IVEMEND, INN-Fosaprepitant dimeglumine

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
IVEMEND 115 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Jede Durchstechflasche enthält Fosaprepitant-Dimeglumin entsprechend 115 mg Fosaprepitant. Nach
Rekonstitution und Verdünnung enthält 1 ml Lösung 1 mg Fosaprepitant (siehe Abschnitt 6.6).
Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.
Weißes bis gebrochen weißes amorphes Pulver.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Zur Prävention akuter und verzögerter Übelkeit und Erbrechen bei hoch emetogener, auf Cisplatin
basierender Chemotherapie bei Erwachsenen.
Zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei moderat emetogener Chemotherapie bei Erwachsenen.
IVEMEND 115 mg wird als Teil einer Kombinationstherapie gegeben (siehe Abschnitt 4.2).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
IVEMEND ist eine lyophilisierte Vorstufe (Prodrug) von Aprepitant zur intravenösen Anwendung, die
Polysorbat 80 (PS80) enthält. Aprepitant ist in Form vonKapseln zum Einnehmen erhältlich.
Dosierung
IVEMEND (115 mg) kann anstelle von Aprepitant (125 mg) vor der Chemotherapie, nur an Tag 1 des
Therapieschemas gegen Übelkeit und Erbrechen nach Chemotherapie (CINV, chemotherapy induced
nausea and vomiting), als 15-minütige Infusion gegeben werden (siehe Abschnitt 6.6).
Das 3-Tages-CINV-Therapieschema schließt IVEMEND (115 mg) 30 Minuten vor der Chemotherapie
oder Aprepitant (125 mg) (p. o.) einmal täglich eine Stunde vor der Chemotherapie an Tag 1 sowie
Aprepitant (80 mg) (p. o.) an den Tagen 2 und 3 ein, zusätzlich zu einem Kortikosteroid und einem
5-HT3-Antagonisten.
Folgendes Therapieschema wird empfohlen, basierend auf klinischen Studien mit Aprepitant, zur
Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei emetogener Chemotherapie:
Therapieschema bei hoch emetogener Chemotherapie:
Tag 1
Tag 2
IVEMEND
115 mg intravenös
nichts
Aprepitant
nichts
80 mg p. o.
Dexamethason
12 mg p. o.
8 mg p. o.
Ondansetron
32 mg intravenös
nichts
In klinischen Studien:
2
Tag 3
nichts
80 mg p. o.
8 mg p. o.
nichts
Tag 4
nichts
nichts
8 mg p. o.
nichts
Aprepitant wurde oral 1 Stunde vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 sowie morgens an den
Tagen 2 und 3 gegeben.
Dexamethason wurde 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 sowie morgens an den
Tagen 2 bis 4 gegeben. Die Dosis von Dexamethason wurde unter Berücksichtigung der
Wechselwirkungen des Wirkstoffs gewählt.
Ondansetron wurde 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 intravenös gegeben.
Therapieschema bei moderat emetogener Chemotherapie:
Tag 1
Tag 2
Tag 3
IVEMEND
115 mg intravenös
nichts
nichts
Aprepitant
nichts
80 mg p. o.
80 mg p. o.
Dexamethason
12 mg p. o.
nichts
nichts
Ondansetron
2 x 8 mg p. o.
nichts
nichts
In klinischen Studien:
Aprepitant wurde oral 1 Stunde vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 sowie morgens an den
Tagen 2 und 3 gegeben.
Dexamethason wurde 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 gegeben. Die Dosis von
Dexamethason wurde unter Berücksichtigung der Wechselwirkungen des Wirkstoffs gewählt.
Eine 8-mg-Kapsel Ondansetron wurde 30 bis 60 Minuten vor Beginn der Chemotherapie und eine
8-mg-Kapsel wurde 8 Stunden nach der ersten Dosis an Tag 1 gegeben.
Die Datenlage zur Wirksamkeit einer Kombination mit anderen Kortikosteroiden und
5-HT3-Antagonisten ist begrenzt. Weitere Informationen zur Anwendung in Kombination mit
Kortikosteroiden siehe Abschnitt 4.5.
Bei der Kombination mit anderen Antiemetika sollte die jeweilige Zusammenfassung der
Produkteigenschaften (Fachinformation) beachtet werden.
Ältere Menschen (≥ 65 Jahre)
Für ältere Menschen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Geschlecht
Es ist keine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Nierenfunktionsstörung Für Patienten mit Nierenfunktionsstörung oder für Dialysepatienten mit einer
Nierenerkrankung im Endstadium ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Leberfunktionsstörung
Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörungist keine Dosisanpassung erforderlich. Es stehen
begrenzte Daten für Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung und keine Daten für Patienten mit
schwerer Leberfunktionsstörungzur Verfügung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Kinder und Jugendliche
IVEMEND wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren aufgrund nicht
ausreichender Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit.
Anwendung
IVEMEND muss intravenös gegeben werden und darf nicht intramuskulär oder subkutan gegeben
werden. Die intravenöse Anwendung findet vorzugsweise durch eine laufende intravenöse Infusion
über 15 Minuten statt (siehe Abschnitt 6.6). Geben Sie IVEMEND nicht als Bolusinjektion oder als
unverdünnte Lösung.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Aprepitant, oder gegen Polysorbat 80 oder einen der
anderen sonstigen Bestandteile.
3
Kombination mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid (siehe Abschnitt 4.5).
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Es stehen begrenzte Daten für Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung und keine Daten für
Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung zur Verfügung. Bei Anwendung von IVEMEND bei
diesen Patienten wird zur Vorsicht geraten (siehe Abschnitt 5.2).
IVEMEND und orales Aprepitant dürfen nur mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die
gleichzeitig mit oral angewandten Wirkstoffen behandelt werden, die hauptsächlich über CYP3A4
metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben, wie Cyclosporin, Tacrolimus,
Sirolimus, Everolimus, Alfentanil, Diergotamin, Fentanyl und Chinidin (siehe Abschnitt 4.5).
Darüber hinaus muss eine gleichzeitige Anwendung mit Irinotecan mit besonderer Vorsicht
angegangen werden, da diese Kombination zu erhöhter Toxizität führen kann.
Die gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant mit Mutterkornalkaloid-Derivaten, die CYP3A4Substrate sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Wirkstoffe führen. Daher ist wegen
des möglichen Risikos der Mutterkornalkaloid-bezogenen Toxizität Vorsicht angeraten.
Die gleichzeitige Anwendung von oralem Aprepitant mit Warfarin führt zu einer Verminderung der
Prothrombinzeit, als “International Normalized Ratio“ (INR) angegeben. Patienten unter
Dauertherapie mit Warfarin müssen während der Therapie mit oralem Aprepitant und innerhalb
2 Wochen nach jeder 3-Tages-Therapie mit Fosaprepitant gefolgt von oralem Aprepitant bei Übelkeit
und Erbrechen nach Chemotherapie hinsichtlich der INR engmaschig überwacht werden (siehe
Abschnitt 4.5).
Die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva kann während und 28 Tage nach der Anwendung von
Aprepitant vermindert werden. Daher sollten während der Behandlung mit Fosaprepitant oder
Aprepitant sowie noch 2 Monate im Anschluss an die letzte Aprepitant-Dosis alternative oder
unterstützende Maßnahmen zur Verhütung ergriffen werden (siehe Abschnitt 4.5).
Die gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant und Wirkstoffen, die die CYP3A4-Aktivität stark
induzieren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital), sollte vermieden werden, da
die Kombination zu einer Reduktion der Plasmakonzentrationen von Aprepitant führt (siehe Abschnitt
4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant und pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut
(Hypericum perforatum) enthalten, wird nicht empfohlen.
Eine gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant mit Wirkstoffen, die die CYP3A4-Aktivität
inhibieren (z. B., Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Clarithromycin, Telithromycin,
Nefazodon sowie Proteaseinhibitoren), muss mit Vorsicht durchgeführt werden, da durch die
Kombination erhöhte Plasmakonzentrationen von Aprepitant zu erwarten sind(siehe Abschnitt 4.5).
IVEMEND darf nicht als Bolusinjektion gegeben werden, sondern muss immer verdünnt und als
langsame intravenöse Infusion gegeben werden (siehe Abschnitt 4.2). IVEMEND darf nicht
intramuskulär oder subkutan gegeben werden. Eine leichte Thrombose an der Injektionsstelle wurde
bei höheren Dosen beobachtet (siehe Abschnitt 4.9). Falls Anzeichen oder Symptome einer leichten
Irritation auftauchen, muss die Injektion oder Infusion beendet und an einer anderen Vene fortgesetzt
werden.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Fosaprepitant wird bei intravenöser Anwendung rasch zu Aprepitant umgewandelt.
Wechselwirkungen nach Anwendung von Fosaprepitant treten vermutlich mit den Wirkstoffen auf, die
auch mit oralem Aprepitant interagieren. Folgende Informationen stammen von Daten mit oralem
Aprepitant und Studien mit Fosaprepitant und Midazolam oder Diltiazem.
4
Aprepitant (125 mg/80 mg) ist ein Substrat, ein moderater Inhibitor und ein Induktor von CYP3A4.
