anhang i zusammenfassung der merkmale des arzneimittels

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
EMEND 80 mg Hartkapseln
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Kapsel enthält 80 mg Aprepitant.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapseln
Die Kapseln sind opak mit weißem Unter- und Oberteil mit der Aufschrift “461” und “80 mg”, in
schwarzer Tinte radial aufgedruckt auf dem Unterteil.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Zur Prävention akuter und verzögerter Übelkeit und Erbrechen bei hoch emetogener, auf Cisplatin
basierender Chemotherapie. EMEND wird als Teil einer Kombinationstherapie angewendet (siehe
Abschnitt 4.2.).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
EMEND steht als 80-mg- und als 125-mg-Hartkapseln zur Verfügung.
EMEND wird über 3 Tage als Teil eines Therapieschemas, das ein Kortikosteroid und einen 5-HT3Antagonisten einschließt, angewendet. Die empfohlene Dosierung von EMEND beträgt 125 mg oral
an Tag 1 und an den Tagen 2 und 3 je 80 mg einmal täglich.
In klinischen Studien wurde nach folgendem Schema dosiert:
EMEND
Dexamethason
Ondansetron
Tag 1
125 mg
12 mg oral
32 mg i.v.
Tag 2
80 mg
8 mg oral
--
Tag 3
80 mg
8 mg oral
--
Tag 4
-8 mg oral
--
EMEND wurde oral 1 Stunde vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 sowie an den Tagen 2 und 3
morgens verabreicht.
Dexamethason wurde 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 sowie an den Tagen 2 bis 4
morgens gegeben. Die Dosis von Dexamethason wurde unter Berücksichtigung der Wechselwirkungen
des Arzneimittels gewählt.
Ondansetron wurde 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 intravenös verabreicht.
Die Datenlage zur Wirksamkeit einer Kombination mit anderen Kortikosteroiden und 5-HT3Antagonisten ist begrenzt. Weitere Informationen zur Anwendung von EMEND in Kombination mit
Kortikosteroiden siehe unter Abschnitt 4.5.
Bei der Kombination mit anderen Antiemetika sollte die entsprechende ausführliche
Produktinformation beachtet werden.
2
EMEND kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
Die Hartkapseln müssen unzerkaut eingenommen werden.
Ältere Patienten
Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Niereninsuffizienz
Für Patienten mit Niereninsuffizienz oder für Dialysepatienten mit einer Nierenerkrankung im
Endstadium ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Leberinsuffizienz
Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es stehen derzeit
für Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz nur begrenzte, für Patienten mit schwerer
Leberinsuffizienz keine klinischen Daten zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Kinder und Jugendliche
Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen wurden nicht
untersucht. Daher wird die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der sonstigen
Bestandteile.
EMEND darf nicht gleichzeitig mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid angewendet
werden. Die Hemmung des Isoenzyms 3A4 des Cytochrom P450-Systems (CYP 3A4) durch
Aprepitant könnte zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel und so
möglicherweise zu nachfolgenden schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Reaktionen führen
(siehe Abschnitt 4.5).
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Es stehen derzeit für Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz nur begrenzte, für Patienten mit
schwerer Leberinsuffizienz keine klinischen Daten zur Verfügung, Aprepitant muss bei diesen
Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).
EMEND darf nur mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit Arzneimitteln
behandelt werden, die hauptsächlich über CYP 3A4 metabolisiert werden (siehe Abschnitt 4.5).
Aufgrund der inhibitorischen und induzierenden Wirkung von Aprepitant auf CYP3A4 Substrate ist
während der Therapie mit EMEND und noch 2 Wochen im Anschluss an die Therapie Vorsicht
angebracht (siehe Abschnitt 4.5). Infolgdessen müssen Chemotherapeutika, die über CYP3A4
metabolisiert werden, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Darüberhinaus muss
eine gleichzeitige Anwendung mit Irinotecan mit besonderer Vorsicht angegangen werden, da diese
Kombination zu erhöhter Toxizität führen kann. Des Weiteren wurde das Ausmaß der Induktion bei
gleichzeitiger Anwendung von EMEND und Dexamethason, selbst ein Induktor von CYP3A4, nicht
untersucht.
Die gleichzeitige Anwendung von EMEND mit Mutterkornalkaloid-Derivaten, die CYP 3A4 Substrate
sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen. Daher ist wegen des
möglichen Risikos der Mutterkornalkaloid-bezogenen Toxizität Vorsicht angeraten.
Die gleichzeitige Anwendung von EMEND mit Warfarin führt zu einer Verminderung der
Prothrombinzeit, als “International Normalized Ratio (INR)” angegeben. Patienten unter
3
Dauertherapie mit Warfarin müssen innerhalb der 2 Wochen nach Beginn von jeder 3-Tages-Therapie
mit EMEND hinsichtlich der INR engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).
Die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva kann während der Anwendung von EMEND vermindert
werden. Daher sollten während der Behandlung mit EMEND sowie noch 2 Monate im Anschluss an
die letzte EMEND Dosis alternative oder unterstützende Maßnahmen zur Verhütung ergriffen werden
(siehe Abschnitt 4.5).
Die gleichzeitige Anwendung von EMEND und Arzneimitteln, die die CYP3A4 Aktivität stark
induzieren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital), muss vermieden werden, da
die Kombination zu einer Reduktion der Plasmakonzentrationen von Aprepitant führt (siehe Abschnitt
4.5). Die gleichzeitige Einnahme von EMEND und Johanniskraut wird nicht empfohlen.
Eine gleichzeitige Anwendung von EMEND mit Arzneimitteln, die die CYP3A4 Aktivität inhibieren
(z.B. Ritonavir, Ketoconazol, Clarithromycin, Telithromycin), muss mit Vorsicht angegangen werden,
da die Kombination zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Aprepitant führt (siehe Abschnitt 4.5).
Patienten mit einer der seltenen Erbkrankheiten Fructose-Intoleranz, Glucose-GalactoseMalabsorption oder Sucrase-Isomaltase-Mangel dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Aprepitant ist ein Substrat, ein moderater Inhibitor und ein Induktor von CYP 3A4. Darüberhinaus
induziert Aprepitant CYP 2C9.
Wirkung von Aprepitant auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Durch die moderate CYP 3A4-Hemmung kann Aprepitant die Plasmakonzentrationen anderer, über
CYP 3A4 metabolisierter, gleichzeitig angewendeter Arzneimittel erhöhen. Die AUC oral
verabreichter CYP 3A4-Substrate kann bis zum 3-fachen ansteigen; die Wirkung von Aprepitant auf
die Plasmakonzentrationen intravenös verabreichter CYP 3A4 Substrate ist erwartungsgemäß geringer.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP 3A4 Substraten ist Vorsicht geboten.
EMEND darf nicht gleichzeitig mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid angewendet
werden. Die CYP 3A4-Hemmung durch Aprepitant könnte zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser
Arzneimittel führen und möglicherweise nachfolgende schwerwiegende oder lebensbedrohliche
Reaktionen hervorrufen.
Aprepitant kann als Induktor von CYP 3A4 die Plasmakonzentrationen intravenös verabreichter CYP
3A4 Substrate innerhalb von 2 Wochen nach Therapiebeginn mit EMEND verringern. Dieser Effekt
ist möglicherweise erst nach Ende der Therapie mit EMEND bemerkbar. Die induzierende Wirkung
von Aprepitant auf oral verabreichte CYP 3A4 Substrate wurde nicht untersucht, ist wahrscheinlich
aber größer. Daher ist Vorsicht geboten, wenn orale Arzneimittel, die über CYP 3A4 metabolisiert
werden, in diesem Zeitraum angewendet werden.
Es wurde gezeigt, dass Aprepitant den Metabolismus von S(-) Warfarin und Tolbutamid, die über CYP
2C9 metabolisiert werden, induziert. Die gleichzeitige Anwendung von EMEND mit diesen oder
anderen Arzneimitteln, die, wie Phenytoin, bekanntermaßen über CYP 2C9 metabolisiert werden,
kann zu erniedrigten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen; daher ist Vorsicht geboten.
Eine Wechselwirkung zwischen EMEND und dem P-Glykoprotein-Transporter besteht in Anbetracht
der erwiesenermaßen fehlenden Wechselwirkungen zwischen EMEND und Digoxin anscheinend
nicht.
Kortikosteroide:
4
Dexamethason: Die üblichen oralen Dosen von Dexamethason sollten bei einer Kombination mit
EMEND um ca. 50 % verringert werden. Die Dexamethasondosen in klinischen Studien wurden unter
Berücksichtigung der Arzneimittelwechselwirkungen ausgewählt (siehe Abschnitt 4.2).
EMEND als Teil eines Therapieschemas in einer Dosis von 125 mg in Kombination mit 20 mg
Dexamethason oral an Tag 1, und EMEND in einer Dosis von 80 mg/Tag in Kombination mit 8 mg
Dexamethason oral an den Tagen 2 bis 5, führte an den Tagen 1 und 5 zu einer Zunahme der AUC von
Dexamethason, einem CYP 3A4-Substrat, um das 2,2fache.
Methylprednisolon: Bei einer Kombination mit EMEND sollte die übliche intravenös verabreichte
Dosis von Methylprednisolon um ca. 25 % und die übliche orale Dosis von Methylprednisolon um ca.
50 % verringert werden. EMEND als Teil eines Therapieschemas in einer Dosis von 125 mg an Tag
1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3 führte zu einer Zunahme der AUC von Methylprednisolon, einem
CYP 3A4 Substrat, um das 1,3fache an Tag 1 und das 2,5fache an Tag 3, wenn Methylprednisolon
gleichzeitig intravenös in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und oral in Dosen von 40 mg an Tag 2 und
3 verabreicht wurde.
Bei Dauertherapie mit Methylprednisolon kann zu späteren Zeitpunkten innerhalb der 2 Wochen nach
Beginn der Einnahme von EMEND auf Grund der induzierenden Wirkung von Aprepitant auf
CYP3A4 die AUC von Methylprednisolon verringert werden. Dieser Effekt kann bei oral
verabreichtem Methylprednisolon ausgeprägter sein.
Chemotherapeutika: In klinischen Studien wurde EMEND mit folgenden Chemotherapeutika
angewendet, die überwiegend oder teilweise über CYP 3A4 metabolisiert werden: Etoposid,
Vinorelbin, Docetaxel und Paclitaxel. Die Dosierungen dieser Substanzen wurden nicht hinsichtlich
möglicher Wechselwirkungen angepasst. Zur Vorsicht wird geraten und eine zusätzliche Überwachung
der Patienten unter diesen Therapien ist angebracht (siehe Abschnitt 4.4).
Midazolam: Die möglichen Auswirkungen erhöhter Plasmakonzentrationen von Midazolam oder
anderen über CYP 3A4 metabolisierten Benzodiazepinen (Alprazolam, Triazolam) ist bei
gleichzeitiger Anwendung von EMEND mit diesen Substanzen zu berücksichtigen.
EMEND vergrößerte die AUC von Midazolam, einem sensitiven CYP 3A4-Substrat, um das 2,3fache
an Tag 1 und das 3,3fache an Tag 5, wenn Midazolam in einer oralen Einzel-Dosis von je 2 mg an
Tag 1 und 5 im Rahmen eines Therapieschemas mit EMEND in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und
80 mg/Tag an den Tagen 2-5 verabreicht wurde.
In einer anderen Studie mit intravenöser Anwendung von Midazolam wurde EMEND in einer Dosis
von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3 verabreicht und 2 mg Midazolam wurden
intravenös vor der 3-Tages-Therapie, sowie an den Tagen 4, 8 und 15, verabreicht. EMEND
vergrößerte die AUC von Midazolam um 25 % an Tag 4 und verringerte die AUC von Midazolam um
19 % an Tag 8 und um 4 % an Tag 15. Diese Wirkungen wurden nicht als klinisch relevant betrachtet.
Warfarin: Bei Patienten unter Dauertherapie mit Warfarin muss innerhalb der 2 Wochen nach Beginn
jeder 3-Tages-Therapie mit EMEND die Prothrombinzeit (INR) engmaschig überwacht werden (siehe
Abschnitt 4.4). Wenn gesunde Probanden, die unter Dauertherapie mit Warfarin stabil eingestellt
waren, eine Einzeldosis EMEND von 125 mg an Tag 1 und von 80mg/Tag an den Tagen 2 und 3
erhielten, wurde an Tag 3 keine Wirkung von EMEND auf die AUC von R(+) oder S(-) Warfarin
festgestellt, jedoch nahm die Minimalkonzentration von S(-) Warfarin (einem CYP2C9 Substrat) 5
Tage nach Beendigung der Anwendung von EMEND um 34 % ab, begleitet von einer Verringerung
der INR um 14 %.
Tolbutamid: EMEND, in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3
gegeben, verkleinerte die AUC von Tolbutamid (einem CYP2C9 Substrat) um 23 % an Tag 4, um 28
% an Tag 8 und um 15 % an Tag 15, wenn vor der 3-Tages-Therapie mit EMEND und an den Tagen
4, 8 und 15 eine Einzeldosis von 500 mg Tolbutamid oral verabreicht wurde.
5
Orale Kontrazeptiva: Die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva kann während einer Therapie mit
EMEND vermindert sein. Alternative oder unterstützende Maßnahmen zur Verhütung sollten während
der Behandlung mit EMEND und während der 2 Monate nach der letzten Dosis EMEND ergriffen
werden. Aprepitant, als Kapseln in einer Dosierung von 100 mg/Tag über 14 Tage angewendet,
verkleinerte bei gleichzeitiger Einnahme eines oralen Kontrazeptivums, bestehend aus 35 µg
Ethinylestradiol und 1 mg Norethisteron, die AUC von Ethinylestradiol um 43 %, und die AUC von
Norethisteron um 8 %.
5-HT3 Antagonisten: In klinischen Interaktionsstudien hatte Aprepitant keine klinisch relevanten
Effekte auf die Pharmakokinetik von Ondansetron oder Granisetron.
Wirkungen anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Aprepitant
Bei gleichzeitiger Anwendung von EMEND mit Arzneimitteln, die die CYP 3A4-Aktivität inhibieren
(z. B. Ritonavir, Ketoconazol, Clarithromycin, Telithromycin), sollte man Vorsicht walten lassen, da
die Kombination zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Aprepitant führt.
Eine gleichzeitige Anwendung von EMEND mit Arzneimitteln, die die CYP 3A4-Aktivität stark
induzieren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital), muss vermieden werden, da
die Kombination zu erniedrigten Plasmakonzentrationen von Aprepitant führt und damit
möglicherweise zu einer verminderten Wirksamkeit von EMEND. Eine gleichzeitige Einnahme von
EMEND mit Johanniskraut wird nicht empfohlen.
Ketoconazol: Die Anwendung einer 125 mg Einzeldosis von EMEND an Tag 5 eines 10-tägigen
Therapieschemas mit 400 mg Ketoconazol pro Tag (ein starker CYP 3A4 Inhibitor) vergrößerte die
AUC von Aprepitant um das ca. 5fache und verlängerte die mittlere terminale Halbwertszeit von
Aprepitant um das ca. 3fache.
