen: Temesta (expidet) - 1 mg am Abend T1 – T5 Serotonin Produktion Benzodiazepin MEC Chemotherapie Therapie mit einer der folgenden Zytostatika: – Carboplatin (Paraplatin) – Oxaliplatin (Eloxatin) – Epirubicin (Farmorubicin) – Idarubicin (Zavedos) – Ifosfamide (Holoxan) – Irinotecan (Campto) – Daunorubicin (Adriblastin) – Doxorubicin (Adribalstin) – Cyclophosphamide IV (<1500 mg/m2) (Endoxan) – Cytarabine IV (>1 g/m2) (Cytosar) Rapoport B et al. Support Care Cancer 2010;18:423-431 Erstes Ziel: kein Erbrechen ∆=14% (P<0.01) With no vomiting, % 100 76% 80 60 ∆=11% (P<0.01) ∆=8% (P<0.01) 84% 92% 78% 67% 62% 40 20 0 n=407 n=425 n=406 n=425 n=407 n=425 Overall (0–120 h) Acute (0–24 h) Delayed (25–120 h) Active control regimen (n=407) Aprepitant regimen (n=425) ∆ represents absolute improvement for aprepitant regimen vs active control regimen. Rapoport B et al. Support Care Cancer 2010;18:423-431 Aprepitant (Emend) Schlussfolgerungen • • • Aprepitant ist aktiv auch bei MEC Chemotherapien. Auch bei AC Chemotherapie = Bestätigung der früheren publizierten Aktivität. Aprepitant (Emend) wurde im Grossen und Ganzen gut toleriert. Registrierung • • • Emend 165 mg po = 1 Kapsel am Tag 1 Emend 125 mg => 2x80 mg = 1 Kapsel an 3 Tagen Ivemend 150 mg = eine Infusion am Tag Rapoport B et al. Support Care Cancer 2010;18:423-431 Warr DG et al. J Clin Oncol. 2005;23:2822–2830. Neue Entwicklungen Kombination Palonosetron + Netupitant In einer Kapsel: - NK-1 R Inhibitor: Netupitant - Serotonin-Antagonist: Palonosetron Einmalige Einahme am Tag 1 Auf dem Markt in der Schweiz (SL) In Kombination mit Dexamethason für Erwachsene: Für akute und verzögerte Übelkeit / Erbrechen bei stark und Aapro M et al, Ann Oncol 2014;25:1328 mässig emetogener Chemotherapie. Hesketh PJ et al, Ann Oncol 2014;25:1340 Gralla RJ et al, Ann Oncol 2014;25:1333 Refraktäres Erbrechen • Medikamente eingenommen ? Compliance ? • Magensäure-Antagonisten (Nexium, Pantozol,….) • Gespräch, Beruhigungsmittel (Benzodiazepine, Temesta…) • Medikamentös: – Intensivieren auf nächst höhere Stufe (zum Beispiel: zusätzlich Aprepitant, Emend…) – Zusätzlich: Primperan (hochdosiert) – Zusätzlich Neuroleptika (Haldol, Nozinan) Schriftliche Umfrage bei Patienten 9. Mussten Sie am Tag der Chemotherapie oder an den folgenden Tagen zu Hause erbrechen oder hatten Sie Brechreiz? 0_________________________________________________________________100 nein, gar nicht ja, trifft völlig zu 10. Verspürten Sie am Tag der Chemotherapie oder an den folgenden Tagen Nebenwirkungen der Behandlung wie: Brechreiz Erbrechen Durchfall Verstopfung Entzündung der Mundschleimhaut, Aphten Umfrage Oktober 2013 Umfrage der Patienten Nausea oder Erbrechen? 50 45 % der Patienten 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Pas du tout Ueberhaupt nicht Certainement Sicher Umfrage Oktober 2013 Umfrage der Patienten Nebenwirkungen der Chemotherapie 70 60 % der Patienten 50 40 30 20 10 0 Nausée Nausea Vomissement Erbrechen Diarrhée Durchfall Constipation Verstopfung Aphtes Nausea Mucite Mukositis Umfrage Oktober 2013 Nausea / Erbrechen Take home messages • Die Häufigkeit von Nausea/Erbrechen wird von Pflegenden und Aerzten häufig unterschätzt • Ca 25% der Patienten mit mässig/starker emetogener Therapie leiden an Nausea/Erbrechen • Die 3-Kombination Dexa/Aprepitant/Palonosetron (oder Dexa/Netupitant/Palo.) ist Standard bei hoch/mässig emetogener Therapie • Auch zusätzlich beruhigende Therapie, Diätberatung, Magensäure-Hemmer • Refraktäre Situation: nach Ursache suchen, intensivere Behandlung (Temesta, Neuroleptika)