Darüber hinaus induziert Aprepitant CYP2C9. Während der Therapie mit oralem Aprepitant wird
CYP3A4 gehemmt. Nach Beendigung der Therapie verursacht orales Aprepitant vorübergehend eine
leichte Induktion von CYP2C9 und von CYP3A4 sowie der Glukuronidierung. Fosaprepitant oder
Aprepitant scheinen nicht mit dem P-Glykoproteintransporter zu interagieren, wie durch das Fehlen
einer Wechselwirkung von oralem Aprepitant mit Digoxin gezeigt wurde.
Wirkung von Aprepitant auf die Pharmakokinetik anderer Wirkstoffe
CYP3A4-Hemmung
Durch die moderate CYP3A4-Hemmung kann Aprepitant die Plasmakonzentrationen anderer, über
CYP3A4 metabolisierter, gleichzeitig oral angewendeter Wirkstoffe erhöhen. Die Gesamtexposition
oral angewendeter CYP3A4-Substrate kann während der 3-Tages-Therapie mit Fosaprepitant, gefolgt
von oralem Aprepitant, bis zum 3fachen ansteigen; die Wirkung von Aprepitant auf die
Plasmakonzentrationen intravenös angewendeter CYP3A4-Substrate ist erwartungsgemäß geringer.
Fosaprepitant darf nicht gleichzeitig mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid angewendet
werden. Die CYP3A4-Hemmung durch Aprepitant könnte zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser
Wirkstoffe führen und möglicherweise nachfolgende schwerwiegende oder lebensbedrohliche
Reaktionen hervorrufen (siehe Abschnitt 4.3).
Bei gleichzeitiger Anwendung von Fosaprepitant und oral verabreichtenWirkstoffen, die
hauptsächlich über CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite haben, wie
Cyclosporin, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus, Alfentanil, Diergotamin, Fentanyl und Chinidin, ist
Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).
Kortikosteroide:
Dexamethason: Die üblichen oralen Dosen von Dexamethason sollten bei einer Kombination mit
Fosaprepitant gefolgt von Aprepitant um ca. 50 % verringert werden. Die Dexamethasondosen in
klinischen Studien zu Übelkeit und Erbrechen nach Chemotherapie wurden unter Berücksichtigung
der Wechselwirkungen der Wirkstoffe ausgewählt (siehe Abschnitt 4.2). Orales Aprepitant als Teil
eines Therapieschemas in einer Dosis von 125 mg in Kombination mit 20 mg Dexamethason oral an
Tag 1 und orales Aprepitant in einer Dosis von 80 mg/Tag in Kombination mit 8 mg Dexamethason
oral an den Tagen 2 bis 5 führte an den Tagen 1 und 5 zu einer Zunahme der AUC von Dexamethason,
einem CYP3A4-Substrat, um das 2,2fache.
Methylprednisolon: Die übliche intravenös angewendeter Dosis von Methylprednisolon sollte um ca.
25 % und die übliche orale Dosis von Methylprednisolon um ca. 50 % verringert werden bei einer
Kombination mit dem Therapieschema Fosaprepitant gefolgt von Aprepitant. Orales Aprepitant als
Teil eines Therapieschemas in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3 führte
zu einer Zunahme der AUC von Methylprednisolon, einem CYP3A4-Substrat, um das 1,3fache an
Tag 1 und das 2,5fache an Tag 3, wenn Methylprednisolon gleichzeitig intravenös in einer Dosis von
125 mg an Tag 1 und oral in Dosen von 40 mg an Tag 2 und 3 gegeben wurde.
Bei Dauertherapie mit Methylprednisolon kann zu späteren Zeitpunkten innerhalb der 2 Wochen nach
Beginn der Einnahme von oralem Aprepitant auf Grund der induzierenden Wirkung von Aprepitant
auf CYP3A4 die AUC von Methylprednisolon verringert werden. Dieser Effekt kann bei oral
angewendetem Methylprednisolon ausgeprägter sein.
Chemotherapeutika: In pharmakokinetischen Studien hatte orales Aprepitant, im Therapieschema mit
125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3 gegeben, keinen Einfluss auf die
Pharmakokinetik von an Tag 1 intravenös angewandtem Docetaxel oder von an Tag 1 oder Tag 8
intravenös angewandtem Vinorelbin. Da die Wirkung von Aprepitant auf die Pharmakokinetik oral
angewandter CYP3A4-Substrate größer ist als auf die intravenös angewandtem CYP3A4-Substrate,
kann eine Interaktion mit oral gegebenen Chemotherapeutika, die überwiegend oder teilweise über
CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Etoposid, Vinorelbin), nicht ausgeschlossen werden. Zur
Vorsicht wird geraten und eine zusätzliche Überwachung von Patienten, die solche Wirkstoffe
bekommen, kann angebracht sein (siehe Abschnitt 4.4).
5
Immunsuppressiva:
Während des 3-Tages CINV Therapieschemas wird ein vorübergehend moderater Anstieg gefolgt von
einem leichten Abfall der Exposition von Immunsuppressiva, die über CYP3A4 (z. B. Cyclosporin,
Tacrolimus, Everolimus und Sirolimus) metabolisiert werden, erwartet. In Anbetracht der kurzen
Dauer des3-Tages Therapieschemas und den zeitabhängig begrenzten Änderungen der Exposition
wird eine Dosisreduktion der Immunsuppressiva während der 3 Tage gemeinsamen Verabreichens
mit EMEND nicht empfohlen.
Midazolam: Die möglichen Auswirkungen erhöhter Plasmakonzentrationen von Midazolam oder
anderen über CYP3A4 metabolisierten Benzodiazepinen (Alprazolam, Triazolam) ist bei
gleichzeitiger Anwendung des 3-Tagestherapieschemas von Fosaprepitant gefolgt von Aprepitant mit
diesen Wirkstoffen zu berücksichtigen.
Fosaprepitant, in einer Dosis von 100 mg über 15 Minuten mit einer Einzeldosis von 2 mg Midazolam
gegeben, erhöhte die AUC von Midazoalm um das 1,6fache. Dieser Effekt wurde nicht als klinisch
relevant erachtet.
Orales Aprepitant vergrößerte die AUC von Midazolam um das 2,3fache an Tag 1 und das 3,3fache an
Tag 5, wenn Midazolam als orale Einzel-Dosis von je 2 mg an Tag 1 und 5 im Rahmen eines
Therapieschemas mit oralem Aprepitant in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an den
Tagen 2 bis 5 gegeben wurde.
In einer anderen Studie mit intravenöser Anwendung von Midazolam wurde orales Aprepitant in einer
Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3 gegeben und 2 mg Midazolam wurden
intravenös vor der 3-Tages-Therapie sowie an den Tagen 4, 8 und 15, gegeben. Orales Aprepitant
vergrößerte die AUC von Midazolam um 25 % an Tag 4 und verringerte die AUC von Midazolam um
19 % an Tag 8 und um 4 % an Tag 15. Diese Wirkungen wurden nicht als klinisch relevant betrachtet.
In einer dritten Studie mit intravenöser und oraler Anwendung von Midazolam wurde orales
Aprepitant in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3 angewandt,
zusammen mit Ondansetron in einer Dosis von 32 mg an Tag 1 und mit Dexamethason in einer Dosis
von 12 mg an Tag 1 und 8 mg an den Tagen 2-4. Diese Kombination (d. h. orales Aprepitant,
Ondansetron und Dexamethason) verringerte die AUC von oralem Midazolam um 16 % an Tag 6, um
9 % an Tag 8, um 7 % an Tag 15 und um 17 % an Tag 22. Diese Wirkungen wurden nicht als klinisch
relevant erachtet.
Eine vierte Studie wurde mit intravenös angewandtem Midazolam und oralem Aprepitant
abgeschlossen: Eine Stunde nach oraler Gabe einer 125-mg-Einzeldosis orales Aprepitant wurden
2 mg Midazolam intravenös gegeben. Die Plasma-AUC von Midazolam wurde 1,5 fach erhöht. Dieser
Effekt wurde als nicht klinisch relevant erachtet.
Diltiazem: Bei Patienten mit geringem oder mäßigem Bluthochdruck führte die 15-minütige Infusion
von 100 mg Fosaprepitant in Kombination mit 120 mg Diltiazem dreimal täglich zu einer Zunahme
der AUC von Diltiazem um das 1,4fache und einem leichten, aber klinisch bedeutsamen
Blutdruckabfall, aber nicht zu einer klinisch bedeutsamen Änderung der Herzfrequenz oder des
PR-Intervalls.
Induktion
Aprepitant kann als leichter Induktor von CYP2C9, CYP3A4 und der Glukuronidierung innerhalb von
2 Wochen nach Beginn des Dosierungsschemas die Plasmakonzentrationen der Substrate, die über
diese Stoffwechselwege eliminiert werden, verringern. Dieser Effekt ist möglicherweise erst nach
Ende der 3-Tages-Therapie mit Fosaprepitant gefolgt von Aprepitant bemerkbar. Bei CYP2C9- und
CYP3A4-Substraten ist die Induktion vorübergehend. Sie erreicht ihren maximalen Effekt nach 3-5
Tagen nach Ende der 3-Tagestherapie mit oralem Aprepitant. Der Effekt bleibt hält einige Tage an,
nimmt danach langsam ab und ist 2 Wochen nach Ende der Therapie mit oralem Aprepitant klinisch
6
unbedeutend. Eine leichte Induktion der Glukuronidierung wird nach 7-tägiger Einnahme von 80 mg
Aprepitant oral ebenfalls beobachtet. Hinsichtlich der Wirkungen auf CYP2C8 und CYP2C19 sind
keine Daten vorhanden. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Warfarin, Acenocoumarol, Tolbutamid,
Phenytoin oder andere Wirkstoffe, die bekanntermaßen über CYP2C9 metabolisiert werden, in diesem
Zeitraum angewendet werden.