Rifampicin: Die Anwendung einer 375 mg Einzeldosis von EMEND an Tag 9 eines 14-tägigen
Therapieschemas von 600 mg Rifampicin pro Tag (ein starker CYP 3A4 Induktor) verkleinerte die
AUC von Aprepitant um 91% und verkürzte die mittlere terminale Halbwertszeit um 68%.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
EMEND darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, außer es ist unbedingt
erforderlich. Das reproduktionstoxische Potential von Aprepitant wurde nicht vollständig bestimmt, da
in Tierstudien keine höheren Expositionsspiegel erreicht wurden als beim Menschen. Diese Studien
zeigten keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen im Hinblick auf Schwangerschaft,
embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung. Potentielle Auswirkungen der
Veränderungen der Neurokininregulation auf die Reproduktion sind unbekannt.
Aprepitant geht in die Milch säugender Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob Aprepitant beim
Menschen in die Muttermilch übergeht; deshalb wird während der Behandlung mit EMEND Stillen
nicht empfohlen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es gibt keine Informationen, die zeigen, dass EMEND die Fähigkeit des Bedienens von Maschinen
und die Verkehrstüchtigkeit der Patienten beeinträchtigt; es wurden jedoch keine Studien hierzu
durchgeführt.
4.8
Nebenwirkungen
Die Unbedenklichkeit von Aprepitant wurde an ca. 3.300 Personen untersucht.
Klinische unerwünschte Ereignisse, die von den Prüfärzten als arzneimittelbedingt erachtet wurden,
wurden bei ca. 17 % der Patienten unter Aprepitant-Therapieschema im Vergleich zu 13 % der
6
Patienten unter Standardtherapie berichtet. Aprepitant wurde von 0,6 % der Patienten unter
Aprepitant-Therapieschema aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt; im Vergleich dazu wurde die
Standardtherapie von 0,4 % der Patienten aus diesem Grund beendet.
Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Patienten unter Aprepitant-Therapie mit einer höheren
Inzidenz als unter Standardtherapie berichtet wurden, waren: Schluckauf (4,6 %),
Müdigkeit/Abgeschlagenheit (2,9 %), erhöhte Werte von ALT (2,8 %), Konstipation (2,2 %),
Kopfschmerzen (2,2 %) und Appetitlosigkeit (2,0 %).
Folgende Nebenwirkungen wurden bei Patienten unter dem Aprepitant-Therapieschema häufiger als
unter Standardtherapie beobachtet:
[Sehr häufig (>1/10), Häufig (>1/100, < 1/10), Gelegentlich (>1/1000, < 1/100), Selten (>1/10000, <
1/1000), Sehr selten (< 1/10000) einschließlich Einzelfälle]
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems:
Gelegentlich:
Anämie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Häufig:
Appetitlosigkeit
Gelegentlich:
Gewichtszunahme
Psychatrische Erkrankungen:
Gelegentlich:
Desorientiertheit, Euphorie
Erkrankungen des Nervensystems:
Häufig:
Kopfschmerzen
Gelegentlich:
Schwindel, verändertes Träumen.
Augenerkrankungen:
Gelegentlich:
Konjunktivitis.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:
Gelegentlich:
Tinnitus
Herzerkrankungen:
Gelegentlich:
Bradykardie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Häufig:
Schluckauf
Gelegentlich:
Pharyngitis, Niesen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Häufig:
Konstipation, Diarrhoe, Dyspepsie
Gelegentlich:
Übelkeit, saures Aufstossen, Dysgeusie, Oberbauchbeschwerden, Obstipation,
ösophageale Refluxkrankheit, perforierendes Duodenalulkus, Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Gelegentlich:
Ausschlag, Akne, Photosensibilität
Erkrankungen der Nieren und der Harnwege:
Gelegentlich:
Polyurie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden an der Applikationsstelle:
Häufig:
Müdigkeit/Abgeschlagenheit
Gelegentlich:
Bauchschmerzen, Ödeme, Flush
7
Untersuchungen:
Häufig:
Gelegentlich:
erhöhte Werte von ALT und AST
erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase, Hyperglykämie, mikroskopische
Hämaturie, Hyponatriämie
Das Nebenwirkungsprofil entsprach in der Studienverlängerung bei bis zu 5 weiteren Therapie-Zyklen
im Allgemeinen dem im 1. Therapiezyklus beobachteten.
Ein Fall von Stevens-Johnson-Syndrom wurde als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis bei einem
Patienten, der Aprepitant mit einer Chemotherapie erhielt, berichtet.
Ein Fall von Angioödem und Urtikaria wurde als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis bei einem
Patienten, der Aprepitant in einer non-CINV(chemotherapy induced nausea and vomiting)-Studie
erhielt, berichtet.
4.9
Überdosierung
Es liegen keine spezifischen Informationen zur Therapie einer Überdosierung mit EMEND vor.
Benommenheit und Kopfschmerzen bei einem Patienten, der 1.440 mg Aprepitant eingenommen hatte,
wurden berichtet.
Im Fall einer Überdosierung muß EMEND abgesetzt und müssen die üblichen unterstützenden
Maßnahmen sowie die Überwachung des Patienten eingeleitet werden.
Aufgrund der anti-emetischen Wirkung von Aprepitant ist eine Arzneimittel-induzierte Emesis
möglicherweise nicht erfolgreich.
Aprepitant kann nicht durch Hämodialyse eliminiert werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Arzneimittel gegen Nausea, ATC-Code: A04A X
XX
Aprepitant ist ein selektiver hochaffiner Human-Substanz-P-Neurokinin 1 (NK1)-Rezeptor-Antagonist.
In 2 randomisierten doppelblinden Studien mit insgesamt 1.094 Patienten unter Chemotherapie
einschließlich Cisplatin ≥70mg/ m2 wurde Aprepitant in Kombination mit einem
Ondansetron/Dexamethason-Therapieschema (siehe Abschnitt 4.2) mit der Standardtherapie (Plazebo
plus Ondansetron 32 mg i.v. an Tag 1 plus Dexamethason 20 mg oral an Tag 1 und 8 mg oral 2
mal/Tag an Tag 2 bis 4) verglichen.
Die Wirksamkeit wurde auf Basis folgender zusammengesetzter Parameter beurteilt: vollständiges
Ansprechen (per Definition keine emetische Episode und keine Notwendigkeit zusätzlicher
antiemetischer Therapie) hauptsächlich während des 1. Therapiezyklus. Die Ergebnisse wurden für
jede Studie einzeln und für beide Studien kombiniert ausgewertet.
8
Eine Zusammenfassung der relevanten Ergebnisse der kombinierten Analyse ist in Tabelle 1
dargestellt:
Tabelle 1
% Patienten, die auf die Therapie ansprachen (nach Behandlungs-Gruppe und Phase) – 1.
Zyklus
AprepitantTherapieschema
(n=521)
%
ZUSAMMENGESETZTE
MESSPARAMETER
StandardTherapie
(n=524)
%
Differenzen *
%
(95 % CI)
Vollständiges Ansprechen (keine Emesis, keine zusätzliche antiemetische Therapie)
Insgesamt (0-120 Std.)
67.7
47.8
19.9
(14.0, 25.8)
0-24 Std.
86.0
73.2
12.7
(7.9, 17.6)
25 – 120 Std.
71.5
51.2
20.3
(14.5, 26.1)
EINZELNE MESSPARAMETER
Keine Emesis (keine Emesis, ungeachtet des Gebrauchs zusätzlicher anti-emetischer
Therapie)
Insgesamt (0-120 Std.)
71.9
49.7
22.2
(16.4, 28.0)
0-24 Std.
86.8
74.0
12.7
(8.0, 17.5)
25 – 120 Std.
76.2
53.5
22.6
(17.0, 28.2)
Keine signifikante Übelkeit (höchster VAS Wert < 25 mm auf einer Skala von 0-100 mm)
Insgesamt (0-120 Std.)
72.1
64.9
7.2
(1.6, 12.8)
25 – 120 Std.
74.0
66.9
7.1
(1.5, 12.6)
*Die Konfidenzintervalle wurden ohne Adjustierung bezüglich Geschlecht und begleitende
Chemotherapie ermittelt; diese wurden in die Primäranalysen (“odds ratios” und logistische
Regressionsmodelle) mit einbezogen.
Die geschätzte Dauer bis zur jeweils ersten Emesis in der kombinierten Analyse ist in der
Kaplan-Meier Graphik in Abb. 1 dargestellt.
Abbildung1
% Patienten ohne Emesis bei Zyklus 1
100%
Aprepitanttherapieschema (N=520)
Standardtherapie (N=523)
90%
% Patienten
80%
70%
60%
50%
40%
0
0
12
24
36
48
60
72
Zeit (Stunden)
9
84
96
108
120
Statistisch signifikante Unterschiede in der Wirksamkeit wurden auch individuell in jeder der beiden
Studien beobachtet.
Im Rahmen dieser beiden Studien nahmen 851 Patienten an einer MehrfachzyklenStudienverlängerung mit bis zu 5 zusätzlichen Chemotherapiezyklen teil. Die Wirksamkeit des
Aprepitant-Therapieschemas blieb offensichtlich über alle Therapiezyklen hinweg gleichmäßig
erhalten.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Aprepitant zeigt eine nicht-lineare Pharmakokinetik. Sowohl Clearance als auch absolute
Bioverfügbarkeit nehmen mit steigender Dosis ab.
Resorption
Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Aprepitant beträgt ca. 67 % für die 80-mg-Kapsel
und 59 % für die 125-mg-Kapsel. Die mittlere Spitzenplasmakonzentration (Cmax) von Aprepitant trat
nach etwa 4 Stunden (Tmax) auf. Die orale Anwendung einer Kapsel in Verbindung mit einem
standardisierten 800 Kcal Frühstück führte zu einer Zunahme von bis zu 40 % der AUC von
Aprepitant. Diese Zunahme wird als nicht klinisch relevant angesehen.
Die Pharmakokinetik von Aprepitant ist im klinischen Dosisbereich nicht linear. Bei jungen gesunden
Erwachsenen stieg die AUC0-∞ zwischen der 80-mg- und der 125-mg-Einzeldosis um 26 % mehr als
dosisproportional an, wenn die Dosen nach einer Mahlzeit eingenommen wurden.
Nach oraler Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis EMEND an Tag 1 und 80 mg einmal täglich an
Tag 2 und 3 betrug die AUC0-24h (Mittelwert ± SD) ca. 19,6 ± 2,5 µg•hr/ml an Tag 1 und 21,2 ± 6,3
µg•hr/ml an Tag 3. Die Cmax betrug 1,6 ± 0,36 µg/ml an Tag 1 und 1,4 ± 0,22 µg/ml an Tag 3.
Verteilung
Aprepitant ist stark an Proteine gebunden, im Durchschnitt zu 97 %. Das geometrische Mittel des
scheinbaren Verteilungsvolumens im Steady-State (Vdss) beträgt beim Menschen ca. 66 l.
Biotransformation
Aprepitant wird weitgehend metabolisiert. Bei gesunden jungen Erwachsenen trägt Aprepitant zu ca.
19 % der Radioaktivität bei, die 72 Stunden nach einer i.v. Einzeldosis von 100 mg [14C]-markiertem
Aprepitant-Prodrug im Plasma auftritt, was für ein beträchtliches Vorhandensein von Metaboliten im
Plasma spricht. Im menschlichen Plasma wurden zwölf Aprepitant Metaboliten identifiziert. Die
Metabolisierung von Apreptitant erfolgt zum großen Teil über Oxidation am Morpholinring und an
seinen Seitenketten, wobei die entstehenden Metaboliten nur schwach aktiv sind. In-vitro-Studien mit
menschlichen Lebermikrosomen ergaben, dass Aprepitant hauptsächlich über CYP3A4 und
möglicherweise geringfügig über CYP1A2 und CYP2C19 metabolisiert wird.
Elimination
Aprepitant wird nicht in unveränderter Form im Urin ausgeschieden. Metaboliten werden mit dem
Urin oder biliär über die Faeces ausgeschieden. Nach einer 100-mg-i.v. Einzeldosis von [14C]markiertem Aprepitant-Prodrug wurden bei gesunden Probanden ca. 57 % der Radioaktivität im Urin
und 45 % in den Fäzes wiedergefunden. .
Die Plasma-Clearance von Aprepitant ist dosisabhängig, nimmt mit steigender Dosis ab, und reichte
von ca. 60-72 ml/min im therapeutischen Dosisbereich. Die terminale Halbwertszeit betrug zwischen 9
und 13 Stunden.
Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen
Ältere Patienten: Nach oraler Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis von EMEND an Tag 1 und 80
mg an den Tagen 2 bis 5 war die AUC0-24h von Aprepitant an Tag 1 ca. 21 % und an Tag 5 ca. 36 %
10
größer bei älteren (ab 65 Jahre) als bei jüngeren Erwachsenen. Die Cmax war bei älteren an Tag 1 um
10 % und an Tag 5 um 24 % höher als bei jüngeren Erwachsenen. Diesen Unterschieden wird keine
klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist für ältere Patienten keine Dosisanpassung von EMEND
erforderlich.
Geschlecht: Nach oraler Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis von EMEND ist die Cmax von
Aprepitant bei Frauen um 16 % höher als bei Männern. Die Halbwertszeit von Aprepitant ist bei
Frauen ca. 25 % kürzer als bei Männer und Tmax tritt ca. gleichzeitig ein. Diesen Unterschieden wird
keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist für EMEND keine geschlechtsbedingte
Dosisanpassung erforderlich.
Pädiatrische Patienten: Die Pharmakokinetik von EMEND wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht
untersucht.
Leberinsuffizienz:. Leichte Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) beeinflusste die Pharmakokinetik
von Aprepitant in keinem klinisch relevanten Ausmaß. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist
keine Dosisanpassung erforderlich. Die vorhandenen Daten lassen keine Schlüsse auf den Einfluß von
mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-8) auf die Pharmakokinetik von Aprepitant zu.
Zu Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9) liegen derzeit weder klinische
noch pharmakokinetische Daten vor.
Niereninsuffizienz: Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und
Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium unter Hämodialyse wurde eine Einzeldosis von
240 mg EMEND angewendet.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sank die AUC0-∞ von Gesamt-Aprepitant (ungebunden
und proteingebunden) um 21 % und die Cmax um 32 % im Vergleich zu gesunden Probanden. Bei
Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium unter Hämodialyse sank die AUC0-∞ von
Gesamt-Aprepitant um 42 % und die Cmax um 32 %. Aufgrund mäßiger Verringerung der
Proteinbindung von Aprepitant bei Patienten mit Nierenerkrankungen wurde die AUC der
pharmakologisch aktiven ungebundenen Substanz von Patienten mit Niereninsuffizienz gegenüber
gesunden Probanden nicht signifikant verändert. Eine Hämodialyse, die 4 bzw. 48 Stunden nach der
Einnahme durchgeführt wurde, hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von
Aprepitant; weniger als 0,2 % der Dosis wurden im Dialysat wiedergefunden.
Daher ist für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Patienten mit einer Nierenerkrankung im
Endstadium unter Hämodialyse keine Dosisanpassung erforderlich.
Konzentrations-Wirkungsbeziehung: PET (Positronen-Emissions-Tomographie)-Untersuchungen unter
Verwendung eines hochspezifischen NK1-Rezeptor Tracers bei gesunden jungen Männern zeigten,
dass Aprepitant die Blut-Hirn-Schranke passiert und Dosis-und Plasmakonzentrationsabhängig an
NK1-Rezeptoren bindet. Man geht davon aus, dass die nach einer 3-Tages-Therapie mit EMEND
erreichten Plasmakonzentrationen von Aprepitant dazu führen, dass mehr als 95 % der zerebralen
NK1-Rezeptoren besetzt sind.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität nach Einzeldosen und nach wiederholter
Gabe, Genotoxizität, und zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktionstoxizität lassen die
präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Hierbei sollte jedoch
beachtet werden, dass die systemische Exposition bei Nagetieren ähnlich oder sogar niedriger war als
die therapeutische Exposition beim Menschen. Insbesondere in Reproduktionsstudien werden die
Daten für eine angemessene Risikoabschätzung als unzureichend betrachtet, obwohl mit den beim
Menschen vergleichbaren Expositionswerten keine schädlichen Effekte beobachtet wurden.
11
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Kapselinhalt
Sucrose
Mikrokristalline Cellulose (E460)
Hyprolose (E 463)
Natriumdodecylsulfat
Kapselhülle
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Drucktinte
Schellack
Kaliumhydroxid
Eisen(II, III)-oxid (E 172, schwarz)
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
30 Monate
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Verschiedene Packungsgrößen, die z. T. unterschiedliche Stärken enthalten, sind erhältlich.
Aluminiumblister mit einer 80-mg-Hartkapsel.
Aluminiumblister mit zwei 80-mg-Hartkapseln.
5 Aluminiumblister mit jeweils einer 80-mg-Hartkapsel.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Hinweise für die Handhabung
Keine speziellen Hinweise.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
12
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
13
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
EMEND 125 mg Hartkapseln
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Kapsel enthält 125 mg Aprepitant.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapseln
Die Kapseln sind opak mit weißem Unterteil und rosa Oberteil mit der Aufschrift “462” und “125
mg”, in schwarzer Tinte radial aufgedruckt auf dem Unterteil.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Zur Prävention akuter und verzögerter Übelkeit und Erbrechen bei hoch emetogener, auf Cisplatin
basierender Chemotherapie. EMEND wird als Teil einer Kombinationstherapie angewendet (siehe
Abschnitt 4.2.).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
EMEND steht als 80-mg- und als 125-mg-Hartkapseln zur Verfügung.
EMEND wird über 3 Tage als Teil eines Therapieschemas, das ein Kortikosteroid und einen 5-HT3Antagonisten einschließt, angewendet. Die empfohlene Dosierung von EMEND beträgt 125 mg oral
an Tag 1 und an den Tagen 2 und 3 je 80 mg einmal täglich.
In klinischen Studien wurde nach folgendem Schema dosiert:
EMEND
Dexamethason
Ondansetron
Tag 1
125 mg
12 mg oral
32 mg i.v.
Tag 2
80 mg
8 mg oral
--
Tag 3
80 mg
8 mg oral
--
Tag 4
-8 mg oral
--
EMEND wurde oral 1 Stunde vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 sowie an den Tagen 2 und 3
morgens verabreicht.
Dexamethason wurde 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 sowie an den Tagen 2 bis 4
morgens gegeben. Die Dosis von Dexamethason wurde unter Berücksichtigung der Wechselwirkungen
des Arzneimittels gewählt.
Ondansetron wurde 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 intravenös verabreicht.
Die Datenlage zur Wirksamkeit einer Kombination mit anderen Kortikosteroiden und 5-HT3Antagonisten ist begrenzt. Weitere Informationen zur Anwendung von EMEND in Kombination mit
Kortikosteroiden siehe unter Abschnitt 4.5.
Bei der Kombination mit anderen Antiemetika sollte die entsprechende ausführliche
Produktinformation beachtet werden.
14
EMEND kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
Die Hartkapseln müssen unzerkaut eingenommen werden.
Ältere Patienten
Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Niereninsuffizienz
Für Patienten mit Niereninsuffizienz oder für Dialysepatienten mit einer Nierenerkrankung im
Endstadium ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Leberinsuffizienz
Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es stehen derzeit
für Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz nur begrenzte, für Patienten mit schwerer
Leberinsuffizienz keine klinischen Daten zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Kinder und Jugendliche
Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen wurden nicht
untersucht. Daher wird die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der sonstigen
Bestandteile.
EMEND darf nicht gleichzeitig mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid angewendet
werden. Die Hemmung des Isoenzyms 3A4 des Cytochrom P450-Systems (CYP 3A4) durch
Aprepitant könnte zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel und so
möglicherweise zu nachfolgenden schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Reaktionen führen
(siehe Abschnitt 4.5).
4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Es stehen derzeit für Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz nur begrenzte, für Patienten mit
schwerer Leberinsuffizienz keine klinischen Daten zur Verfügung, Aprepitant muss bei diesen
Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).
EMEND darf nur mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit Arzneimitteln
behandelt werden, die hauptsächlich über CYP 3A4 metabolisiert werden (siehe Abschnitt 4.5).
Aufgrund der inhibitorischen und induzierenden Wirkung von Aprepitant auf CYP3A4 Substrate ist
während der Therapie mit EMEND und noch 2 Wochen im Anschluss an die Therapie Vorsicht
angebracht (siehe Abschnitt 4.5). Infolgdessen müssen Chemotherapeutika, die über CYP3A4
metabolisiert werden, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Darüberhinaus muss
eine gleichzeitige Anwendung mit Irinotecan mit besonderer Vorsicht angegangen werden, da diese
Kombination zu erhöhter Toxizität führen kann. Des Weiteren wurde das Ausmaß der Induktion bei
gleichzeitiger Anwendung von EMEND und Dexamethason, selbst ein Induktor von CYP3A4, nicht
untersucht.
Die gleichzeitige Anwendung von EMEND mit Mutterkornalkaloid-Derivaten, die CYP 3A4 Substrate
sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen. Daher ist wegen des
möglichen Risikos der Mutterkornalkaloid-bezogenen Toxizität Vorsicht angeraten.
Die gleichzeitige Anwendung von EMEND mit Warfarin führt zu einer Verminderung der
Prothrombinzeit, als “International Normalized Ratio (INR)” angegeben. Patienten unter
15
Dauertherapie mit Warfarin müssen innerhalb der 2 Wochen nach Beginn von jeder 3-Tages-Therapie
mit EMEND hinsichtlich der INR engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).
Die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva kann während der Anwendung von EMEND vermindert
werden. Daher sollten während der Behandlung mit EMEND sowie noch 2 Monate im Anschluss an
die letzte EMEND Dosis alternative oder unterstützende Maßnahmen zur Verhütung ergriffen werden
(siehe Abschnitt 4.5).
Die gleichzeitige Anwendung von EMEND und Arzneimitteln, die die CYP3A4 Aktivität stark
induzieren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital), muss vermieden werden, da
die Kombination zu einer Reduktion der Plasmakonzentrationen von Aprepitant führt (siehe Abschnitt
4.5). Die gleichzeitige Einnahme von EMEND und Johanniskraut wird nicht empfohlen.
Eine gleichzeitige Anwendung von EMEND mit Arzneimitteln, die die CYP3A4 Aktivität inhibieren
(z.B. Ritonavir, Ketoconazol, Clarithromycin, Telithromycin), muss mit Vorsicht angegangen werden,
da die Kombination zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Aprepitant führt (siehe Abschnitt 4.5).
Patienten mit einer der seltenen Erbkrankheiten Fructose-Intoleranz, Glucose-GalactoseMalabsorption oder Sucrase-Isomaltase-Mangel dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Aprepitant ist ein Substrat, ein moderater Inhibitor und ein Induktor von CYP 3A4. Darüberhinaus
induziert Aprepitant CYP 2C9.
Wirkung von Aprepitant auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Durch die moderate CYP 3A4-Hemmung kann Aprepitant die Plasmakonzentrationen anderer, über
CYP 3A4 metabolisierter, gleichzeitig angewendeter Arzneimittel erhöhen. Die AUC oral
verabreichter CYP 3A4-Substrate kann bis zum 3-fachen ansteigen; die Wirkung von Aprepitant auf
die Plasmakonzentrationen intravenös verabreichter CYP 3A4 Substrate ist erwartungsgemäß geringer.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP 3A4 Substraten ist Vorsicht geboten.
EMEND darf nicht gleichzeitig mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid angewendet
werden. Die CYP 3A4-Hemmung durch Aprepitant könnte zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser
Arzneimittel führen und möglicherweise nachfolgende schwerwiegende oder lebensbedrohliche
Reaktionen hervorrufen.
Aprepitant kann als Induktor von CYP 3A4 die Plasmakonzentrationen intravenös verabreichter CYP
3A4 Substrate innerhalb von 2 Wochen nach Therapiebeginn mit EMEND verringern. Dieser Effekt
ist möglicherweise erst nach Ende der Therapie mit EMEND bemerkbar. Die induzierende Wirkung
von Aprepitant auf oral verabreichte CYP 3A4 Substrate wurde nicht untersucht, ist wahrscheinlich
aber größer. Daher ist Vorsicht geboten, wenn orale Arzneimittel, die über CYP 3A4 metabolisiert
werden, in diesem Zeitraum angewendet werden.
Es wurde gezeigt, dass Aprepitant den Metabolismus von S(-) Warfarin und Tolbutamid, die über CYP
2C9 metabolisiert werden, induziert. Die gleichzeitige Anwendung von EMEND mit diesen oder
anderen Arzneimitteln, die, wie Phenytoin, bekanntermaßen über CYP 2C9 metabolisiert werden,
kann zu erniedrigten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen; daher ist Vorsicht geboten.
Eine Wechselwirkung zwischen EMEND und dem P-Glykoprotein-Transporter besteht in Anbetracht
der erwiesenermaßen fehlenden Wechselwirkungen zwischen EMEND und Digoxin anscheinend
nicht.
Kortikosteroide:
16
Dexamethason: Die üblichen oralen Dosen von Dexamethason sollten bei einer Kombination mit
EMEND um ca. 50 % verringert werden. Die Dexamethasondosen in klinischen Studien wurden unter
Berücksichtigung der Arzneimittelwechselwirkungen ausgewählt (siehe Abschnitt 4.2).
EMEND als Teil eines Therapieschemas in einer Dosis von 125 mg in Kombination mit 20 mg
Dexamethason oral an Tag 1, und EMEND in einer Dosis von 80 mg/Tag in Kombination mit 8 mg
Dexamethason oral an den Tagen 2 bis 5, führte an den Tagen 1 und 5 zu einer Zunahme der AUC von
Dexamethason, einem CYP 3A4-Substrat, um das 2,2fache.
Methylprednisolon: Bei einer Kombination mit EMEND sollte die übliche intravenös verabreichte
Dosis von Methylprednisolon um ca. 25 % und die übliche orale Dosis von Methylprednisolon um ca.
50 % verringert werden. EMEND als Teil eines Therapieschemas in einer Dosis von 125 mg an Tag
1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3 führte zu einer Zunahme der AUC von Methylprednisolon, einem
CYP 3A4 Substrat, um das 1,3fache an Tag 1 und das 2,5fache an Tag 3, wenn Methylprednisolon
gleichzeitig intravenös in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und oral in Dosen von 40 mg an Tag 2 und
3 verabreicht wurde.
Bei Dauertherapie mit Methylprednisolon kann zu späteren Zeitpunkten innerhalb der 2 Wochen nach
Beginn der Einnahme von EMEND auf Grund der induzierenden Wirkung von Aprepitant auf
CYP3A4 die AUC von Methylprednisolon verringert werden. Dieser Effekt kann bei oral
verabreichtem Methylprednisolon ausgeprägter sein.
Chemotherapeutika: In klinischen Studien wurde EMEND mit folgenden Chemotherapeutika
angewendet, die überwiegend oder teilweise über CYP 3A4 metabolisiert werden: Etoposid,
Vinorelbin, Docetaxel und Paclitaxel. Die Dosierungen dieser Substanzen wurden nicht hinsichtlich
möglicher Wechselwirkungen angepasst. Zur Vorsicht wird geraten und eine zusätzliche Überwachung
der Patienten unter diesen Therapien ist angebracht (siehe Abschnitt 4.4).
Midazolam: Die möglichen Auswirkungen erhöhter Plasmakonzentrationen von Midazolam oder
anderen über CYP 3A4 metabolisierten Benzodiazepinen (Alprazolam, Triazolam) ist bei
gleichzeitiger Anwendung von EMEND mit diesen Substanzen zu berücksichtigen.
EMEND vergrößerte die AUC von Midazolam, einem sensitiven CYP 3A4-Substrat, um das 2,3fache
an Tag 1 und das 3,3fache an Tag 5, wenn Midazolam in einer oralen Einzel-Dosis von je 2 mg an
Tag 1 und 5 im Rahmen eines Therapieschemas mit EMEND in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und
80 mg/Tag an den Tagen 2-5 verabreicht wurde.
In einer anderen Studie mit intravenöser Anwendung von Midazolam wurde EMEND in einer Dosis
von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3 verabreicht und 2 mg Midazolam wurden
intravenös vor der 3-Tages-Therapie, sowie an den Tagen 4, 8 und 15, verabreicht. EMEND
vergrößerte die AUC von Midazolam um 25 % an Tag 4 und verringerte die AUC von Midazolam um
19 % an Tag 8 und um 4 % an Tag 15. Diese Wirkungen wurden nicht als klinisch relevant betrachtet.
Warfarin: Bei Patienten unter Dauertherapie mit Warfarin muss innerhalb der 2 Wochen nach Beginn
jeder 3-Tages-Therapie mit EMEND die Prothrombinzeit (INR) engmaschig überwacht werden (siehe
Abschnitt 4.4). Wenn gesunde Probanden, die unter Dauertherapie mit Warfarin stabil eingestellt
waren, eine Einzeldosis EMEND von 125 mg an Tag 1 und von 80mg/Tag an den Tagen 2 und 3
erhielten, wurde an Tag 3 keine Wirkung von EMEND auf die AUC von R(+) oder S(-) Warfarin
festgestellt, jedoch nahm die Minimalkonzentration von S(-) Warfarin (einem CYP2C9 Substrat) 5
Tage nach Beendigung der Anwendung von EMEND um 34 % ab, begleitet von einer Verringerung
der INR um 14 %.
Tolbutamid: EMEND, in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3
gegeben, verkleinerte die AUC von Tolbutamid (einem CYP2C9 Substrat) um 23 % an Tag 4, um 28
% an Tag 8 und um 15 % an Tag 15, wenn vor der 3-Tages-Therapie mit EMEND und an den Tagen
4, 8 und 15 eine Einzeldosis von 500 mg Tolbutamid oral verabreicht wurde.