Warfarin: Bei Patienten unter Dauertherapie mit Warfarin muss während der Therapie mit
Fosaprepitant oder Aprepitant und innerhalb 2 Wochen nach jeder 3-Tages-Therapie bei Übelkeit und
Erbrechen nach Chemotherapie die Prothrombinzeit (INR) engmaschig überwacht werden (siehe
Abschnitt 4.4). Wenn gesunde Probanden, die unter Dauertherapie mit Warfarin stabil eingestellt
waren, eine Einzeldosis orales Aprepitant von 125 mg an Tag 1 und von 80 mg/Tag an den Tagen 2
und 3 erhielten, wurde an Tag 3 keine Wirkung von oralem Aprepitant auf die AUC von R(+)- oder
S(-)-Warfarin festgestellt, jedoch nahm die Minimalkonzentration von S(-)-Warfarin (einem CYP2C9Substrat) 5 Tage nach Beendigung der Anwendung von oralem Aprepitant um 34 % ab, begleitet von
einer Verringerung der INR um 14 %.
Tolbutamid: Orales Aprepitant, in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2
und 3 gegeben, verkleinerte die AUC von Tolbutamid (einem CYP2C9-Substrat) um 23 % an Tag 4,
um 28 % an Tag 8 und um 15 % an Tag 15, wenn vor der 3-Tages-Therapie mit oralem Aprepitant
und an den Tagen 4, 8 und 15 eine Einzeldosis von 500 mg Tolbutamid oral gegeben wurde.
Hormonale Kontrazeptiva: Die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva kann während und 28 Tage
nach einer Therapie mit oralem Aprepitant vermindert sein. Alternative oder unterstützende
Maßnahmen zur Verhütung sollten während der Behandlung mit Fosaprepitant oder oralem Aprepitant
und während der 2 Monate nach der letzten Dosis von Aprepitant ergriffen werden.
In einer klinischen Studie wurde an den Tagen 1 bis 21 je eine Einzeldosis eines aus Ethinylestradiol
und Norethindron bestehenden oralen Kontrazeptivums zusammen mit oralem Aprepitant, in einem
Therapieschema mit 125 mg an Tag 8 und 80 mg/Tag an den Tagen 9 und 10, sowie Ondansetron
32 mg intravenös an Tag 8 und Dexamethason oral 12 mg an Tag 8 und 8 mg/Tag an den Tagen 9, 10
und 11, gegeben. In dieser Studie sanken an den Tagen 9 bis 21 die EthinylestradiolMinimalkonzentrationen um 64 % und die Norethindron-Minimalkonzentrationen um 60 %.
5-HT3-Antagonisten: In klinischen Interaktionsstudien hatte Aprepitant keine klinisch relevanten
Effekte auf die Pharmakokinetik von Ondansetron, Granisetron oder Hydrodolasetron (der aktive
Metabolit von Dolasetron).
Wirkungen anderer Wirkstoffe auf die Pharmakokinetik von Aprepitant
Bei gleichzeitiger Anwendung von Fosaprepitant oder Aprepitant mit Wirkstoffen, die die
CYP3A4-Aktivität inhibieren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol
Clarithromycin, Telithromycin, Nefazodon sowie Proteaseinhibitoren), sollte man Vorsicht walten
lassen, da durch die Kombination erhöhte Plasmakonzentrationen von Aprepitant zu erwarten sind
(siehe Abschnitt 4.4).
Eine gleichzeitige Anwendung von Fosaprepitant oder Aprepitant mit Arzneimitteln, die die CYP3A4Aktivität stark induzieren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital), sollte
vermieden werden, da die Kombination zu erniedrigten Plasmakonzentrationen von Aprepitant führt
und damit möglicherweise zu einer verminderten Wirksamkeit von Aprepitant. Eine gleichzeitige
Anwendung von Fosaprepitant mit pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut (Hypericum
perforatum) enthalten, wird nicht empfohlen.
Ketoconazol: Die Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis von oralem Aprepitant an Tag 5 eines
10-tägigen Therapieschemas mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, in einer Dosis von
400 mg/Tag, vergrößerte die AUC von Aprepitant um das ca. 5fache und verlängerte die mittlere
terminale Halbwertszeit von Aprepitant um das ca. 3fache.
7
Diltiazem: Die 15-minütige Infusion von 100 mg Fosaprepitant in Kombination mit 120 mg Diltiazem
dreimal täglich führte zu einer Zunahme der AUC von Aprepitant um das 1,5 fache. Dieser Effekt
wurde als nicht klinisch relevant erachtet.
Rifampicin: Die Anwendung einer 375-mg-Einzeldosis von oralem Aprepitant an Tag 9 eines
14-tägigen Therapieschemas mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, in einer Dosis von
600 mg/Tag, verkleinerte die AUC von Aprepitant um 91 % und verkürzte die mittlere terminale
Halbwertszeit um 68 %.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Für Fosaprepitant und Aprepitant liegen keine klinischen Daten über exponierte Schwangerschaften
vor.
Das reproduktionstoxische Potenzial von Fosaprepitant und Aprepitant wurde nicht vollständig
bestimmt, da in Tierstudien keine höheren Expositionsspiegel erreicht wurden als beim Menschen
unter therapeutischer Exposition. Diese Studien zeigten keine direkt oder indirekt schädlichen
Wirkungen im Hinblick auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale
Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3). Potenzielle Auswirkungen der Veränderungen der
Neurokininregulation auf die Reproduktion sind unbekannt. IVEMEND sollte während der
Schwangerschaft nicht angewendet werden, außer es ist unbedingt erforderlich.
Aprepitant geht sowohl nach intravenöser Anwendung von Fosaprepitant als auch nach oraler
Anwendung von Aprepitant in die Milch säugender Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob Aprepitant
beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Deshalb wird während der Behandlung mit IVEMEND
und oralem Aprepitant Stillen nicht empfohlen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von
Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von IVEMEND auf die Verkehrstüchtigkeit und die
Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Jedoch sollte beim Führen eines Fahrzeugs
oder beim Bedienen von Maschinen in Betracht gezogen werden, dass nach der Anwendung von
IVEMEND über Schwindel und Müdigkeit berichtet wurde (siehe Abschnitt 4.8).
4.8
Nebenwirkungen
Da Fosaprepitant zu Aprepitant umgewandelt wird, werden die Nebenwirkungen, die unter Aprepitant
beobachtet wurden, auch unter Fosaprepitant erwartet. Die Verträglichkeit von Aprepitant wurde an
ca. 4.900 Personen untersucht. Unterschiedliche Formulierungen von Fosaprepitant wurden insgesamt
an 729 Personen gegeben, darunter waren 347 gesunde Probanden und 149 Patienten mit CINV.
Nebenwirkungen, die von den Prüfärzten als arzneimittelbedingt erachtet wurden, wurden bei ca. 17
% der Patienten unter Aprepitant-Therapieschema im Vergleich zu 13 % der Patienten unter
Standardtherapie berichtet, wobei die Patienten eine hoch emetogene Chemotherapie erhielten.
Aprepitant wurde aufgrund von Nebenwirkungen von 0,6 % der Patienten unter AprepitantTherapieschema abgesetzt im Vergleich zu 0,4 % der Patienten unter Standardtherapie. In einer
klinischen Studie bei moderat emetogener Chemotherapie wurden klinische Nebenwirkungen bei ca.
21 % der Patienten unter Aprepitant-Therapieschema im Vergleich zu ca. 20 % der Patienten unter
Standardtherapie berichtet. Aprepitant wurde aufgrund von Nebenwirkungen von 1,1 % der Patienten
unter Aprepitant-Therapieschema abgesetzt im Vergleich zu 0,5 % der Patienten unter
Standardtherapie.
Bei hoch emetogener Chemotherapie waren die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Patienten unter
Aprepitant-Therapie mit einer höheren Inzidenz als unter Standardtherapie berichtet wurden:
Schluckauf (4,6 % vs. 2,9 %), Müdigkeit/Abgeschlagenheit (2,9 % vs. 1,6 %), erhöhte Werte von
Alaninaminotransferase (ALT) (2,8 % vs. 1,5 %), Konstipation (2,2 % vs. 2,0 %), Kopfschmerzen (2,2
8
% v. 1,8 %) und Appetitlosigkeit (2,0 % vs. 0,5 %). Bei moderat emetogener Chemotherapie war die
häufigste Nebenwirkung, die bei Patienten unter Aprepitant-Therapie mit einer höheren Inzidenz als
unter Standardtherapie berichtet wurde, Müdigkeit (2,5 % vs. 1,6 %).