17
Orale Kontrazeptiva: Die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva kann während einer Therapie mit
EMEND vermindert sein. Alternative oder unterstützende Maßnahmen zur Verhütung sollten während
der Behandlung mit EMEND und während der 2 Monate nach der letzten Dosis EMEND ergriffen
werden. Aprepitant, als Kapseln in einer Dosierung von 100 mg/Tag über 14 Tage angewendet,
verkleinerte bei gleichzeitiger Einnahme eines oralen Kontrazeptivums, bestehend aus 35 µg
Ethinylestradiol und 1 mg Norethisteron, die AUC von Ethinylestradiol um 43 %, und die AUC von
Norethisteron um 8 %.
5-HT3 Antagonisten: In klinischen Interaktionsstudien hatte Aprepitant keine klinisch relevanten
Effekte auf die Pharmakokinetik von Ondansetron oder Granisetron.
Wirkungen anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Aprepitant
Bei gleichzeitiger Anwendung von EMEND mit Arzneimitteln, die die CYP 3A4-Aktivität inhibieren
(z. B. Ritonavir, Ketoconazol, Clarithromycin, Telithromycin), sollte man Vorsicht walten lassen, da
die Kombination zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Aprepitant führt.
Eine gleichzeitige Anwendung von EMEND mit Arzneimitteln, die die CYP 3A4-Aktivität stark
induzieren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital), muss vermieden werden, da
die Kombination zu erniedrigten Plasmakonzentrationen von Aprepitant führt und damit
möglicherweise zu einer verminderten Wirksamkeit von EMEND. Eine gleichzeitige Einnahme von
EMEND mit Johanniskraut wird nicht empfohlen.
Ketoconazol: Die Anwendung einer 125 mg Einzeldosis von EMEND an Tag 5 eines 10-tägigen
Therapieschemas mit 400 mg Ketoconazol pro Tag (ein starker CYP 3A4 Inhibitor) vergrößerte die
AUC von Aprepitant um das ca. 5fache und verlängerte die mittlere terminale Halbwertszeit von
Aprepitant um das ca. 3fache.
Rifampicin: Die Anwendung einer 375 mg Einzeldosis von EMEND an Tag 9 eines 14-tägigen
Therapieschemas von 600 mg Rifampicin pro Tag (ein starker CYP 3A4 Induktor) verkleinerte die
AUC von Aprepitant um 91% und verkürzte die mittlere terminale Halbwertszeit um 68%.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
EMEND darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, außer es ist unbedingt
erforderlich. Das reproduktionstoxische Potential von Aprepitant wurde nicht vollständig bestimmt, da
in Tierstudien keine höheren Expositionsspiegel erreicht wurden als beim Menschen. Diese Studien
zeigten keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen im Hinblick auf Schwangerschaft,
embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung. Potentielle Auswirkungen der
Veränderungen der Neurokininregulation auf die Reproduktion sind unbekannt.
Aprepitant geht in die Milch säugender Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob Aprepitant beim
Menschen in die Muttermilch übergeht; deshalb wird während der Behandlung mit EMEND Stillen
nicht empfohlen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es gibt keine Informationen, die zeigen, dass EMEND die Fähigkeit des Bedienens von Maschinen
und die Verkehrstüchtigkeit der Patienten beeinträchtigt; es wurden jedoch keine Studien hierzu
durchgeführt.
4.8 Nebenwirkungen
Die Unbedenklichkeit von Aprepitant wurde an ca. 3.300 Personen untersucht.
Klinische unerwünschte Ereignisse, die von den Prüfärzten als arzneimittelbedingt erachtet wurden,
wurden bei ca. 17 % der Patienten unter Aprepitant-Therapieschema im Vergleich zu 13 % der
18
Patienten unter Standardtherapie berichtet. Aprepitant wurde von 0,6 % der Patienten unter
Aprepitant-Therapieschema aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt; im Vergleich dazu wurde die
Standardtherapie von 0,4 % der Patienten aus diesem Grund beendet.
Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Patienten unter Aprepitant-Therapie mit einer höheren
Inzidenz als unter Standardtherapie berichtet wurden, waren: Schluckauf (4,6 %),
Müdigkeit/Abgeschlagenheit (2,9 %), erhöhte Werte von ALT (2,8 %), Konstipation (2,2 %),
Kopfschmerzen (2,2 %) und Appetitlosigkeit (2,0 %).
Folgende Nebenwirkungen wurden bei Patienten unter dem Aprepitant-Therapieschema häufiger als
unter Standardtherapie beobachtet:
[Sehr häufig (>1/10), Häufig (>1/100, < 1/10), Gelegentlich (>1/1000, < 1/100), Selten (>1/10000, <
1/1000), Sehr selten (< 1/10000) einschließlich Einzelfälle]
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems:
Gelegentlich:
Anämie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Häufig:
Appetitlosigkeit
Gelegentlich:
Gewichtszunahme
Psychatrische Erkrankungen:
Gelegentlich:
Desorientiertheit, Euphorie
Erkrankungen des Nervensystems:
Häufig:
Kopfschmerzen
Gelegentlich:
Schwindel, verändertes Träumen.
Augenerkrankungen:
Gelegentlich:
Konjunktivitis.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:
Gelegentlich:
Tinnitus
Herzerkrankungen:
Gelegentlich:
Bradykardie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Häufig:
Schluckauf
Gelegentlich:
Pharyngitis, Niesen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Häufig:
Konstipation, Diarrhoe, Dyspepsie
Gelegentlich:
Übelkeit, saures Aufstossen, Dysgeusie, Oberbauchbeschwerden, Obstipation,
ösophageale Refluxkrankheit, perforierendes Duodenalulkus, Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Gelegentlich:
Ausschlag, Akne, Photosensibilität
Erkrankungen der Nieren und der Harnwege:
Gelegentlich:
Polyurie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden an der Applikationsstelle:
Häufig:
Müdigkeit/Abgeschlagenheit
Gelegentlich:
Bauchschmerzen, Ödeme, Flush
19
Untersuchungen:
Häufig:
Gelegentlich:
erhöhte Werte von ALT und AST
erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase, Hyperglykämie, mikroskopische
Hämaturie, Hyponatriämie
Das Nebenwirkungsprofil entsprach in der Studienverlängerung bei bis zu 5 weiteren Therapie-Zyklen
im Allgemeinen dem im 1. Therapiezyklus beobachteten.
Ein Fall von Stevens-Johnson-Syndrom wurde als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis bei einem
Patienten, der Aprepitant mit einer Chemotherapie erhielt, berichtet.
Ein Fall von Angioödem und Urtikaria wurde als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis bei einem
Patienten, der Aprepitant in einer non-CINV(chemotherapy induced nausea and vomiting)-Studie
erhielt, berichtet.
4.9
Überdosierung
Es liegen keine spezifischen Informationen zur Therapie einer Überdosierung mit EMEND vor.
Benommenheit und Kopfschmerzen bei einem Patienten, der 1.440 mg Aprepitant eingenommen hatte,
wurden berichtet.
Im Fall einer Überdosierung muß EMEND abgesetzt und müssen die üblichen unterstützenden
Maßnahmen sowie die Überwachung des Patienten eingeleitet werden.
Aufgrund der anti-emetischen Wirkung von Aprepitant ist eine Arzneimittel-induzierte Emesis
möglicherweise nicht erfolgreich.
Aprepitant kann nicht durch Hämodialyse eliminiert werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Arzneimittel gegen Nausea, ATC-Code: A04A X
XX
Aprepitant ist ein selektiver hochaffiner Human-Substanz-P-Neurokinin 1 (NK1)-Rezeptor-Antagonist.
In 2 randomisierten doppelblinden Studien mit insgesamt 1.094 Patienten unter Chemotherapie
einschließlich Cisplatin ≥70mg/ m2 wurde Aprepitant in Kombination mit einem
Ondansetron/Dexamethason-Therapieschema (siehe Abschnitt 4.2) mit der Standardtherapie (Plazebo
plus Ondansetron 32 mg i.v. an Tag 1 plus Dexamethason 20 mg oral an Tag 1 und 8 mg oral 2
mal/Tag an Tag 2 bis 4) verglichen.
Die Wirksamkeit wurde auf Basis folgender zusammengesetzter Parameter beurteilt: vollständiges
Ansprechen (per Definition keine emetische Episode und keine Notwendigkeit zusätzlicher
antiemetischer Therapie) hauptsächlich während des 1. Therapiezyklus. Die Ergebnisse wurden für
jede Studie einzeln und für beide Studien kombiniert ausgewertet.
Eine Zusammenfassung der relevanten Ergebnisse der kombinierten Analyse ist in Tabelle 1
dargestellt:
20
Tabelle 1
% Patienten, die auf die Therapie ansprachen (nach Behandlungs-Gruppe und Phase) – 1.
Zyklus
AprepitantTherapieschema
(n=521)
%
ZUSAMMENGESETZTE
MESSPARAMETER
StandardTherapie
(n=524)
%
Differenzen *
%
(95 % CI)
Vollständiges Ansprechen (keine Emesis, keine zusätzliche antiemetische Therapie)
Insgesamt (0-120 Std.)
67.7
47.8
19.9
(14.0, 25.8)
0-24 Std.
86.0
73.2
12.7
(7.9, 17.6)
25 – 120 Std.
71.5
51.2
20.3
(14.5, 26.1)
EINZELNE MESSPARAMETER
Keine Emesis (keine Emesis, ungeachtet des Gebrauchs zusätzlicher anti-emetischer
Therapie)
Insgesamt (0-120 Std.)
71.9
49.7
22.2
(16.4, 28.0)
0-24 Std.
86.8
74.0
12.7
(8.0, 17.5)
25 – 120 Std.
76.2
53.5
22.6
(17.0, 28.2)
Keine signifikante Übelkeit (höchster VAS Wert < 25 mm auf einer Skala von 0-100 mm)
Insgesamt (0-120 Std.)
72.1
64.9
7.2
(1.6, 12.8)
25 – 120 Std.
74.0
66.9
7.1
(1.5, 12.6)
*Die Konfidenzintervalle wurden ohne Adjustierung bezüglich Geschlecht und begleitende
Chemotherapie ermittelt; diese wurden in die Primäranalysen (“odds ratios” und logistische
Regressionsmodelle) mit einbezogen.
Die geschätzte Dauer bis zur jeweils ersten Emesis in der kombinierten Analyse ist in der
Kaplan-Meier Graphik in Abb. 1 dargestellt.
Abbildung1
% Patienten ohne Emesis bei Zyklus 1
100%
Aprepitanttherapieschema (N=520)
Standardtherapie (N=523)
90%
% Patienten
80%
70%
60%
50%
40%
0
0
12
24
36
48
60
72
84
96
108
120
Zeit (Stunden)
Statistisch signifikante Unterschiede in der Wirksamkeit wurden auch individuell in jeder der beiden
Studien beobachtet.
21
Im Rahmen dieser beiden Studien nahmen 851 Patienten an einer MehrfachzyklenStudienverlängerung mit bis zu 5 zusätzlichen Chemotherapiezyklen teil. Die Wirksamkeit des
Aprepitant-Therapieschemas blieb offensichtlich über alle Therapiezyklen hinweg gleichmäßig
erhalten.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Aprepitant zeigt eine nicht-lineare Pharmakokinetik. Sowohl Clearance als auch absolute
Bioverfügbarkeit nehmen mit steigender Dosis ab.
Resorption
Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Aprepitant beträgt ca. 67 % für die 80-mg-Kapsel
und 59 % für die 125-mg-Kapsel. Die mittlere Spitzenplasmakonzentration (Cmax) von Aprepitant trat
nach etwa 4 Stunden (Tmax) auf. Die orale Anwendung einer Kapsel in Verbindung mit einem
standardisierten 800 Kcal Frühstück führte zu einer Zunahme von bis zu 40 % der AUC von
Aprepitant. Diese Zunahme wird als nicht klinisch relevant angesehen.
Die Pharmakokinetik von Aprepitant ist im klinischen Dosisbereich nicht linear. Bei jungen gesunden
Erwachsenen stieg die AUC0-∞ zwischen der 80-mg- und der 125-mg-Einzeldosis um 26 % mehr als
dosisproportional an, wenn die Dosen nach einer Mahlzeit eingenommen wurden.
Nach oraler Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis EMEND an Tag 1 und 80 mg einmal täglich an
Tag 2 und 3 betrug die AUC0-24h (Mittelwert ± SD) ca. 19,6 ± 2,5 µg•hr/ml an Tag 1 und 21,2 ± 6,3
µg•hr/ml an Tag 3. Die Cmax betrug 1,6 ± 0,36 µg/ml an Tag 1 und 1,4 ± 0,22 µg/ml an Tag 3.
Verteilung
Aprepitant ist stark an Proteine gebunden, im Durchschnitt zu 97 %. Das geometrische Mittel des
scheinbaren Verteilungsvolumens im Steady-State (Vdss) beträgt beim Menschen ca. 66 l.
Biotransformation
Aprepitant wird weitgehend metabolisiert. Bei gesunden jungen Erwachsenen trägt Aprepitant zu ca.
19 % der Radioaktivität bei, die 72 Stunden nach einer i.v. Einzeldosis von 100 mg [14C]-markiertem
Aprepitant-Prodrug im Plasma auftritt, was für ein beträchtliches Vorhandensein von Metaboliten im
Plasma spricht. Im menschlichen Plasma wurden zwölf Aprepitant Metaboliten identifiziert. Die
Metabolisierung von Apreptitant erfolgt zum großen Teil über Oxidation am Morpholinring und an
seinen Seitenketten, wobei die entstehenden Metaboliten nur schwach aktiv sind. In-vitro-Studien mit
menschlichen Lebermikrosomen ergaben, dass Aprepitant hauptsächlich über CYP3A4 und
möglicherweise geringfügig über CYP1A2 und CYP2C19 metabolisiert wird.
Elimination
Aprepitant wird nicht in unveränderter Form im Urin ausgeschieden. Metaboliten werden mit dem
Urin oder biliär über die Faeces ausgeschieden. Nach einer 100-mg-i.v. Einzeldosis von [14C]markiertem Aprepitant-Prodrug wurden bei gesunden Probanden ca. 57 % der Radioaktivität im Urin
und 45 % in den Fäzes wiedergefunden. .
Die Plasma-Clearance von Aprepitant ist dosisabhängig, nimmt mit steigender Dosis ab, und reichte
von ca. 60-72 ml/min im therapeutischen Dosisbereich. Die terminale Halbwertszeit betrug zwischen 9
und 13 Stunden.
Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen
Ältere Patienten: Nach oraler Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis von EMEND an Tag 1 und 80
mg an den Tagen 2 bis 5 war die AUC0-24h von Aprepitant an Tag 1 ca. 21 % und an Tag 5 ca. 36 %
größer bei älteren (ab 65 Jahre) als bei jüngeren Erwachsenen. Die Cmax war bei älteren an Tag 1 um
10 % und an Tag 5 um 24 % höher als bei jüngeren Erwachsenen. Diesen Unterschieden wird keine
22
klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist für ältere Patienten keine Dosisanpassung von EMEND
erforderlich.