Folgende Nebenwirkungen wurden bei Patienten unter dem Aprepitant-Therapieschema häufiger als
unter Standardtherapie beobachtet:
Häufigkeiten werden definiert als: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100, < 1/10), Gelegentlich
(≥1/1000, < 1/100), Selten (≥1/10000, < 1/1000) und Sehr selten (< 1/10000), Nicht bekannt (auf
Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Systemorganklasse
Untersuchungen
Nebenwirkung
erhöhte Werte von ALT und AST
erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase,
Hyperglykämie, mikroskopische Hämaturie,
Hyponatriämie, Gewichtsabnahme
Herzerkrankungen
Bradykardie
Erkrankungen des Blut- und des febrile Neutropenie, Anämie
Lymphsystems
Erkrankungen des
Kopfschmerzen, Schwindel
Nervensystems
verändertes Träumen, kognitive Störung
Augenerkrankungen
Konjunktivitis
Erkrankungen des Ohrs und des Tinnitus
Labyrinths
Erkrankungen der Atemwege,
Schluckauf
des Brustraums und des
Mediastinums
Pharyngitis, Niesen, Husten, postnasale
Schleimbildung, Halsreizung
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Erkrankungen der Nieren und
der Harnwege
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Skelettmuskulatur- und
Bindegewebserkrankungen
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Gefäßerkrankungen
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Konstipation, Diarrhö, Dyspepsie, Aufstoßen
Häufigkeit
häufig
gelegentlich
gelegentlich
gelegentlich
häufig
gelegentlich
gelegentlich
gelegentlich
häufig
gelegentlich
häufig
perforierendes Duodenalulkus, Übelkeit*,
Erbrechen*, saures Aufstoßen, Dysgeusie,
Oberbauchbeschwerden, Obstipation,
ösophageale Refluxkrankheit,
Bauchschmerzen, trockener Mund,
Enterokolitis, Flatulenz, Stomatitis
Polyurie, Dysurie, Pollakisurie
gelegentlich
Ausschlag, Akne, Photosensibilität;
Hyperhidrose, ölige Haut, Pruritus, Hautläsion
Muskelkrampf, Myalgie
gelegentlich
Appetitlosigkeit
gelegentlich
gelegentlich
häufig
Gewichtszunahme; Polydipsie
gelegentlich
Candidiasis, Staphylokokkeninfektion
gelegentlich
Hitzewallungen/Flush
Müdigkeit/Abgeschlagenheit
gelegentlich
häufig
Ödeme, Beschwerden im Brustkorb,
Lethargie, Durst
gelegentlich
9
Systemorganklasse
Psychiatrische Erkrankungen
Nebenwirkung
Desorientiertheit, Euphorie; Angstgefühl
Häufigkeit
gelegentlich
*
Übelkeit und Erbrechen waren Wirksamkeitsparameter in den ersten 5 Tagen nach Chemotherapie
und wurden erst danach als unerwünschte Reaktionen berichtet.
Die Nebenwirkungsprofile entsprachen in der jeweiligen Mehrfachzyklen-Studienverlängerung bei bis
zu 5 weiteren Chemotherapiezyklen im Allgemeinen denen im 1. Zyklus beobachteten.
Weitere Nebenwirkungen wurden bei Patienten unter Behandlung mit Aprepitant (40 mg) bei Übelkeit
und Erbrechen nach Operationen mit größerer Häufigkeit als unter Ondansetron beobachtet:
Schmerzen im Oberbauch, veränderte Darmgeräusche, Dysarthrie, Dyspnoe, Hypästhesie,
Schlaflosigkeit, Miosis, Übelkeit, sensorische Störungen, Magenbeschwerden, reduzierte Sehschärfe,
Giemen.
Darüber hinaus wurden zwei schwerwiegende unerwünschte Ereignisse in klinischen Studien zu
Übelkeit und Erbrechen nach Operationen (PONV) bei Patienten unter einer höheren Aprepitant Dosis
berichtet: ein Fall von Konstipation, ein Fall von Subileus.
Ein Fall von Stevens-Johnson-Syndrom wurde als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis bei
einem Patienten, der Aprepitant mit einer Chemotherapie erhielt, berichtet.
Darüber hinaus waren eine Verhärtung an der Infusionsstelle und Schmerzen an der Infusionsstelle
häufige Nebenwirkungen in einer Bioäquivalenzstudie, bei der 66 Probanden 115 mg Fosaprepitant
intravenös erhielten.
Ein Fall von Angioödem und Urtikaria wurde als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis bei einem
Patienten, der Aprepitant in einer non-CINV/non-PONV-Studie erhielt, berichtet.
Erfahrungen nach Markteinführung
Nach Markteinführung wurden folgende Nebenwirkungen berichtet (Häufigkeit nicht bekannt):
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Pruritus, Ausschlag, Urtikaria
Erkrankungen des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich anaphylaktischer
Reaktionen.
4.9
Überdosierung
Es liegen keine spezifischen Informationen zur Therapie einer Überdosis vor.
Benommenheit und Kopfschmerzen wurden bei einem Patienten, der 1.440 mg Aprepitant
eingenommen hatte, berichtet.
Einzeldosen von bis zu 200 mg Fosaprepitant wurden von gesunden Probanden allgemein gut
vertragen.
Bei drei von 33 Patienten, die 200 mg Fosaprepitant erhielten, kam es zu einer leichten Thrombose an
der Injektionsstelle.
Im Fall einer Überdosierung muss Fosaprepitant abgesetzt und müssen die üblichen unterstützenden
Maßnahmen sowie die Überwachung des Patienten eingeleitet werden. Aufgrund der antiemetischen
Wirkung von Aprepitant ist eine Arzneimittel-induzierte Emesis möglicherweise nicht wirksam.
Aprepitant kann nicht durch Hämodialyse eliminiert werden.
10
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit, ATC-Code: A04A D12
Fosaprepitant ist eine Vorstufe (Prodrug) von Aprepitant und wird nach intravenöser Anwendung
rasch zu Aprepitant umgewandelt. Der Effekt von Fosaprepitant zu der antiemetischen
Gesamtwirkung wurde nicht vollständig ermittelt, aber ein transienter Beitrag in der Initialphase kann
nicht ausgeschlossen werden. Aprepitant ist ein selektiver hochaffiner
Human-Substanz-P-Neurokinin-1-(NK1)-Rezeptor-Antagonist. Die pharmakologische Wirkung von
Fosaprepitant wird auf Aprepitant zurückgeführt.
In 2 randomisierten, doppelblinden Studien mit insgesamt 1.094 Patienten unter Chemotherapie
einschließlich Cisplatin ≥ 70 mg/m2 wurde Aprepitant in Kombination mit einem
Ondansetron/Dexamethason-Therapieschema (siehe Abschnitt 4.2) mit der Standardtherapie (Plazebo
plus Ondansetron 32 mg intravenös an Tag 1 plus Dexamethason 20 mg oral an Tag 1 und 8 mg oral
2-mal/Tag an Tag 2 bis 4) verglichen.
Die Wirksamkeit wurde auf Basis folgender zusammengesetzter Parameter beurteilt: vollständiges
Ansprechen (per Definition keine emetische Episode und keine Notwendigkeit zusätzlicher
antiemetischer Therapie) hauptsächlich während des 1. Zyklus. Die Ergebnisse wurden für jede Studie
einzeln und für beide Studien kombiniert ausgewertet.
Eine Zusammenfassung der relevanten Ergebnisse der kombinierten Analyse ist in Tabelle 1
dargestellt:
Tabelle 1
Prozent der Patienten unter hoch emetogener Chemotherapie, die auf die Therapie ansprachen
nach Behandlungs-Gruppe und -Phase – 1. Zyklus
ZUSAMMENGESETZTE
MESSPARAMETER
AprepitantTherapieschema
(n=521) †
%
StandardTherapie
(n=524) †
%
Differenzen*
%
(95 % CI)
Vollständiges Ansprechen (keine Emesis und keine zusätzliche antiemetische Therapie)
Insgesamt (0-120 Std.)
67,7
47,8
19,9
(14,0; 25,8)
0-24 Std.
86,0
73,2
12,7
(7,9; 17,6)
25 – 120 Std.
71,5
51,2
20,3
(14,5; 26,1)
EINZELNE MESSPARAMETER
Keine Emesis (keine Emesis, ungeachtet der Anwendung zusätzlicher antiemetischer Therapie)
Insgesamt (0-120 Std.)
71,9
49,7
22,2
(16,4; 28,0)
0-24 Std.
86,8
74,0
12,7
(8,0; 17,5)
25 – 120 Std.
76,2
53,5
22,6
(17,0; 28,2)
Keine signifikante Übelkeit (höchster VAS-Wert < 25 mm auf einer Skala von 0-100 mm)
Insgesamt (0-120 Std.)
72,1
64,9
7,2
(1,6; 12,8)
25 – 120 Std.
74,0
66,9
7,1
(1,5; 12,6)
11
* Die Konfidenzintervalle wurden ohne Adjustierung bezüglich Geschlecht und begleitender
Chemotherapie ermittelt; diese wurden in die Primäranalysen von “odds ratios” und
logistischen Regressionsmodellen mit einbezogen.
†
Für einen Patient im Aprepitant-Therapieschema lagen nur Daten für die Akutphase vor,
er wurde von den Gesamt-Analysen und Verzögerte-Phase-Analysen ausgeschlossen; für
einen Patient im Standard-Therapieschema lagen nur Daten für die verzögerte Phase vor,
er wurde von den Gesamt-Analysen und den Akutphase-Analysen ausgeschlossen.
Die geschätzte Dauer bis zur jeweils ersten Emesis in der kombinierten Analyse ist in der
Kaplan-Meier-Graphik in Abb. 1 dargestellt.