Geschlecht: Nach oraler Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis von EMEND ist die Cmax von
Aprepitant bei Frauen um 16 % höher als bei Männern. Die Halbwertszeit von Aprepitant ist bei
Frauen ca. 25 % kürzer als bei Männer und Tmax tritt ca. gleichzeitig ein. Diesen Unterschieden wird
keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist für EMEND keine geschlechtsbedingte
Dosisanpassung erforderlich.
Pädiatrische Patienten: Die Pharmakokinetik von EMEND wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht
untersucht.
Leberinsuffizienz:. Leichte Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) beeinflusste die Pharmakokinetik
von Aprepitant in keinem klinisch relevanten Ausmaß. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist
keine Dosisanpassung erforderlich. Die vorhandenen Daten lassen keine Schlüsse auf den Einfluß von
mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-8) auf die Pharmakokinetik von Aprepitant zu.
Zu Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9) liegen derzeit weder klinische
noch pharmakokinetische Daten vor.
Niereninsuffizienz: Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und
Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium unter Hämodialyse wurde eine Einzeldosis von
240 mg EMEND angewendet.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sank die AUC0-∞ von Gesamt-Aprepitant (ungebunden
und proteingebunden) um 21 % und die Cmax um 32 % im Vergleich zu gesunden Probanden. Bei
Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium unter Hämodialyse sank die AUC0-∞ von
Gesamt-Aprepitant um 42 % und die Cmax um 32 %. Aufgrund mäßiger Verringerung der
Proteinbindung von Aprepitant bei Patienten mit Nierenerkrankungen wurde die AUC der
pharmakologisch aktiven ungebundenen Substanz von Patienten mit Niereninsuffizienz gegenüber
gesunden Probanden nicht signifikant verändert. Eine Hämodialyse, die 4 bzw. 48 Stunden nach der
Einnahme durchgeführt wurde, hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von
Aprepitant; weniger als 0,2 % der Dosis wurden im Dialysat wiedergefunden.
Daher ist für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Patienten mit einer Nierenerkrankung im
Endstadium unter Hämodialyse keine Dosisanpassung erforderlich.
Konzentrations-Wirkungsbeziehung: PET (Positronen-Emissions-Tomographie)-Untersuchungen unter
Verwendung eines hochspezifischen NK1-Rezeptor Tracers bei gesunden jungen Männern zeigten,
dass Aprepitant die Blut-Hirn-Schranke passiert und Dosis-und Plasmakonzentrationsabhängig an
NK1-Rezeptoren bindet. Man geht davon aus, dass die nach einer 3-Tages-Therapie mit EMEND
erreichten Plasmakonzentrationen von Aprepitant dazu führen, dass mehr als 95 % der zerebralen
NK1-Rezeptoren besetzt sind.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität nach Einzeldosen und nach wiederholter
Gabe, Genotoxizität, und zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktionstoxizität lassen die
präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Hierbei sollte jedoch
beachtet werden, dass die systemische Exposition bei Nagetieren ähnlich oder sogar niedriger war als
die therapeutische Exposition beim Menschen. Insbesondere in Reproduktionsstudien werden die
Daten für eine angemessene Risikoabschätzung beim Menschen als unzureichend betrachtet, obwohl
mit den beim Menschen vergleichbaren Expositionswerten keine schädlichen Effekte beobachtet
wurden..
23
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Kapselinhalt
Sucrose
Mikrokristalline Cellulose (E460)
Hyprolose (E 463)
Natriumdodecylsulfat
Kapselhülle
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Eisen(III)-oxid (E 172, rot)
Eisenoxydhydrat x H2O(E 172, gelb)
Drucktinte
Schellack
Kaliumhydroxid
Eisen(II, III)-oxid (E 172, schwarz)
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
30 Monate
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Verschiedene Packungsgrößen, die z. T. unterschiedliche Stärken enthalten, sind erhältlich.
Aluminiumblister mit einer 125-mg-Hartkapsel.
5 Aluminiumblister mit jeweils einer 125-mg-Hartkapsel.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Hinweise für die Handhabung
Keine speziellen Hinweise.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
24
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
25
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
EMEND 125 mg Hartkapseln
EMEND 80 mg Hartkapseln
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Eine Kapsel EMEND 125 mg enthält 125 mg Aprepitant. Eine Kapsel EMEND 80 mg enthält 80 mg
Aprepitant.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Hartkapseln
Die EMEND 125 mg Kapseln sind opak mit weißem Unterteil und rosa Oberteil mit der Aufschrift
“462” und “125 mg”, in schwarzer Tinte radial aufgedruckt auf dem Unterteil.
Die EMEND 80 mg Kapseln sind opak mit weißem Unter- und Oberteil mit der Aufschrift “461” und
“80 mg”, in schwarzer Tinte radial aufgedruckt auf dem Unterteil.
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Zur Prävention akuter und verzögerter Übelkeit und Erbrechen bei hoch emetogener, auf Cisplatin
basierender Chemotherapie. EMEND wird als Teil einer Kombinationstherapie angewendet (siehe
Abschnitt 4.2.).
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
EMEND steht als 80-mg- und als 125-mg-Hartkapseln zur Verfügung.
EMEND wird über 3 Tage als Teil eines Therapieschemas, das ein Kortikosteroid und einen 5-HT3Antagonisten einschließt, angewendet. Die empfohlene Dosierung von EMEND beträgt 125 mg oral
an Tag 1 und an den Tagen 2 und 3 je 80 mg einmal täglich.
In klinischen Studien wurde nach folgendem Schema dosiert:
EMEND
Dexamethason
Ondansetron
Tag 1
125 mg
12 mg oral
32 mg i.v.
Tag 2
80 mg
8 mg oral
--
Tag 3
80 mg
8 mg oral
--
Tag 4
-8 mg oral
--
EMEND wurde oral 1 Stunde vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 sowie an den Tagen 2 und 3
morgens verabreicht.
Dexamethason wurde 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 sowie an den Tagen 2 bis 4
morgens gegeben. Die Dosis von Dexamethason wurde unter Berücksichtigung der Wechselwirkungen
des Arzneimittels gewählt.
Ondansetron wurde 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie an Tag 1 intravenös verabreicht.
Die Datenlage zur Wirksamkeit einer Kombination mit anderen Kortikosteroiden und 5-HT3Antagonisten ist begrenzt. Weitere Informationen zur Anwendung von EMEND in Kombination mit
Kortikosteroiden siehe unter Abschnitt 4.5.
26
Bei der Kombination mit anderen Antiemetika sollte die entsprechende ausführliche
Produktinformation beachtet werden.
EMEND kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
Die Hartkapseln müssen unzerkaut eingenommen werden.
Ältere Patienten
Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Niereninsuffizienz
Für Patienten mit Niereninsuffizienz oder für Dialysepatienten mit einer Nierenerkrankung im
Endstadium ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Leberinsuffizienz
Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es stehen derzeit
für Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz nur begrenzte, für Patienten mit schwerer
Leberinsuffizienz keine klinischen Daten zur Verfügung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Kinder und Jugendliche
Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei der Behandlung von Kindern und Jugendlichen wurden nicht
untersucht. Daher wird die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.
4.3
Gegenanzeigen
Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil oder einem der sonstigen
Bestandteile.
EMEND darf nicht gleichzeitig mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid angewendet
werden. Die Hemmung des Isoenzyms 3A4 des Cytochrom P450-Systems (CYP 3A4) durch
Aprepitant könnte zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel und so
möglicherweise zu nachfolgenden schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Reaktionen führen
(siehe Abschnitt 4.5).
4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Es stehen derzeit für Patienten mit mäßiger Leberinsuffizienz nur begrenzte, für Patienten mit
schwerer Leberinsuffizienz keine klinischen Daten zur Verfügung, Aprepitant muss bei diesen
Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 5.2).
EMEND darf nur mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die gleichzeitig mit Arzneimitteln
behandelt werden, die hauptsächlich über CYP 3A4 metabolisiert werden (siehe Abschnitt 4.5).
Aufgrund der inhibitorischen und induzierenden Wirkung von Aprepitant auf CYP3A4 Substrate ist
während der Therapie mit EMEND und noch 2 Wochen im Anschluss an die Therapie Vorsicht
angebracht (siehe Abschnitt 4.5). Infolgdessen müssen Chemotherapeutika, die über CYP3A4
metabolisiert werden, mit Vorsicht angewendet werden (siehe Abschnitt 4.5). Darüberhinaus muss
eine gleichzeitige Anwendung mit Irinotecan mit besonderer Vorsicht angegangen werden, da diese
Kombination zu erhöhter Toxizität führen kann. Des Weiteren wurde das Ausmaß der Induktion bei
gleichzeitiger Anwendung von EMEND und Dexamethason, selbst ein Induktor von CYP3A4, nicht
untersucht.
Die gleichzeitige Anwendung von EMEND mit Mutterkornalkaloid-Derivaten, die CYP 3A4 Substrate
sind, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen. Daher ist wegen des
möglichen Risikos der Mutterkornalkaloid-bezogenen Toxizität Vorsicht angeraten.
27
Die gleichzeitige Anwendung von EMEND mit Warfarin führt zu einer Verminderung der
Prothrombinzeit, als “International Normalized Ratio (INR)” angegeben. Patienten unter
Dauertherapie mit Warfarin müssen innerhalb der 2 Wochen nach Beginn von jeder 3-Tages-Therapie
mit EMEND hinsichtlich der INR engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.5).
Die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva kann während der Anwendung von EMEND vermindert
werden. Daher sollten während der Behandlung mit EMEND sowie noch 2 Monate im Anschluss an
die letzte EMEND Dosis alternative oder unterstützende Maßnahmen zur Verhütung ergriffen werden
(siehe Abschnitt 4.5).
Die gleichzeitige Anwendung von EMEND und Arzneimitteln, die die CYP3A4 Aktivität stark
induzieren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital), muss vermieden werden, da
die Kombination zu einer Reduktion der Plasmakonzentrationen von Aprepitant führt (siehe Abschnitt
4.5). Die gleichzeitige Einnahme von EMEND und Johanniskraut wird nicht empfohlen.
Eine gleichzeitige Anwendung von EMEND mit Arzneimitteln, die die CYP3A4 Aktivität inhibieren
(z.B. Ritonavir, Ketoconazol, Clarithromycin, Telithromycin), muss mit Vorsicht angegangen werden,
da die Kombination zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Aprepitant führt (siehe Abschnitt 4.5).
Patienten mit einer der seltenen Erbkrankheiten Fructose-Intoleranz, Glucose-GalactoseMalabsorption oder Sucrase-Isomaltase-Mangel dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Aprepitant ist ein Substrat, ein moderater Inhibitor und ein Induktor von CYP 3A4. Darüberhinaus
induziert Aprepitant CYP 2C9.
Wirkung von Aprepitant auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Durch die moderate CYP 3A4-Hemmung kann Aprepitant die Plasmakonzentrationen anderer, über
CYP 3A4 metabolisierter, gleichzeitig angewendeter Arzneimittel erhöhen. Die AUC oral
verabreichter CYP 3A4-Substrate kann bis zum 3-fachen ansteigen; die Wirkung von Aprepitant auf
die Plasmakonzentrationen intravenös verabreichter CYP 3A4 Substrate ist erwartungsgemäß geringer.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP 3A4 Substraten ist Vorsicht geboten.
EMEND darf nicht gleichzeitig mit Pimozid, Terfenadin, Astemizol oder Cisaprid angewendet
werden. Die CYP 3A4-Hemmung durch Aprepitant könnte zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser
Arzneimittel führen und möglicherweise nachfolgende schwerwiegende oder lebensbedrohliche
Reaktionen hervorrufen.
Aprepitant kann als Induktor von CYP 3A4 die Plasmakonzentrationen intravenös verabreichter CYP
3A4 Substrate innerhalb von 2 Wochen nach Therapiebeginn mit EMEND verringern. Dieser Effekt
ist möglicherweise erst nach Ende der Therapie mit EMEND bemerkbar. Die induzierende Wirkung
von Aprepitant auf oral verabreichte CYP 3A4 Substrate wurde nicht untersucht, ist wahrscheinlich
aber größer. Daher ist Vorsicht geboten, wenn orale Arzneimittel, die über CYP 3A4 metabolisiert
werden, in diesem Zeitraum angewendet werden.
Es wurde gezeigt, dass Aprepitant den Metabolismus von S(-) Warfarin und Tolbutamid, die über CYP
2C9 metabolisiert werden, induziert. Die gleichzeitige Anwendung von EMEND mit diesen oder
anderen Arzneimitteln, die, wie Phenytoin, bekanntermaßen über CYP 2C9 metabolisiert werden,
kann zu erniedrigten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen; daher ist Vorsicht geboten.
Eine Wechselwirkung zwischen EMEND und dem P-Glykoprotein-Transporter besteht in Anbetracht
der erwiesenermaßen fehlenden Wechselwirkungen zwischen EMEND und Digoxin anscheinend
nicht.
28
Kortikosteroide:
Dexamethason: Die üblichen oralen Dosen von Dexamethason sollten bei einer Kombination mit
EMEND um ca. 50 % verringert werden. Die Dexamethasondosen in klinischen Studien wurden unter
Berücksichtigung der Arzneimittelwechselwirkungen ausgewählt (siehe Abschnitt 4.2).
EMEND als Teil eines Therapieschemas in einer Dosis von 125 mg in Kombination mit 20 mg
Dexamethason oral an Tag 1, und EMEND in einer Dosis von 80 mg/Tag in Kombination mit 8 mg
Dexamethason oral an den Tagen 2 bis 5, führte an den Tagen 1 und 5 zu einer Zunahme der AUC von
Dexamethason, einem CYP 3A4-Substrat, um das 2,2fache.
Methylprednisolon: Bei einer Kombination mit EMEND sollte die übliche intravenös verabreichte
Dosis von Methylprednisolon um ca. 25 % und die übliche orale Dosis von Methylprednisolon um ca.
50 % verringert werden. EMEND als Teil eines Therapieschemas in einer Dosis von 125 mg an Tag
1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3 führte zu einer Zunahme der AUC von Methylprednisolon, einem
CYP 3A4 Substrat, um das 1,3fache an Tag 1 und das 2,5fache an Tag 3, wenn Methylprednisolon
gleichzeitig intravenös in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und oral in Dosen von 40 mg an Tag 2 und
3 verabreicht wurde.
Bei Dauertherapie mit Methylprednisolon kann zu späteren Zeitpunkten innerhalb der 2 Wochen nach
Beginn der Einnahme von EMEND auf Grund der induzierenden Wirkung von Aprepitant auf
CYP3A4 die AUC von Methylprednisolon verringert werden. Dieser Effekt kann bei oral
verabreichtem Methylprednisolon ausgeprägter sein.
Chemotherapeutika: In klinischen Studien wurde EMEND mit folgenden Chemotherapeutika
angewendet, die überwiegend oder teilweise über CYP 3A4 metabolisiert werden: Etoposid,
Vinorelbin, Docetaxel und Paclitaxel. Die Dosierungen dieser Substanzen wurden nicht hinsichtlich
möglicher Wechselwirkungen angepasst. Zur Vorsicht wird geraten und eine zusätzliche Überwachung
der Patienten unter diesen Therapien ist angebracht (siehe Abschnitt 4.4).