Abbildung 1
Prozent der Patienten unter hoch emetogener Chemotherapie ohne Emesis – Zyklus 1
100%
Aprepitanttherapieschema (N=520)
Standardtherapie (N=523)
Prozent der Patienten
90%
80%
70%
60%
50%
40%
0
0
12
24
36
48
60
72
84
96
108
120
Zeit (Stunden)
Statistisch signifikante Unterschiede in der Wirksamkeit wurden auch individuell in jeder der beiden
Studien beobachtet.
Im Rahmen dieser beiden Studien nahmen 851 Patienten an einer MehrfachzyklenStudienverlängerung mit bis zu 5 zusätzlichen Chemotherapiezyklen teil. Die Wirksamkeit des
Aprepitant-Therapieschemas blieb über alle Zyklen hinweg gleichmäßig erhalten.
In einer randomisierten, doppelblinden Studie mit insgesamt 866 Patienten (864 Frauen, 2 Männer),
die eine Chemotherapie mit 750-1.500 mg/m2 Cyclophosphamid oder mit 500-1.500 mg/m2
Cyclophosphamid und Doxorubicin (≤ 60 mg/m2) oder mit Epirubicin (≤ 100 mg/m2) erhielten, wurde
ein Therapieschema mit Aprepitant in Kombination mit Ondansetron/Dexamethason (siehe Abschnitt
4.2) mit einer Standardtherapie (Plazebo plus 8 mg Ondansetron oral [2-mal an Tag 1 und alle 12
Stunden an Tag 2 und 3] plus 20 mg Dexamethason oral an Tag 1) verglichen.
Die Wirksamkeit wurde auf Basis folgender zusammengesetzter Parameter beurteilt: vollständiges
Ansprechen (per Definition keine emetische Episode und keine Notwendigkeit zusätzlicher
antiemetischer Therapie) hauptsächlich während des 1. Zyklus.
Eine Zusammenfassung der relevanten Ergebnisse der Studie ist in Tabelle 2 dargestellt:
12
Tabelle 2
Prozent der Patienten, die auf die Therapie ansprachen (nach Behandlungs-Gruppe und -Phase)
– 1. Zyklus
moderat emetogene Chemotherapie
ZUSAMMENGESETZTE
MESSPARAMETER
AprepitantTherapieschema
(n= 433) †
%
Standardtherapie
(n= 424)
%
Differenzen*
%
(95 % CI)
Vollständiges Ansprechen (keine Emesis und keine zusätzliche antiemetische
Therapie)
Insgesamt (0-120 Std.)
50,8
42,5
8,3
(1,6; 15,0)
0-24 Std.
75,7
69,0
6,7
(0,7; 12,7)
25 – 120 Std.
55,4
49,1
6,3
(-0,4; 13,0)
EINZELNE MESSPARAMETER
Keine Emesis (keine Emesis, ungeachtet der Anwendung zusätzlicher
antiemetischer Therapie)
Insgesamt (0-120 Std.)
75,7
58,7
17,0
(10,8; 23,2)
0-24 Std.
87,5
77,3
10,2
(5,1; 15,3)
25 – 120 Std.
80,8
69,1
11,7
(5,9; 17,5)
Keine signifikante Übelkeit (höchster VAS-Wert < 25 mm auf einer Skala
von 0-100 mm)
55,7
Insgesamt (0-120 Std.)
5,3
60,9
(-1,3; 11,9)
78,3
0-24 Std.
1,3
79,5
(-4,2; 6,8)
65,3
61,5
25 – 120 Std.
3,9
(-2,6; 10,3)
* Die Konfidenzintervalle wurden ohne Adjustierung bezüglich Alter (< 55 Jahre, ≥ 55 Jahre)
und Studiengruppe ermittelt; diese wurden in die Primäranalysen von “odds ratios” und
logistischen Regressionsmodellen mit einbezogen.
†
Für einen Patienten im Aprepitant-Therapieschema lagen nur Daten für die Akutphase vor, er
wurde von den Gesamt-Analysen und Verzögerte-Phase-Analysen ausgeschlossen.
Die geschätzte Dauer bis zur jeweils ersten Emesis in der Studie ist in der Kaplan-Meier Graphik
in Abb. 2 dargestellt.
13
Abbildung 2
Prozent der Patienten unter moderat emetogener Chemotherapie ohne Emesis
Zyklus 1
Im Rahmen dieser Studie nahmen 744 Patienten an einer Mehrfachzyklen-Studienverlängerung mit bis
zu 3 zusätzlichen Chemotherapiezyklen teil. Die Wirksamkeit des Aprepitant-Therapieschemas blieb
über alle Zyklen hinweg gleichmäßig erhalten.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Fosaprepitant, eine Vorstufe (Prodrug) von Aprepitant, wird nach intravenöser Anwendung rasch zu
Aprepitant umgewandelt. Die Plasmakonzentrationen von Fosaprepitant sind innerhalb 30 Minuten
nach Beendigung der Infusion unterhalb messbarer Werte.
Aprepitant nach Anwendung von Fosaprepitant
Die AUC von Aprepitant nach Anwendung von 115 mg Fosaprepitant entsprach der AUC nach
Anwendung von 125 mg oralem Aprepitant, während die Cmax um das 2,5fache erhöht war.
Nach Anwendung einer intravenösen Einzeldosis Fosaprepitant als 15 minütige Infusion bei gesunden
Probanden war die mittlere AUC0-24 Std. von Aprepitant 19,8 µg•h/ml und die mittlere maximale
Aprepitant-Konzentration 3,26 µg/ml. Die mittlere Aprepitant Plasmakonzentration 4 Stunden nach
Anwendung (einschl. der 24-Stunden-Postdosiskonzentration) war zwischen einer 125-mg-Dosis
orales Aprepitant und einer 115 mg intravenösen Fosaprepitant-Dosis vergleichbar.
Verteilung
Aprepitant ist stark an Proteine gebunden, im Durchschnitt zu 97 %. Das geometrische Mittel des
scheinbaren Verteilungsvolumens im Steady-State (Vdss) beträgt beim Menschen ca. 66 l.
Metabolismus
Fosaprepitant wurde bei In-vitro-Inkubation mit Leberzellkulturen vom Menschen rasch zu Aprepitant
umgewandelt. Darüber hinaus wurde Fosaprepitant rasch und vollständig zu Aprepitant in
S9-Präparationen von zahlreichen anderen menschlichen Gewebearten wie Niere, Lunge und Darm
umgewandelt. Dies spricht dafür, dass die Umwandlung von Fosaprepitant zu Aprepitant in
zahlreichen Geweben stattfindet. Beim Menschen wurde intravenös gegebenes Fosaprepitant innerhalb
30 Minuten nach Ende der Infusion rasch zu Aprepitant konvertiert.
Aprepitant wird weitgehend metabolisiert. Bei gesunden jungen Erwachsenen trägt Aprepitant zu ca.
19 % der Radioaktivität bei, die 72 Stunden nach einer intravenösen Einzeldosis von 100 mg
14
[14C]-markiertem Fosaprepitant, einem Prodrug von Aprepitant, im Plasma auftritt, was für ein
beträchtliches Vorhandensein von Metaboliten im Plasma spricht. Im menschlichen Plasma wurden12
Aprepitant-Metaboliten identifiziert. Die Metabolisierung von Aprepitant erfolgt zum großen Teil über
Oxidation am Morpholinring und an seinen Seitenketten, wobei die entstehenden Metaboliten nur
schwach aktiv sind. In-vitro-Studien mit menschlichen Lebermikrosomen ergaben, dass Aprepitant
hauptsächlich über CYP3A4 und möglicherweise geringfügig über CYP1A2 und CYP2C19
metabolisiert wird.
Alle im Urin, Fäzes oder Plasma nachgewiesenen Metaboliten nach einer intravenösen
[14C]-markierten Fosaprepitant-Dosis wurden auch nach einer oralen [14C]-markiertem AprepitantDosis beobachtet. Nach Umwandlung von Fosaprepitant zu Aprepitant wird 18,3 mg Phosphat aus
Fosaprepitant freigesetzt.
Elimination
Aprepitant wird nicht in unveränderter Form im Urin ausgeschieden. Metaboliten werden mit dem
Urin oder biliär über die Fäzes ausgeschieden. Nach einer intravenös gegebenen Einzeldosis von
100 mg [14C]-markiertem Fosaprepitant wurden bei gesunden Probanden ca. 57 % der Radioaktivität
im Urin und 45 % in den Fäzes wiedergefunden.
Die Pharmakokinetik ist innerhalb des klinischen Dosisbereichs nicht linear. Die terminale
Halbwertszeit von Aprepitant nach oraler Anwendung betrug zwischen 9 und 13 Stunden.
Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen
Die Pharmakokinetik von Fosaprepitant wurde bei speziellen Patientengruppen nicht untersucht.
Es wird kein klinisch relevanter Unterschied in der Pharmakokinetik von Aprepitant hinsichtlich Alter
und Geschlecht erwartet.
Leberfunktionsstörung: Fosaprepitant wird in verschiedenen extrahepatischen Geweben metabolisiert,
deshalb wird nicht erwartet, dass eine Leberfunktionsstörung die Konversion von Fosaprepitant zu
Aprepitant verändert. Leichte Leberfunktionsstörung (Child-Pugh- Klasse A) beeinflusste die
Pharmakokinetik von Aprepitant in keinem klinisch relevanten Ausmaß. Für Patienten mit leichter
Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die vorhandenen Daten lassen keine
Schlüsse auf den Einfluss von mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh- Klasse B) auf die
Pharmakokinetik von Aprepitant zu.