Midazolam: Die möglichen Auswirkungen erhöhter Plasmakonzentrationen von Midazolam oder
anderen über CYP 3A4 metabolisierten Benzodiazepinen (Alprazolam, Triazolam) ist bei
gleichzeitiger Anwendung von EMEND mit diesen Substanzen zu berücksichtigen.
EMEND vergrößerte die AUC von Midazolam, einem sensitiven CYP 3A4-Substrat, um das 2,3fache
an Tag 1 und das 3,3fache an Tag 5, wenn Midazolam in einer oralen Einzel-Dosis von je 2 mg an
Tag 1 und 5 im Rahmen eines Therapieschemas mit EMEND in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und
80 mg/Tag an den Tagen 2-5 verabreicht wurde.
In einer anderen Studie mit intravenöser Anwendung von Midazolam wurde EMEND in einer Dosis
von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an Tag 2 und 3 verabreicht und 2 mg Midazolam wurden
intravenös vor der 3-Tages-Therapie, sowie an den Tagen 4, 8 und 15, verabreicht. EMEND
vergrößerte die AUC von Midazolam um 25 % an Tag 4 und verringerte die AUC von Midazolam um
19 % an Tag 8 und um 4 % an Tag 15. Diese Wirkungen wurden nicht als klinisch relevant betrachtet.
Warfarin: Bei Patienten unter Dauertherapie mit Warfarin muss innerhalb der 2 Wochen nach Beginn
jeder 3-Tages-Therapie mit EMEND die Prothrombinzeit (INR) engmaschig überwacht werden (siehe
Abschnitt 4.4). Wenn gesunde Probanden, die unter Dauertherapie mit Warfarin stabil eingestellt
waren, eine Einzeldosis EMEND von 125 mg an Tag 1 und von 80mg/Tag an den Tagen 2 und 3
erhielten, wurde an Tag 3 keine Wirkung von EMEND auf die AUC von R(+) oder S(-) Warfarin
festgestellt, jedoch nahm die Minimalkonzentration von S(-) Warfarin (einem CYP2C9 Substrat) 5
Tage nach Beendigung der Anwendung von EMEND um 34 % ab, begleitet von einer Verringerung
der INR um 14 %.
Tolbutamid: EMEND, in einer Dosis von 125 mg an Tag 1 und 80 mg/Tag an den Tagen 2 und 3
gegeben, verkleinerte die AUC von Tolbutamid (einem CYP2C9 Substrat) um 23 % an Tag 4, um 28
% an Tag 8 und um 15 % an Tag 15, wenn vor der 3-Tages-Therapie mit EMEND und an den Tagen
4, 8 und 15 eine Einzeldosis von 500 mg Tolbutamid oral verabreicht wurde.
29
Orale Kontrazeptiva: Die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva kann während einer Therapie mit
EMEND vermindert sein. Alternative oder unterstützende Maßnahmen zur Verhütung sollten während
der Behandlung mit EMEND und während der 2 Monate nach der letzten Dosis EMEND ergriffen
werden. Aprepitant, als Kapseln in einer Dosierung von 100 mg/Tag über 14 Tage angewendet,
verkleinerte bei gleichzeitiger Einnahme eines oralen Kontrazeptivums, bestehend aus 35 µg
Ethinylestradiol und 1 mg Norethisteron, die AUC von Ethinylestradiol um 43 %, und die AUC von
Norethisteron um 8 %.
5-HT3 Antagonisten: In klinischen Interaktionsstudien hatte Aprepitant keine klinisch relevanten
Effekte auf die Pharmakokinetik von Ondansetron oder Granisetron.
Wirkungen anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Aprepitant
Bei gleichzeitiger Anwendung von EMEND mit Arzneimitteln, die die CYP 3A4-Aktivität inhibieren
(z. B. Ritonavir, Ketoconazol, Clarithromycin, Telithromycin), sollte man Vorsicht walten lassen, da
die Kombination zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Aprepitant führt.
Eine gleichzeitige Anwendung von EMEND mit Arzneimitteln, die die CYP 3A4-Aktivität stark
induzieren (z. B. Rifampicin, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital), sollte vermieden werden, da
die Kombination zu erniedrigten Plasmakonzentrationen von Aprepitant führt und damit
möglicherweise zu einer verminderten Wirksamkeit von EMEND. Eine gleichzeitige Einnahme von
EMEND mit Johanniskraut wird nicht empfohlen.
Ketoconazol: Die Anwendung einer 125 mg Einzeldosis von EMEND an Tag 5 eines 10-tägigen
Therapieschemas mit 400 mg Ketoconazol pro Tag (ein starker CYP 3A4 Inhibitor) vergrößerte die
AUC von Aprepitant um das ca. 5fache und verlängerte die mittlere terminale Halbwertszeit von
Aprepitant um das ca. 3fache.
Rifampicin: Die Anwendung einer 375 mg Einzeldosis von EMEND an Tag 9 eines 14-tägigen
Therapieschemas von 600 mg Rifampicin pro Tag (ein starker CYP 3A4 Induktor) verkleinerte die
AUC von Aprepitant um 91% und verkürzte die mittlere terminale Halbwertszeit um 68%.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
EMEND darf während der Schwangerschaft nicht eingenommen werden, außer es ist unbedingt
erforderlich. Das reproduktionstoxische Potential von Aprepitant wurde nicht vollständig bestimmt, da
in Tierstudien keine höheren Expositionsspiegel erreicht wurden als beim Menschen. Diese Studien
zeigten keine direkt oder indirekt schädlichen Wirkungen im Hinblick auf Schwangerschaft,
embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung. Potentielle Auswirkungen der
Veränderungen der Neurokininregulation auf die Reproduktion sind unbekannt.
Aprepitant geht in die Milch säugender Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob Aprepitant beim
Menschen in die Muttermilch übergeht; deshalb wird während der Behandlung mit EMEND Stillen
nicht empfohlen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es gibt keine Informationen, die zeigen, dass EMEND die Fähigkeit des Bedienens von Maschinen
und die Verkehrstüchtigkeit der Patienten beeinträchtigt; es wurden jedoch keine Studien hierzu
durchgeführt.
4.8 Nebenwirkungen
Die Unbedenklichkeit von Aprepitant wurde an ca. 3.300 Personen untersucht.
30
Klinische unerwünschte Ereignisse, die von den Prüfärzten als arzneimittelbedingt erachtet wurden,
wurden bei ca. 17 % der Patienten unter Aprepitant-Therapieschema im Vergleich zu 13 % der
Patienten unter Standardtherapie berichtet. Aprepitant wurde von 0,6 % der Patienten unter
Aprepitant-Therapieschema aufgrund von Nebenwirkungen abgesetzt; im Vergleich dazu wurde die
Standardtherapie von 0,4 % der Patienten aus diesem Grund beendet.
Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei Patienten unter Aprepitant-Therapie mit einer höheren
Inzidenz als unter Standardtherapie berichtet wurden, waren: Schluckauf (4,6 %),
Müdigkeit/Abgeschlagenheit (2,9 %), erhöhte Werte von ALT (2,8 %), Konstipation (2,2 %),
Kopfschmerzen (2,2 %) und Appetitlosigkeit (2,0 %).
Folgende Nebenwirkungen wurden bei Patienten unter dem Aprepitant-Therapieschema häufiger als
unter Standardtherapie beobachtet:
[Sehr häufig (>1/10), Häufig (>1/100, < 1/10), Gelegentlich (>1/1000, < 1/100), Selten (>1/10000, <
1/1000), Sehr selten (< 1/10000) einschließlich Einzelfälle]
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems:
Gelegentlich:
Anämie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Häufig:
Appetitlosigkeit
Gelegentlich:
Gewichtszunahme
Psychatrische Erkrankungen:
Gelegentlich:
Desorientiertheit, Euphorie
Erkrankungen des Nervensystems:
Häufig:
Kopfschmerzen
Gelegentlich:
Schwindel, verändertes Träumen.
Augenerkrankungen:
Gelegentlich:
Konjunktivitis.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:
Gelegentlich:
Tinnitus
Herzerkrankungen:
Gelegentlich:
Bradykardie
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
Häufig:
Schluckauf
Gelegentlich:
Pharyngitis, Niesen
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
Häufig:
Konstipation, Diarrhoe, Dyspepsie
Gelegentlich:
Übelkeit, saures Aufstossen, Dysgeusie, Oberbauchbeschwerden, Obstipation,
ösophageale Refluxkrankheit, perforierendes Duodenalulkus, Erbrechen
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
Gelegentlich:
Ausschlag, Akne, Photosensibilität
Erkrankungen der Nieren und der Harnwege:
Gelegentlich:
Polyurie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden an der Applikationsstelle:
31
Häufig:
Gelegentlich:
Untersuchungen:
Häufig:
Gelegentlich:
Müdigkeit/Abgeschlagenheit
Bauchschmerzen, Ödeme, Flush
erhöhte Werte von ALT und AST
erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase, Hyperglykämie, mikroskopische
Hämaturie, Hyponatriämie
Das Nebenwirkungsprofil entsprach in der Studienverlängerung bei bis zu 5 weiteren Therapie-Zyklen
im Allgemeinen dem im 1. Therapiezyklus beobachteten.
Ein Fall von Stevens-Johnson-Syndrom wurde als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis bei einem
Patienten, der Aprepitant mit einer Chemotherapie erhielt, berichtet.
Ein Fall von Angioödem und Urtikaria wurde als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis bei einem
Patienten, der Aprepitant in einer non-CINV(chemotherapy induced nausea and vomiting)-Studie
erhielt, berichtet.
4.9
Überdosierung
Es liegen keine spezifischen Informationen zur Therapie einer Überdosierung mit EMEND vor.
Benommenheit und Kopfschmerzen bei einem Patienten, der 1.440 mg Aprepitant eingenommen hatte,
wurden berichtet.
Im Fall einer Überdosierung muß EMEND abgesetzt und müssen die üblichen unterstützenden
Maßnahmen sowie die Überwachung des Patienten eingeleitet werden.
Aufgrund der anti-emetischen Wirkung von Aprepitant ist eine Arzneimittel-induzierte Emesis
möglicherweise nicht erfolgreich.
Aprepitant kann nicht durch Hämodialyse eliminiert werden.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Arzneimittel gegen Nausea, ATC-Code: A04A X
XX
Aprepitant ist ein selektiver hochaffiner Human-Substanz-P-Neurokinin 1 (NK1)-Rezeptor-Antagonist.
In 2 randomisierten doppelblinden Studien mit insgesamt 1.094 Patienten unter Chemotherapie
einschließlich Cisplatin ≥70mg/ m2 wurde Aprepitant in Kombination mit einem
Ondansetron/Dexamethason-Therapieschema (siehe Abschnitt 4.2) mit der Standardtherapie (Plazebo
plus Ondansetron 32 mg i.v. an Tag 1 plus Dexamethason 20 mg oral an Tag 1 und 8 mg oral 2
mal/Tag an Tag 2 bis 4) verglichen.
Die Wirksamkeit wurde auf Basis folgender zusammengesetzter Parameter beurteilt: vollständiges
Ansprechen (per Definition keine emetische Episode und keine Notwendigkeit zusätzlicher
antiemetischer Therapie) hauptsächlich während des 1. Therapiezyklus. Die Ergebnisse wurden für
jede Studie einzeln und für beide Studien kombiniert ausgewertet.
32
Eine Zusammenfassung der relevanten Ergebnisse der kombinierten Analyse ist in Tabelle 1
dargestellt:
Tabelle 1
% Patienten, die auf die Therapie ansprachen (nach Behandlungs-Gruppe und Phase) – 1.
Zyklus
AprepitantTherapieschema
(n=521)
%
ZUSAMMENGESETZTE
MESSPARAMETER
StandardTherapie
(n=524)
%
Differenzen *
%
(95 % CI)
Vollständiges Ansprechen (keine Emesis, keine zusätzliche antiemetische Therapie)
Insgesamt (0-120 Std.)
67.7
47.8
19.9
(14.0, 25.8)
0-24 Std.
86.0
73.2
12.7
(7.9, 17.6)
25 – 120 Std.
71.5
51.2
20.3
(14.5, 26.1)
EINZELNE MESSPARAMETER
Keine Emesis (keine Emesis, ungeachtet des Gebrauchs zusätzlicher anti-emetischer
Therapie)
Insgesamt (0-120 Std.)
71.9
49.7
22.2
(16.4, 28.0)
0-24 Std.
86.8
74.0
12.7
(8.0, 17.5)
25 – 120 Std.
76.2
53.5
22.6
(17.0, 28.2)
Keine signifikante Übelkeit (höchster VAS Wert < 25 mm auf einer Skala von 0-100 mm)
Insgesamt (0-120 Std.)
72.1
64.9
7.2
(1.6, 12.8)
25 – 120 Std.
74.0
66.9
7.1
(1.5, 12.6)
*Die Konfidenzintervalle wurden ohne Adjustierung bezüglich Geschlecht und begleitende
Chemotherapie ermittelt; diese wurden in die Primäranalysen (“odds ratios” und logistische
Regressionsmodelle) mit einbezogen.
Die geschätzte Dauer bis zur jeweils ersten Emesis in der kombinierten Analyse ist in der
Kaplan-Meier Graphik in Abb. 1 dargestellt.
Abbildung1
% Patienten ohne Emesis bei Zyklus 1
100%
Aprepitanttherapieschema (N=520)
Standardtherapie (N=523)
90%
% Patienten
80%
70%
60%
50%
40%
0
0
12
24
36
48
60
72
Zeit (Stunden)
33
84
96
108
120
Statistisch signifikante Unterschiede in der Wirksamkeit wurden auch individuell in jeder der beiden
Studien beobachtet.
Im Rahmen dieser beiden Studien nahmen 851 Patienten an einer MehrfachzyklenStudienverlängerung mit bis zu 5 zusätzlichen Chemotherapiezyklen teil. Die Wirksamkeit des
Aprepitant-Therapieschemas blieb offensichtlich über alle Therapiezyklen hinweg gleichmäßig
erhalten.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Aprepitant zeigt eine nicht-lineare Pharmakokinetik. Sowohl Clearance als auch absolute
Bioverfügbarkeit nehmen mit steigender Dosis ab.
Resorption
Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit von Aprepitant beträgt ca. 67 % für die 80-mg-Kapsel
und 59 % für die 125-mg-Kapsel. Die mittlere Spitzenplasmakonzentration (Cmax) von Aprepitant trat
nach etwa 4 Stunden (Tmax) auf. Die orale Anwendung einer Kapsel in Verbindung mit einem
standardisierten 800 Kcal Frühstück führte zu einer Zunahme von bis zu 40 % der AUC von
Aprepitant. Diese Zunahme wird als nicht klinisch relevant angesehen.
Die Pharmakokinetik von Aprepitant ist im klinischen Dosisbereich nicht linear. Bei jungen gesunden
Erwachsenen stieg die AUC0-∞ zwischen der 80-mg- und der 125-mg-Einzeldosis um 26 % mehr als
dosisproportional an, wenn die Dosen nach einer Mahlzeit eingenommen wurden.
Nach oraler Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis EMEND an Tag 1 und 80 mg einmal täglich an
Tag 2 und 3 betrug die AUC0-24h (Mittelwert ± SD) ca. 19,6 ± 2,5 µg•hr/ml an Tag 1 und 21,2 ± 6,3
µg•hr/ml an Tag 3. Die Cmax betrug 1,6 ± 0,36 µg/ml an Tag 1 und 1,4 ± 0,22 µg/ml an Tag 3.
Verteilung
Aprepitant ist stark an Proteine gebunden, im Durchschnitt zu 97 %. Das geometrische Mittel des
scheinbaren Verteilungsvolumens im Steady-State (Vdss) beträgt beim Menschen ca. 66 l.
Biotransformation
Aprepitant wird weitgehend metabolisiert. Bei gesunden jungen Erwachsenen trägt Aprepitant zu ca.
19 % der Radioaktivität bei, die 72 Stunden nach einer i.v. Einzeldosis von 100 mg [14C]-markiertem
Aprepitant-Prodrug im Plasma auftritt, was für ein beträchtliches Vorhandensein von Metaboliten im
Plasma spricht. Im menschlichen Plasma wurden zwölf Aprepitant Metaboliten identifiziert. Die
Metabolisierung von Apreptitant erfolgt zum großen Teil über Oxidation am Morpholinring und an
seinen Seitenketten, wobei die entstehenden Metaboliten nur schwach aktiv sind. In-vitro-Studien mit
menschlichen Lebermikrosomen ergaben, dass Aprepitant hauptsächlich über CYP3A4 und
möglicherweise geringfügig über CYP1A2 und CYP2C19 metabolisiert wird.
Elimination
Aprepitant wird nicht in unveränderter Form im Urin ausgeschieden. Metaboliten werden mit dem
Urin oder biliär über die Faeces ausgeschieden. Nach einer 100-mg-i.v. Einzeldosis von [14C]markiertem Aprepitant-Prodrug wurden bei gesunden Probanden ca. 57 % der Radioaktivität im Urin
und 45 % in den Fäzes wiedergefunden. .
Die Plasma-Clearance von Aprepitant ist dosisabhängig, nimmt mit steigender Dosis ab, und reichte
von ca. 60-72 ml/min im therapeutischen Dosisbereich. Die terminale Halbwertszeit betrug zwischen 9
und 13 Stunden.
Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen
Ältere Patienten: Nach oraler Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis von EMEND an Tag 1 und 80
mg an den Tagen 2 bis 5 war die AUC0-24h von Aprepitant an Tag 1 ca. 21 % und an Tag 5 ca. 36 %
34
größer bei älteren (ab 65 Jahre) als bei jüngeren Erwachsenen. Die Cmax war bei älteren an Tag 1 um
10 % und an Tag 5 um 24 % höher als bei jüngeren Erwachsenen. Diesen Unterschieden wird keine
klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist für ältere Patienten keine Dosisanpassung von EMEND
erforderlich.
Geschlecht: Nach oraler Anwendung einer 125-mg-Einzeldosis von EMEND ist die Cmax von
Aprepitant bei Frauen um 16 % höher als bei Männern. Die Halbwertszeit von Aprepitant ist bei
Frauen ca. 25 % kürzer als bei Männer und Tmax tritt ca. gleichzeitig ein. Diesen Unterschieden wird
keine klinische Bedeutung beigemessen. Daher ist für EMEND keine geschlechtsbedingte
Dosisanpassung erforderlich.
Pädiatrische Patienten: Die Pharmakokinetik von EMEND wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht
untersucht.
Leberinsuffizienz: Leichte Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) beeinflusste die Pharmakokinetik
von Aprepitant in keinem klinisch relevanten Ausmaß. Für Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist
keine Dosisanpassung erforderlich. Die vorhandenen Daten lassen keine Schlüsse auf den Einfluß von
mäßiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-8) auf die Pharmakokinetik von Aprepitant zu.
Zu Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score > 9) liegen derzeit weder klinische
noch pharmakokinetische Daten vor.
Niereninsuffizienz: Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) und
Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium unter Hämodialyse wurde eine Einzeldosis von
240 mg EMEND angewendet.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sank die AUC0-∞ von Gesamt-Aprepitant (ungebunden
und proteingebunden) um 21 % und die Cmax um 32 % im Vergleich zu gesunden Probanden. Bei
Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium unter Hämodialyse sank die AUC0-∞ von
Gesamt-Aprepitant um 42 % und die Cmax um 32 %. Aufgrund mäßiger Verringerung der
Proteinbindung von Aprepitant bei Patienten mit Nierenerkrankungen wurde die AUC der
pharmakologisch aktiven ungebundenen Substanz von Patienten mit Niereninsuffizienz gegenüber
gesunden Probanden nicht signifikant verändert. Eine Hämodialyse, die 4 bzw. 48 Stunden nach der
Einnahme durchgeführt wurde, hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von
Aprepitant; weniger als 0,2 % der Dosis wurden im Dialysat wiedergefunden.
Daher ist für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder Patienten mit einer Nierenerkrankung im
Endstadium unter Hämodialyse keine Dosisanpassung erforderlich.
Konzentrations-Wirkungsbeziehung: PET (Positronen-Emissions-Tomographie)-Untersuchungen unter
Verwendung eines hochspezifischen NK1-Rezeptor Tracers bei gesunden jungen Männern zeigten,
dass Aprepitant die Blut-Hirn-Schranke passiert und Dosis-und Plasmakonzentrationsabhängig an
NK1-Rezeptoren bindet. Man geht davon aus, dass die nach einer 3-Tages-Therapie mit EMEND
erreichten Plasmakonzentrationen von Aprepitant dazu führen, dass mehr als 95 % der zerebralen
NK1-Rezeptoren besetzt sind.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität nach Einzeldosen und nach wiederholter
Gabe, Genotoxizität, und zum kanzerogenen Potential und zur Reproduktionstoxizität lassen die
präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Hierbei sollte jedoch
beachtet werden, dass die systemische Exposition bei Nagetieren ähnlich oder sogar niedriger war als
die therapeutische Exposition beim Menschen. Insbesondere in Reproduktionsstudien werden die
Daten für eine angemessene Risikoabschätzung beim Menschen als unzureichend betrachtet, obwohl
mit den beim Menschen vergleichbaren Expositionswerten keine schädlichen Effekte beobachtet
wurden..
35
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Kapselinhalt
Sucrose
Mikrokristalline Cellulose (E460)
Hyprolose (E 463)
Natriumdodecylsulfat
Kapselhülle (125 mg)
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Eisen(III)-oxid (E 172, rot)
Eisenoxydhydrat x H2O (E 172, gelb)
Kapselhülle (80 mg)
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Drucktinte
Schellack
Kaliumhydroxid
Eisen(II, III)-oxid (E 172, schwarz)
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
30 Monate
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung.
6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
Verschiedene Packungsgrößen, die z. T. unterschiedliche Stärken enthalten, sind erhältlich.
Aluminiumblister mit einer 125-mg-Hartkapsel und zwei 80-mg-Hartkapseln.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
6.6
Hinweise für die Handhabung
Keine speziellen Hinweise.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
36
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
37
ANHANG II
A. INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR
DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
B. BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN
38
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
Name und Anschrift des Herstellers, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist
Merck Sharp & Dohme BV (Merck Manufacturing Division)
Waarderweg 39
P.O. Box 581, 2031 BN
2003 PC Haarlem
Niederlande
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
•
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN
Arzneimittel, das der Verschreibungspflicht unterliegt.
•
SONSTIGE BEDINGUNGEN
Der Inhaber dieser Genehmigung für das Inverkehrbringen muss die Europäische Kommission über
die Vermarktungspläne für das nach dieser Entscheidung genehmigte Arzneimittel informieren.
39
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
40
A. ETIKETTIERUNG
41
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
ÄUSSERE UMHÜLLUNG - STANDARDPACKUNG (KARTON)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
EMEND 80 mg Hartkapseln
Aprepitant
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine EMEND Hartkapsel enthält 80 mg Aprepitant.
3.
HILFSSTOFFE
-4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
1 Hartkapsel
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Enthält Sucrose.
Weitere Informationen siehe Gebrauchsinformation.
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis:
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
--
42
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
-11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
--
43
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
ÄUSSERE UMHÜLLUNG – TRIFOLD PACK (KARTON} 2-Tages-Therapie-Packung
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
EMEND 80 mg Hartkapseln
Aprepitant
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine EMEND Hartkapsel enthält 80 mg Aprepitant.
3.
HILFSSTOFFE
-4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Eine 2-Tages-Therapie-Packung enthält:
2 x eine 80 mg Hartkapsel
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Enthält Sucrose.
Weitere Informationen siehe Gebrauchsinformation.
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis:
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
--
44
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
-11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
--
45
BESONDERE ANGABEN AUF DEM TRIFOLD PACK
(EINSCHL. 2 HARTKAPSELN 80 MG)
UNMITTELBARE UMHÜLLUNG – TRIFOLD 2-Tages-Therapie-Packung
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
EMEND 80 mg Hartkapseln
Aprepitant
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine EMEND Hartkapsel enthält 80 mg Aprepitant.
3.
HILFSSTOFFE
-4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Eine 2-Tages-Therapie-Packung enthält:
2 x eine 80 mg Hartkapsel
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Vor Einnahme beiliegende Gebrauchsinformation beachten.
Zusätzliche Informationen zur Einnahme von EMEND finden Sie in der beiliegenden
Gebrauchsinformation.
WANN und WIE ist EMEND einzunehmen?
Ihr Arzt hat Ihnen das Antiemetikum EMEND zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen nach
Chemotherapie verschrieben.
WIE:
EMEND 80 mg Hartkapseln werden einmal am Tag an 2 aufeinanderfolgenden Tagen eingenommen.
Die Einnahme von EMEND Kapseln kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme erfolgen.
Nicht alle Kapseln auf einmal entnehmen.
Zur Entnahme Kapseln von dieser Seite durchdrücken.
Therapiebeginn
WANN:
Eine EMEND 80 mg Kapsel jeden Morgen einnehmen. Beginnen Sie am Tag nach der
Chemotherapie.
46
EMEND 80 mg Kapsel
Da Übelkeit und Erbrechen an den Tagen nach der Chemotherapie auftreten können, ist es wichtig,
EMEND an 2 aufeinanderfolgenden Tagen einzunehmen, wie von Ihrem Arzt verordnet.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
-8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis:
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
-10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
-11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
47
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
--
48
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
ÄUSSERE UMHÜLLUNG - STANDARDPACKUNG (KARTON)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
EMEND 80 mg Hartkapseln
Aprepitant
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine EMEND Hartkapsel enthält 80 mg Aprepitant.
3.
HILFSSTOFFE
-4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
5 x 1 Hartkapsel
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Enthält Sucrose.
Weitere Informationen siehe Gebrauchsinformation.
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis:
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
--
49
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
-11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
--
50
MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN
BLISTER TEXT
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
EMEND 80 mg
Kapseln
Aprepitant
2.
NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Merck Sharp & Dohme Ltd.
3.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis:
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B. {Nummer}
51
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
ÄUSSERE UMHÜLLUNG - STANDARDPACKUNG (KARTON)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
EMEND 125 mg Hartkapseln
Aprepitant
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine EMEND Hartkapsel enthält 125 mg Aprepitant.
3.
HILFSSTOFFE
-4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
1 Hartkapsel
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Enthält Sucrose.
Weitere Informationen siehe Gebrauchsinformation.
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis:
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
--
52
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
-11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
--
53
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
ÄUSSERE UMHÜLLUNG - STANDARDPACKUNG (KARTON)
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
EMEND 125 mg Hartkapseln
Aprepitant
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine EMEND Hartkapsel enthält 125 mg Aprepitant.
3.
HILFSSTOFFE
-4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
5 x 1 Hartkapsel
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Enthält Sucrose.
Weitere Informationen siehe Gebrauchsinformation.
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis:
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
--
54
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
-11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
--
55
MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN
BLISTER TEXT
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
EMEND 125 mg
Kapseln
Aprepitant
2.
NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Merck Sharp & Dohme Ltd.
3.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis:
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B. {Nummer}
56
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
ÄUSSERE UMHÜLLUNG – TRIFOLD PACK (KARTON) 3-TAGES-THERAPIE-PACKUNG
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
EMEND 125 mg Hartkapseln
EMEND 80 mg Hartkapseln
Aprepitant
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine EMEND 125 mg Hartkapsel enthält 125 mg Aprepitant.
Eine EMEND 80 mg Hartkapsel enthält 80 mg Aprepitant.
3.
HILFSSTOFFE
-4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Eine 3-Tages-Therapie-Packung enthält:
1 x eine 125 mg Hartkapsel und 2 x eine 80 mg Hartkapsel
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
Enthält Sucrose.
Weitere Informationen siehe Gebrauchsinformation.
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis:
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
57
-10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
-11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
--
58
BESONDERE ANGABEN AUF DEM TRIFOLD PACK
(EINSCHL. 1 HARTKAPSEL 125 MG UND 2 HARTKAPSELN 80 MG)
UNMITTELBARE UMHÜLLUNG – TRIFOLD 3-Tages -Therapie-Packung
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
EMEND 125 mg Hartkapseln
EMEND 80 mg Hartkapseln
Aprepitant
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Eine EMEND 125 mg Hartkapsel enthält 125 mg Aprepitant.
Eine EMEND 80 mg Hartkapsel enthält 80 mg Aprepitant.
3.
HILFSSTOFFE
-4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
Eine 3-Tages-Therapie-Packung enthält:
1 x eine 125 mg Hartkapsel und 2 x eine 80 mg Hartkapsel
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen.
Vor Einnahme beiliegende Gebrauchsinformation beachten.
Zusätzliche Informationen zur Einnahme von EMEND finden Sie in der beiliegenden
Gebrauchsinformation.
WANN und WIE ist EMEND einzunehmen?
Ihr Arzt hat Ihnen das Antiemetikum EMEND zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen nach
Chemotherapie verschrieben.
WIE:
EMEND wird einmal am Tag an 3 aufeinanderfolgenden Tagen eingenommen.
Die Einnahme von EMEND Kapseln kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme erfolgen.
Nicht alle Kapseln auf einmal entnehmen.
Zur Entnahme Kapseln von dieser Seite durchdrücken.
Therapiebeginn
WANN:
59
Eine EMEND 125 mg Kapsel 1 Stunde VOR Beginn der Chemotherapie einnehmen.
EMEND 125 mg Kapsel
WANN:
Eine EMEND 80 mg Kapsel jeden Morgen an den nächsten beiden Tagen einnehmen.
EMEND 80 mg Kapsel
Da Übelkeit und Erbrechen an den Tagen nach der Chemotherapie auftreten können, ist es wichtig,
EMEND an 3 aufeinanderfolgenden Tagen einzunehmen, wie von Ihrem Arzt verordnet.