Zu Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh- Klasse C) liegen weder klinische noch
pharmakokinetische Daten vor.
Nierenfunktionsstörung: Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <
30 ml/min) und Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium unter Hämodialyse wurde eine
Einzeldosis von 240 mg oralem Aprepitant angewendet.
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörungsank die AUC0-∞ von Gesamt-Aprepitant
(ungebunden und proteingebunden) um 21 % und die Cmax um 32 % im Vergleich zu gesunden
Probanden. Bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium unter Hämodialyse sank die
AUC0-∞ von Gesamt-Aprepitant um 42 % und die Cmax um 32 %. Aufgrund mäßiger Verringerung der
Proteinbindung von Aprepitant bei Patienten mit Nierenerkrankungen wurde die AUC des
pharmakologisch aktiven ungebundenen Aprepitants von Patienten mit
Nierenfunktionsstörunggegenüber gesunden Probanden nicht signifikant verändert. Eine Hämodialyse,
die 4 bzw. 48 Stunden nach der Einnahme durchgeführt wurde, hatte keine signifikanten
Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Aprepitant; weniger als 0,2 % der Dosis wurden im
Dialysat wiedergefunden.
Daher ist für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Patienten mit einer
Nierenerkrankung im Endstadium unter Hämodialyse keine Dosisanpassung erforderlich.
15
Konzentrations-Wirkungsbeziehung
Fosaprepitant ist eine Vorstufe (Prodrug) von Aprepitant. Positronen-Emissions-Tomographie(PET)Untersuchungen unter Verwendung eines hochspezifischen NK1-Rezeptor-Tracers bei gesunden
jungen Männern zeigten, dass Aprepitant die Blut-Hirn-Schranke passiert und dosis-und
plasmakonzentrationsabhängig an NK1-Rezeptoren bindet. Man geht davon aus, dass die nach einer
3-Tages-Therapie mit oralem Aprepitant erreichten Plasmakonzentrationen von Aprepitant dazu
führen, dass mehr als 95 % der zerebralen NK1-Rezeptoren besetzt sind. Die KonzentrationsWirkungsbeziehung nach Anwendung von Fosaprepitant wurde nicht ausgewertet.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität nach Einzeldosen und nach wiederholter
Gabe, zur Genotoxizität (einschließlich In-vitro-Tests) und zur Reproduktionstoxizität lassen die
präklinischen Daten über intravenöse Anwendung von Fosaprepitant und orale Gabe von Aprepitant
keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei Labortieren verursachte Fosaprepitant in
nicht käuflich erwerblichen Formulierungen in Konzentrationen unter 1 mg/ml und darüber, abhängig
von der Formulierung, vaskuläre Toxizität und Hämolyse. Bei humanen gereinigten Blutzellen zeigte
sich ebenfalls mit nicht käuflich erwerblichen Formulierungen von Fosaprepitant in Konzentrationen
von 2,3 mg/ml und darüber Hämolyse, obwohl Tests mit humanem Vollblut negativ waren. Bei der
käuflich erwerblichen Formulierung wurde bis zu einer Fosaprepitant-Konzentration von 1 mg/ml
weder bei Vollblut noch bei gereinigten Erythrozyten Hämolyse nachgewiesen.
Das kanzerogene Potenzial für Nagetiere wurde nur bei oral angewandtem Aprepitant untersucht.
Hierbei sollte jedoch beachtet werden, dass die Aussagekraft der mit Nagetieren, Kaninchen und
Affen durchgeführten Toxizitätsstudien, einschließlich der Studien zur Reproduktionstoxizität
begrenzt ist, da die systemischen Expositionen von Fosaprepitant und Aprepitant nur ähnlich oder
sogar niedriger waren als die therapeutische Exposition beim Menschen. In den durchgeführten
Studien zur Sicherheitspharmakologie und in den Toxizitätsstudien nach wiederholter Gabe mit
Hunden waren die Fosaprepitant-Cmax-Werte 4-7 mal bzw. die Aprepitant-AUC-Werte 60-70-mal
höher als die klinischen Werte.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Liste der sonstigen Bestandteile
Natriumedetat (Ph. Eur.) (E386)
Polysorbat 80 (E433)
Lactose
Natriumhydroxid (E524) (zur pH-Einstellung) und/oder
Salzsäure 10% (E507) (zur pH-Einstellung)
6.2
Inkompatibilitäten
IVEMEND ist inkompatibel mit jeglichen Lösungen, die zweiwertige Kationen enthalten (z. B. Ca2+,
Mg2+), einschließlich Hartmanns und Ringer-Laktatlösungen. Dieses Arzneimittel darf, außer mit den
unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre
Nach Rekonstitution und Verdünnung wurde die chemische und physikalische Stabilität der Lösung
für 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Zubereitung sofort verwendet werden. Wenn
sie nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der
16
Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nicht
überschreiten sollte.
6.4
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).
Zu den Aufbewahrungshinweisen des rekonstituierten und verdünnten Arzneimittels siehe Abschnitt
6.3.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Klare 10-ml-Typ-I-Glas-Durchstechflasche, mit einem Chlorobutyl- oder Bromobutyl-Gummistopfen
und einer Aluminiumversiegelung mit blauem abnehmbaren Schnappdeckel aus Plastik.
IVEMEND ist in Packungsgrößen mit 1 Durchstechflasche mit 115 mg Fosaprepitant oder mit 10
Durchstechflaschen mit je 115 mg Fosaprepitant erhältlich.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Beseitigung und sonstige Hinweise zur
Handhabung
Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.
IVEMEND muss rekonstituiert und anschließend vor Anwendung verdünnt werden.
Herstellung zur intravenösen Anwendung:
1.
5 ml 9 mg/ml (0,9%ige) Natriumchlorid-Injektionslösung in die Durchstechflasche injizieren.
Es muss sichergestellt werden, dass die 9 mg/ml (0,9%ige) Natriumchlorid-Injektionslösung
bei Zugabe an der Wand der Durchstechflasche entlangläuft, um Schaumbildung zu
vermeiden. Die Durchstechflasche vorsichtig schwenken. Schütteln und Druckstrahlen der
9 mg/ml (0,9%ige) Natriumchlorid-Injektionslösung in die Durchstechflasche vermeiden.
2.
Bereiten Sie einen Infusionsbeutel mit 110 ml 9 mg/ml (0,9%ige) NatriumchloridInjektionslösung vor (z. B. durch Zugabe von 10 ml 9 mg/ml (0,9%ige) NatriumchloridInjektionslösung in einen 100 ml Infusionsbeutel mit 9 mg/ml (0,9%ige) NatriumchloridInjektionslösung).
3.
Ziehen Sie das Gesamtvolumen aus der Durchstechflasche und überführen Sie es in den
Infusionsbeutel mit 110 ml 9 mg/ml (0,9%ige) Natriumchlorid-Injektionslösung, um ein
Gesamtvolumen von 115 ml zu erreichen. Drehen Sie den Beutel vorsichtig 2-3-mal.
Das Arzneimittel darf nicht in oder mit Lösungen rekonstituiert oder gemischt werden, für die die
physikalische und chemische Kompatibilität nicht nachgewiesen wurde (siehe Abschnitt 6.2).
Das Aussehen der rekonstituierten Lösung entspricht dem Aussehen des verwendeten
Verdünnungsmittels.
Das rekonstituierte Arzneimittel muss vor Anwendung auf Partikel und Verfärbung visuell überprüft
werden.
7.
INHABER DER ZULASSUNG
Merck Sharp & Dohme Ltd.
17
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/07/437/001
EU/1/07/437/002
9.
DATUM DER ERTEILUNG DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
11. Januar 2008
10.
STAND DER INFORMATION
{MM/JJJJ}
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen
Arzneimittel-Agentur (EMEA) http://www.emea.eu.int/ verfügbar.
18
ANHANG II
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR
DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN
19
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
2003 PC Haarlem
Niederlande
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
•
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN
Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht unterliegt.
•
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN HINSICHTLICH DER SICHEREN
UND WIRKSAMEN ANWENDUNG DES ARZNEIMITTELS
Nicht zutreffend.
•
SONSTIGE BEDINGUNGEN
Pharmakovigilanzsystem
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen muss sicherstellen, dass das
Pharmakovigilanzsystem, wie es in der Version 6.0 (vom 22. Juni 2009) von Modul 1.8.1. des
Zulassungsantrags beschrieben ist, eingerichtet und funktionsfähig ist, bevor und während das
Arzneimittel in den Verkehr gebracht wird.
Risikomanagement-Plan
Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen verpflichtet sich, die im
Pharmakovigilanzplan näher beschriebenen Studien und zusätzlichen Maßnahmen zur
Pharmakovigilanz durchzuführen, wie sie in der Version 2.1 des Risikomanagement-Plans (RPM)
akzeptiert wurden und im Modul 1.8.2. des Zulassungsantrags beschrieben sind, sowie alle weiteren
Aktualisierungen des Risikomanagement-Plans, die vom CHMP genehmigt werden.
Entsprechend der „CHMP Guideline on Risk Management Systems for medicinal products for human
use” muss der aktualisierte Risikomanagement-Plan gleichzeitig mit dem nächsten Periodic Safety
Update Report (PSUR) eingereicht werden.
Darüberhinaus muss ein aktualisierter Risikomanagement-Plan eingereicht werden,
• wenn neue Informationen bekannt werden, die die derzeitigen Sicherheitsdaten, den
Pharmakovigilanzplan oder die Maßnahmen zur Risikominimierung beeinflussen können
• innerhalb von 60 Tagen nachdem ein wichtiger Meilenstein ( Pharmakovigilanz oder
Risikominimierung) erreicht wurde
• auf Anforderung der EMEA.
20
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
21
A. ETIKETTIERUNG
22
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG
UMKARTON
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
IVEMEND 115 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Fosaprepitant-Dimeglumin
2.
WIRKSTOFF(E)
Jede Durchstechflasche enthält Fosaprepitant-Dimeglumin entsprechend 115 mg Fosaprepitant
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Natriumedetat (Ph. Eur.), Polysorbat 80, Lactose, NaOH und/oder HCl 10% (zur pH-Einstellung)
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
1 Durchstechflasche
10 Durchstechflaschen
1 mg/ml
5.
HINWEISE ZUR UND ART(EN) DER ANWENDUNG
Packungsbeilage beachten.
Zur intravenösen Anwendung nach Auflösung und Verdünnung. Nur zur einmaligen Anwendung.
6.
WARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER UNERREICHBAR UND
NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
WEITERE WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis:
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Im Kühlschrank lagern.
Nach Auflösung und Verdünnung: 24 Stunden bei 25 °C.
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
23
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEM ARZNEIMITTEL ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Merck Sharp & Dohme Ltd
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/07/437/001 1 x 1 Durchstechflasche
EU/1/07/437/002 10 x 1 Durchstechflasche
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14.
VERKAUFSABGRENZUNG
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
16.
INFORMATION IN BRAILLE-SCHRIFT
IVEMEND 115 mg
24
MINDESTANGABEN AUF KLEINEN BEHÄLTNISSEN
ETIKETT DER DURCHSTECHFLASCHE
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS SOWIE ART(EN) DER ANWENDUNG
IVEMEND 115 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Fosaprepitant-Dimeglumin
Intravenöse Anwendung
2.
HINWEISE ZUR ANWENDUNG
3.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis:
oder
Verw. bis:
oder
EXP
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
oder
Lot
5.
INHALT NACH GEWICHT, VOLUMEN ODER EINHEITEN
6.
WEITERE ANGABEN
25
B. PACKUNGSBEILAGE
26
GEBRAUCHSINFORMATION: INFORMATION FÜR DEN ANWENDER
IVEMEND 115 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung
Fosaprepitant-Dimeglumin
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Anwendung dieses
Arzneimittels beginnen.
• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben. Geben Sie es nicht an Dritte weiter. Es
kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Beschwerden haben wie Sie.
• Wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie erheblich beeinträchtigt oder Sie
Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Gebrauchsinformation angegeben sind,
informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist IVEMEND und wofür wird es angewendet?
2.
Was müssen Sie vor der Anwendung von IVEMEND beachten?
3.
Wie ist IVEMEND anzuwenden?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist IVEMEND aufzubewahren?
6.
Weitere Informationen
1.
WAS IST IVEMEND UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET?
IVEMEND wird zusammen mit anderen Arzneimitteln zur Vorbeugung von Übelkeit und
Erbrechen als Folge einer Chemotherapie (Krebsbehandlung) angewendet.
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER ANWENDUNG VON IVEMEND BEACHTEN?
IVEMEND darf nicht angewendet werden,
• wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Fosaprepitant (das im Körper zu Aprepitant
umgewandelt wird), Aprepitant oder gegen Polysorbat 80 oder einen der sonstigen Bestandteile
sind.
• zusammen mit Arzneimitteln, die Pimozid (zur Behandlung bestimmter psychischer
Erkrankungen), Terfenadin und Astemizol (zur Behandlung von Heuschnupfen und anderen
Allergien) oder Cisaprid (zur Behandlung von Verdauungsstörungen) enthalten. Informieren Sie
Ihren Arzt, wenn Sie diese Arzneimittel einnehmen, da Ihre Behandlung vor Beginn der
Anwendung von IVEMEND geändert werden muss.
Besondere Vorsicht bei der Anwendung von IVEMEND ist erforderlich:
• wenn Sie eine Lebererkrankung haben.
IVEMEND ist nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren bestimmt.
Bei Anwendung von IVEMEND mit anderen Arzneimitteln:
IVEMEND kann Auswirkungen auf andere Arzneimittel sowohl während als auch nach der
Behandlung mit IVEMEND haben. Einige Arzneimittel dürfen nicht zusammen mit IVEMEND
eingenommen werden (wie Pimozid, Terfenadin, Astemizol und Cisaprid) oder es ist eine
Dosisanpassung notwendig (siehe auch unter IVEMEND darf nicht angewendet werden). IVEMEND
muss mit anderen Arzneimitteln mit Vorsicht angewendet werden.
Die Wirkungen von IVEMEND oder anderen Arzneimitteln können beeinflusst werden, wenn Sie
IVEMEND zusammen mit den folgenden unten aufgeführten Arzneimitteln anwenden.
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Cyclosporin, Tacrolimus, Sirolimus und Everolimus (Immunsuppressiva)
Alfentanil und Fentanyl (Arzneimittel zur Behandlung von Schmerzen)
Chinidin (Arzneimittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen)
Irinotecan (Arzneimittel zur Behandlung von Krebserkrankungen)
Arzneimittel, die Mutterkornalkaloid-Abkömmlinge enthalten, wie Ergotamin und Diergotamin
(zur Behandlung von Migräne),
Warfarin (ein Blutverdünner; Bluttests können erforderlich sein),
Arzneimittel zur Empfängnisverhütung (die möglicherweise nicht so gut wirken; andere oder
zusätzliche Verhütungsmethoden sollten bis zu 2 Monate im Anschluss an die Behandlung mit
IVEMEND angewendet werden),
Rifampicin, Clarithromycin, Telithromycin (Antibiotika zur Behandlung von Infektionen),
Phenytoin (Arzneimittel zur Behandlung von Krampfanfällen),
Carbamazepin (Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen und Epilepsie),
Midazolam, Triazolam und Phenobarbital (Arzneimittel zur Beruhigung oder zum Schlafen),
Johanniskraut (pflanzliches Präparat zur Behandlung von Depressionen),
Proteaseinhibitoren (Arzneimittel zur Behandlung von HIV-Infektionen)
Ketoconazol, Itraconazol, Voriconzol und Posaconazol (Arzneimittel zur Behandlung von
Pilzinfektionen),
Nefazodon (Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen)
Diltiazem (ein Arzneimittel zur Behandlung von hohem Blutdruck),
Kortison-Präparate (wie Dexamethason und Methylprednisolon),
Arzneimittel zur Behandlung von Angstzuständen (wie Alprazolam) und
Tolbutamid (ein Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes)
Es ist wichtig, dass Sie vor Beginn der Behandlung Ihren Arzt über alle Arzneimittel oder pflanzliche
Heilmittel informieren, die Sie einnehmen, vor kurzem eingenommen haben oder planen
einzunehmen, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
Schwangerschaft und Stillzeit
Sie sollten IVEMEND während der Schwangerschaft nicht anwenden, außer es ist eindeutig
erforderlich. Es ist wichtig, dass Sie, bevor Sie IVEMEND bekommen, Ihren Arzt informieren, wenn
Sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen.
Mittel zur Empfängnisverhütung (einschließlich der "Pille", Hautpflastern, Implantaten und
bestimmten hormonabgebenden "Spiralen") wirken möglicherweise nicht richtig , wenn sie zusammen
mit IVEMEND angewendet werden; während der Behandlung mit IVEMEND und bis zu 2 Monate im
Anschluss an die Behandlung mit IVEMEND sollte eine andere oder zusätzliche Verhütungsmethode
verwendet werden.
Es ist nicht bekannt, ob IVEMEND in die Muttermilch abgegeben wird; Stillen wird deshalb während
der Behandlung mit IVEMEND nicht empfohlen. Es ist wichtig, dass Sie, bevor Sie IVEMEND
bekommen, Ihren Arzt informieren, wenn Sie stillen oder stillen möchten.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es sollte in Betracht gezogen werden, dass nach der Anwendung von IVEMEND einigen Menschen
schwindling wird oder sie schläfrig werden. Wenn Ihnen nach der Anwendung von IVEMEND
schwindling wird oder Sie schläfrig werden, sollten Sie es vermeiden zu fahren oder Maschinen zu
bedienen. (Siehe Abschnitt 4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?).
3.
WIE IST IVEMEND ANZUWENDEN?
Die empfohlene Dosis von IVEMEND ist 115 mg Fosaprepitant (IVEMEND) nur an Tag 1 eines
3-tägigen Therapieschemas.
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Das Pulver wird vor der Anwendung aufgelöst und verdünnt. Die Infusionslösung wird über eine
intravenöse Infusion (Tropfinfusion) 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie gegeben.
An den Tagen 2 und 3 nach Ihrer Chemotherapie bekommen Sie jeden Morgen eine 80-mg-Kapsel
Aprepitant.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann IVEMEND Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten
müssen. Die Häufigkeit der unten aufgelisteten möglichen Nebenwirkungen wird gemäß folgendem
Grundsatz bestimmt:
Sehr häufig (bei mehr als 1 von 10 behandelten Patienten)
Häufig (bei 1 bis 10 von 100 behandelten Patienten)
Gelegentlich (bei1 bis 10 von 1.000 behandelten Patienten)
Selten (bei 1 bis 10 von 10.000 behandelten Patienten)
Sehr selten (bei weniger als 1 von 10.000 behandelten Patienten)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
Häufige Nebenwirkungen sind:
Aufstoßen, Verstopfung, Durchfall, Schwindel, Schwächegefühl, Müdigkeit, Kopfschmerzen,
Schluckauf, Verdauungsbeschwerden, Appetitverlust, Schmerzen an der Infusionsstelle, Verhärtung
der Infusionsstelle, und erhöhte Leberwerte.
Gelegentlich auftretende Nebenwirkungen sind:
verändertes Träumen, Akne, Angstgefühl, bakterielle Infektion, Oberbauchbeschwerden, Blut im Urin,
Beschwerden im Brustkorb, Husten, Wahrnehmungsstörung, Desorientiertheit, trockener Mund,
Bindehautentzündung (Augenausfluss und Juckreiz), Euphorie (Hochgefühl), übermäßiges Schwitzen,
übermäßiger Durst, Fieber mit erhöhtem Infektionsrisiko, Pilzinfektion, saures Aufstoßen, erhöhter
Blutzuckerspiegel, Hitzewallungen, häufiges Wasserlassen mit Schmerzen oder Brennen, Entzündung
des Dünn- und Dickdarms, Juckreiz, niedrige Blut-Natrium-Werte, verminderte Anzahl roter
Blutkörperchen, Schleim aus der Nase im Hals, Muskelkrampf oder -schmerz, Übelkeit, ölige Haut,
Blähungen, rote Blutkörperchen im Urin, Ausschlag, Gesichtsrötung, Ohrgeräusche,
Lichtempfindlichkeit, schwere Verstopfung, verlangsamter Herzschlag, Niesen, Halsschmerzen,
wunder Mund, wunde Haut, Bauchschmerzen, Zwölffingerdarmgeschwür, Schwellungen,
Geschmacksstörungen, Halsreizung, Erbrechen und Gewichtszu- oder -abnahme.
Über folgende Einzelfälle wurde berichtet: Stevens-Johnson-Syndrom (seltene schwere Hautreaktion),
Angioödem (Schwellung von Gesicht, Lippen, Mund, Zunge oder Rachen, die Schluck- oder
Atembeschwerden verursachen kann), schwerwiegende Verstopfung, Störung der Darmpassage
(Subileus) und Urtikaria (Nesselsucht).
Nach Markteinführung wurden folgende Nebenwirkungen mit oralem Aprepitant berichtet (Häufigkeit
nicht bekannt): Allergische Reaktionen, die schwerwiegend sein können und Nesselsucht,
Hautausschlag, Juckreiz umfassen sowie Atemnot oder Schluckbeschwerden verursachen können.
Wenn bei Ihnen eine allergische Reaktion auftritt, nehmen Sie orales Aprepitant nicht mehr ein und
wenden sich unverzüglich an Ihren Arzt.
Informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker, wenn eine der aufgeführten Nebenwirkungen Sie
erheblich beeinträchtigt oder Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Gebrauchsinformation angegeben sind.
5.
WIE IST IVEMEND AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
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Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Umkarton und der Durchstechflasche angegebenen
Verfalldatum nicht mehr anwenden. Die ersten beiden Ziffern bezeichnen den Monat; die nächsten
vier Ziffern bezeichnen das Jahr.
Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Die gelöste und verdünnte Lösung ist 24 Stunden bei 25 °C stabil.
Dieses Arzneimittel darf nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall entsorgt werden. Fragen Sie Ihren
Apotheker, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr benötigen. Diese
Maßnahmen helfen die Umwelt zu schützen.
6.
WEITERE INFORMATIONEN
Was IVEMEND enthält
• Der Wirkstoff ist: Fosaprepitant. Jede Durchstechflasche enthält Fosaprepitant-Dimeglumin,
entsprechend 115 mg Fosaprepitant. Nach Auflösung enthält 1 ml Lösung 1 mg Fosaprepitant.
• Die sonstigen Bestandteile sind: Natriumedetat (Ph. Eur.) (E386), Polysorbat 80 (E433), Lactose,
Natriumhydroxid (E524) (zur pH-Einstellung) und/oder Salzsäure 10 % (E507) (zur
pH-Einstellung).
Wie IVEMEND aussieht und Inhalt der Packung
IVEMEND ist ein weißes bis gebrochen weißes Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.
Das Pulver ist in einer klaren Durchstechflasche aus Glas mit einem Gummistopfen und einer
Aluminiumversiegelung mit blauem abnehmbaren Schnappdeckel aus Plastik enthalten.
IVEMEND ist in Packungsgrößen mit 1 Durchstechflasche oder mit 10 Durchstechflaschen mit je 115
mg Fosaprepitant erhältlich.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
Pharmazeutischer Unternehmer:
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
UK-Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
Hersteller:
Merck Sharp & Dohme B. V.
Waarderweg 39, Postbus 581
NL-2003 PC Haarlem
Niederlande
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
Belgique/België/Belgien
Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis
Tél/Tel: +32 (0) 80038693
[email protected]
Luxembourg/Luxemburg
Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge
Tél: +32 (0) 80038693
[email protected]
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 3740
[email protected]
Magyarország
MSD Magyarország Kft.
Tel.: +361 888 53 00
[email protected]
30
Česká republika
Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc. org. sl.
Tel.: +420 233 010 111
[email protected]
Malta
Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited
Tel: +357 22866700
[email protected]
Ċipru
Danmark
Merck Sharp & Dohme
Tlf: +45 43 28 77 66
[email protected]
Nederland
Merck Sharp & Dohme BV
Tel: +31 (0) 23 5153153
[email protected]
Deutschland
MSD SHARP & DOHME GMBH
Tel: +49 (0) 89 4561 2612
[email protected]
Norge
MSD (Norge) AS
Tlf: +47 32 20 73 00
[email protected]
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 613 9750
[email protected]
Österreich
Merck Sharp & Dohme G.m.b.H.
Tel: +43 (0) 1 26 044
[email protected]
Eλλάδα
BIANEΞ Α.Ε
Τηλ: +3 0210 80091 11
[email protected]
Polska
MSD Polska Sp.z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 00
[email protected]
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 00
[email protected]
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 4465700
[email protected]
France
Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret
Tél: +33 (0) 1 47 54 87 00
[email protected]
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: + 4021 529 29 00
[email protected]
Ireland
Merck Sharp and Dohme Ireland (Human Health)
Limited
Tel: +353 (0)1 2998700
[email protected]
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: + 386 1 5204201
[email protected]
Ísland
Merck Sharp & Dohme Ísland ehf.
Icepharma hf Simi: +354 540 8000
[email protected]
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc.
Tel.: +421 2 58282010
[email protected]
Ιtalia
Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
Tel: +39 06 361911
[email protected]
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
[email protected]
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700
[email protected]
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Tel: +46 (0) 8 626 1400
[email protected]
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Latvija
SIA “Merck Sharp & Dohme Latvija”.
Tel: +371 67364 224
[email protected]
United Kingdom
Merck Sharp and Dohme Limited
Tel: +44 (0) 1992 467272
[email protected]
Lietuva
UAB “Merck Sharp & Dohme”.
Tel.: +370 5 278 02 47
[email protected]
Die Gebrauchsinformation wurde zuletzt genehmigt im.
Ausführliche Informationen zu diesem Arzneimittel sind auf der Website der Europäischen
Arzneimittel-Agentur (EMEA) http://www.emea.europa.eu/verfügbar
<---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Die folgenden Informationen sind nur für Ärzte bzw. medizinisches Fachpersonal bestimmt:
Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung von IVEMEND:
1.
Injizieren Sie 5 ml 9 mg/ml (0,9%ige) Natriumchlorid-Injektionslösung in die
Durchstechflasche. Stellen Sie sicher, dass die 9 mg/ml (0,9%ige) NatriumchloridInjektionslösung bei Zugabe an der Wand der Durchstechflasche entlangläuft, um
Schaumbildung zu vermeiden. Schwenken Sie die Durchstechflasche vorsichtig. Vermeiden
Sie Schütteln und Druckstrahlen der 9 mg/ml (0,9%ige) Natriumchlorid-Injektionslösung in
die Durchstechflasche.
2.
Bereiten Sie einen Infusionsbeutel mit 110 ml 9 mg/ml (0,9%ige) NatriumchloridInjektionslösung vor (z. B durch Zugabe von 10 ml 9 mg/ml (0,9%ige) NatriumchloridInjektionslösung in einen 100 ml Infusionsbeutel mit 9 mg/ml (0,9%ige) NatriumchloridInjektionslösung).
3.
Ziehen Sie das Gesamtvolumen aus der Durchstechflasche und überführen Sie es in den
Infusionsbeutel mit 110 ml 9 mg/ml (0,9%ige) Natriumchlorid-Injektionslösung, um ein
Gesamtvolumen von 115 ml zu erreichen. Drehen Sie den Beutel vorsichtig 2-3-mal (siehe
Abschnitt 3. WIE IST IVEMEND ANZUWENDEN?).
Die rekonstituierte gebrauchsfertige Lösung ist 24 Stunden bei 25 °C stabil.
Parenterale Arzneimittel müssen vor Anwendung auf Partikel und Verfärbung visuell überprüft
werden, wann immer Lösung und Behältnis dies zulassen.
Das Aussehen der rekonstituierten Lösung entspricht dem Aussehen des Verdünnungsmittels.
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