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
-8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis:
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
-10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
-11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/0/00/000/000
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.
60
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig.
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
--
61
B. PACKUNGSBEILAGE
62
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte weitergegeben
werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie
Sie.
Die Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Wofür wird EMEND angewendet und in welchen Handelsformen ist es erhältlich?
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von EMEND beachten?
3.
Wie ist EMEND einzunehmen?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist EMEND aufzubewahren?
6.
Weitere Angaben
EMEND 80 mg Hartkapseln
(Aprepitant)
Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Aprepitant. Eine 80-mg-Hartkapsel enthält 80 mg Aprepitant.
Die sonstigen Bestandteile sind: Sucrose, Mikrokristalline Cellulose (E460), Hyprolose (E463),
Natriumdodecylsulfat, Gelatine, Titandioxid (E 171) Schellack, Kaliumhydroxid und schwarzes
Eisen(II, III)-oxid (E172).
Pharmazeutischer Unternehmer:
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
1.
Hersteller:
Merck Sharp & Dohme B. V.
Waarderweg 39, Postbus 581
NL-2003 PC Haarlem
Niederlande
WOFÜR WIRD EMEND ANGEWENDET UND IN WELCHEN HANDELSFORMEN
IST ES ERHÄLTLICH?
Wofür wird EMEND angewendet?
EMEND wird ZUSAMMEN MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN zur Vorbeugung von Übelkeit und
Erbrechen als Folge einer Chemotherapie angewendet. EMEND ist ein sogenannter Neurokinin 1
(NK1)-Rezeptor-Antagonist.
Wie sieht EMEND aus und in welchen Handelsformen ist es erhältlich?
Die 80-mg-Hartkapsel ist undurchsichtig mit weißem Unter- und Oberteil sowie der Aufschrift “461”
und “80 mg” in schwarzer Tinte radial aufgedruckt auf dem Unterteil.
EMEND 80 mg Hartkapseln sind in folgenden Packungsgrößen erhältlich:
• Blisterpackungen mit einer EMEND 80-mg-Hartkapsel
• 2-Tagestherapie-Packungen mit zwei EMEND 80-mg Hartkapseln
• Blisterpackungen mit fünf EMEND 80-mg Hartkapseln
Möglicherweise sind nicht alle Packungsgrößen im Handel.
63
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON EMEND BEACHTEN?
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn:
• Sie eine Lebererkrankung haben.
Nehmen Sie EMEND nicht ein,
• wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Aprepitant oder einem der sonstigen
Bestandteile von EMEND sind.
• zusammen mit Arzneimitteln, die Pimozid (Arzneimittel zur Behandlung bestimmter psychischer
Erkrankungen), Terfenadin und Astemizol (Arzneimittel zur Behandlung von Heuschnupfen und
anderen Allergien) oder Cisaprid (Arzneimittel zur Behandlung von Verdauungsstörungen)
enthalten. Informieren Sie Ihrem Arzt, wenn Sie diese Arzneimittel einnehmen, da Ihre
Behandlung vor Beginn der Einnahme von EMEND geändert werden muss.
Schwangerschaft
Wenden Sie sich unbedingt an Ihren Arzt, bevor Sie EMEND einnehmen, wenn Sie schwanger sind
oder eine Schwangerschaft planen.
Die “Anti-Babypille” wirkt möglicherweise nicht richtig, verwenden Sie während der Behandlung mit
EMEND und noch 2 Monate im Anschluß an die Behandlung mit EMEND eine andere
Verhütungsmethode.
Stillzeit
Wenden Sie sich unbedingt an Ihren Arzt, bevor Sie EMEND einnehmen, wenn Sie stillen oder stillen
möchten.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wird nicht erwartet, dass EMEND Ihre Fähigkeit aktiv am Verkehr teilzunehmen oder Maschinen
zu bedienen beeinträchtigt. Jedoch sind individuell verschiedene Reaktionen auf Arzneimittel möglich.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Verwenden Sie EMEND nicht für Patienten unter 18 Jahren.
Ältere Patienten
Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Wichtige Informationen über bestimmte Bestandteile EMEND
EMEND enthält Sucrose. Wenn Sie von Ihrem Arzt erfahren haben, dass Sie manche Zuckerarten
nicht vertragen, wenden Sie sich vor der Einnahme dieses Arzneimittels deswegen an Ihren Arzt.
Die Einnahme von EMEND zusammen mit anderen Arzneimitteln:
EMEND kann Auswirkungen auf andere Arzneimittel sowohl während als auch nach der Behandlung
haben. Einige Arzneimittel dürfen nicht zusammen mit EMEND eingenommen werden; bei einigen
anderen Arzneimitteln ist eine Dosisanpassung des entsprechenden Arzneimittels notwendig (siehe
auch unter “Nehmen Sie EMEND nicht ein”). EMEND muss bei Kombination mit zahlreichen
anderen Arzneimitteln mit Vorsicht angewendet werden. Deshalb ist es wichtig, dass Sie vor Beginn
der Behandlung Ihren Arzt über alle Arzneimittel informieren, die Sie einnehmen, kürzlich
eingenommen haben oder planen einzunehmen, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige
oder pflanzliche Arzneimittel handelt.
3.
WIE IST EMEND EINZUNEHMEN?
64
Nehmen Sie EMEND immer genau nach Anweisung des Arztes.
Die empfohlene Dosis beträgt oral
eine 125 mg Kapsel 1 Stunde vor der Durchführung der Chemotherapie
sowie
jeweils eine 80 mg Kapsel einmal täglich an den 2 aufeinanderfolgenden Tagen nach der
Chemotherapie.
EMEND kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
EMEND muss unzerkaut eingenommen werden.
Wenn Sie eine größere Menge von EMEND eingenommen haben, als Sie sollten:
Sie sollten nie mehr Kapseln einnehmen als vom Arzt verordnet. Bitte wenden Sie sich umgehend an
einen Arzt, wenn Sie mehr als die verordnete Dosis eingenommen haben.
Wenn Sie die Einnahme von EMEND vergessen haben:
Sollten Sie eine Einnahme vergessen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt, der Ihnen weitere
Anweisungen geben wird.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann EMEND Nebenwirkungen verursachen. In klinischen Studien waren diese
Nebenwirkungen in der Regel leicht oder mäßig.
Am häufigsten (bei 1 bis 10 Patienten von 100 Patienten) traten folgende Nebenwirkungen auf:
Verstopfung, Durchfall, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schluckauf, Verdauungsbeschwerden,
Appetitverlust und erhöhte Leberwerte.
Gelegentlich (bei 1 bis 10 Patienten von 1000 Patienten) traten folgende Nebenwirkungen auf:
Akne, Oberbauchbeschwerden, Blut im Urin, Desorientiertheit, Schwindel, Bindehautentzündung
(Augenausfluß und Juckreiz), Euphorie, saures Aufstossen, erhöhter Blutzuckerspiegel, häufiges
Wasserlassen, verändertes Träumen, niedrige Blut-Natrium-Werte, verminderte Anzahl roter
Blutkörperchen, Übelkeit, Ausschlag, Gesichtsrötung, Ohrgeräusche, Lichtempfindlichkeit,
verlangsamter Herzschlag, Niesen, Halsschmerzen, Bauchschmerzen, Zwölffingerdarmgeschwür,
Schwellungen, Geschmacksstörungen, Erbrechen und Gewichtszunahme.
Über folgende Einzelfälle wurde berichtet: Stevens-Johnson-Syndrom (seltene schwere Hautreaktion),
Angioödem (Schwellung von Gesicht, Lippen, Mund, Zunge oder Rachen, die Schluck- oder
Atembeschwerden verursachen kann) und Urtikaria (Nesselsucht).
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
WIE IST EMEND AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung.
Die Kapseln sollten nur unmittelbar vor Einnahme aus dem Blister entnommen werden.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Behältnis angegebenen Verfalldatum nicht mehr
verwenden.
65
6.
WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis
Chaussée de Waterloo/Waterloosesteenweg 1135
B-1180 Bruxelles/Brussel
Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11
Luxembourg/Luxemburg
Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge
Chaussée de Waterloo 1135
B-1180 Bruxelles,
Belgique / Belgien
Tél: +32 (0) 2 373 42 11
Danmark
Merck Sharp & Dohme
Smedeland 8
DK-2600 Glostrup
Tlf: +45 43 28 77 66
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Postbus 581
NL-2003 PC Haarlem
Tel: +31 (0) 23 5153153
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Lindenplatz 1
D-85540 Haar
Tel: +49 89 / 4561-1653
Norge
MSD (Norge) A/S
Postboks 458 Brakerøya
N-3002 Drammen
Tlf: +47 32 20 73 00
Eλλάδα
BIANEΞ Α.Ε
Οδός Τατοΐου
Ταχ.Θυρ. 52894
GR-146 10 Νέα Ερυθραία
Τηλ: +30 (0) 1 8009001-11
Österreich
Merck Sharp & Dohme GmbH
Donau-City Strasse 6
A-1220 Wien
Tel: +43 (0) 1 26 044
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
C/Josefa Valcárcel, 38
E-28027 Madrid
Tel: +34 91 321 06 00
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Quinta da Fonte
Edifício Vasco da Gama (19)
Apartado 214, Porto Salvo
P-2780-730 Paço de Arcos
Tel: +351 21 4465700
France
Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret
3, Avenue Hoche
F-75114 Paris Cedex 08
Tel: +33 (0) 1 47 54 87 00
Suomi/Finland
Suomen MSD Oy
Keilaranta 3/Kägelstranden 3
FIN-02150 Espoo/Esbo
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
Ireland
Merck Sharp and Dohme Limited
Hertford Road
Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU, UK
Tel: +44 (0) 1992 467272
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Box 7125
S-192 07 Sollentuna
Tel: +46 (0) 8 626 1400
66
Ísland
Farmasía ehf.
Síðumúla 32
IS-108 Reykjavík
Tel: +354 5887122
United Kingdom
Merck Sharp and Dohme Limited
Hertford Road
Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU, UK
Tel: +44 (0) 1992 467272
Ιtalia
Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
via G.Fabbroni, 6
I-00191 Roma
Tel: +39 06 361911
Stand der Information:
67
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte weitergegeben
werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie
Sie.
Die Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Wofür wird EMEND angewendet und in welchen Handelsformen ist es erhältlich?
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von EMEND beachten?
3.
Wie ist EMEND einzunehmen?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist EMEND aufzubewahren?
6.
Weitere Angaben
EMEND 125 mg Hartkapseln
(Aprepitant)
Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Aprepitant. Eine 125-mg-Hartkapsel enthält 125 mg
Aprepitant.
Die sonstigen Bestandteile sind: Sucrose, Mikrokristalline Cellulose (E460), Hyprolose (E463),
Natriumlaurylsulfat, Gelatine, Titandioxid (E 171) Schellack, Kaliumhydroxid, schwarzes Eisen(II,
III)-oxid (E172), Eisen(III)-oxid (E 172) und Eisenoxydhydrat x H2O (E 172).
Pharmazeutischer Unternehmer:
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
1.
Hersteller:
Merck Sharp & Dohme B. V.
Waarderweg 39, Postbus 581
NL-2003 PC Haarlem
Niederlande
WOFÜR WIRD EMEND ANGEWENDET UND IN WELCHEN HANDELSFORMEN
IST ES ERHÄLTLICH?
Wofür wird EMEND angewendet?
EMEND wird ZUSAMMEN MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN zur Vorbeugung von Übelkeit und
Erbrechen als Folge einer Chemotherapie angewendet. EMEND ist ein sogenannter Neurokinin 1
(NK1)-Rezeptor-Antagonist.
Wie sieht EMEND aus und in welchen Handelsformen ist es erhältlich?
Die 125-mg-Hartkapsel ist undurchsichtig mit weißem Unterteil und rosa Oberteil sowie der
Aufschrift “462” und “125 mg” in schwarzer Tinte radial aufgedruckt auf dem Unterteil.
EMEND 125 mg Hartkapseln sind in folgenden Packungsgrößen erhältlich:
• Blisterpackungen mit einer EMEND 125-mg-Hartkapsel
• Blisterpackungen mit fünf EMEND 125-mg Hartkapseln
Möglicherweise sind nicht alle Packungsgrößen im Handel.
68
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON EMEND BEACHTEN?
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn:
• Sie eine Lebererkrankung haben.
Nehmen Sie EMEND nicht ein,
• wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Aprepitant oder einem der sonstigen
Bestandteile von EMEND sind.
• zusammen mit Arzneimitteln, die Pimozid (Arzneimittel zur Behandlung bestimmter psychischer
Erkrankungen), Terfenadin und Astemizol (Arzneimittel zur Behandlung von Heuschnupfen und
anderen Allergien) oder Cisaprid (Arzneimittel zur Behandlung von Verdauungsstörungen)
enthalten. Informieren Sie Ihrem Arzt, wenn Sie diese Arzneimittel einnehmen, da Ihre
Behandlung vor Beginn der Einnahme von EMEND geändert werden muss.
Schwangerschaft
Wenden Sie sich unbedingt an Ihren Arzt, bevor Sie EMEND einnehmen, wenn Sie schwanger sind
oder eine Schwangerschaft planen.
Die “Anti-Babypille” wirkt möglicherweise nicht richtig, verwenden Sie während der Behandlung mit
EMEND und noch 2 Monate im Anschluß an die Behandlung mit EMEND eine andere
Verhütungsmethode.
Stillzeit
Wenden Sie sich unbedingt an Ihren Arzt, bevor Sie EMEND einnehmen, wenn Sie stillen oder stillen
möchten.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wird nicht erwartet, dass EMEND Ihre Fähigkeit aktiv am Verkehr teilzunehmen oder Maschinen
zu bedienen beeinträchtigt. Jedoch sind individuell verschiedene Reaktionen auf Arzneimittel möglich.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Verwenden Sie EMEND nicht für Patienten unter 18 Jahren.
Ältere Patienten
Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Wichtige Informationen über bestimmte Bestandteile EMEND
EMEND enthält Sucrose. Wenn Sie von Ihrem Arzt erfahren haben, dass Sie manche Zuckerarten
nicht vertragen, wenden Sie sich vor der Einnahme dieses Arzneimittels deswegen an Ihren Arzt.
Die Einnahme von EMEND zusammen mit anderen Arzneimitteln:
EMEND kann Auswirkungen auf andere Arzneimittel sowohl während als auch nach der Behandlung
haben. Einige Arzneimittel dürfen nicht zusammen mit EMEND eingenommen werden; bei einigen
anderen Arzneimitteln ist eine Dosisanpassung des entsprechenden Arzneimittels notwendig (siehe
auch unter “Nehmen Sie EMEND nicht ein”). EMEND muss bei Kombination mit zahlreichen
anderen Arzneimitteln mit Vorsicht angewendet werden. Deshalb ist es wichtig, dass Sie vor Beginn
der Behandlung Ihren Arzt über alle Arzneimittel informieren, die Sie einnehmen, kürzlich
eingenommen haben oder planen einzunehmen, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige
oder pflanzliche Arzneimittel handelt.
3.
WIE IST EMEND EINZUNEHMEN?
Nehmen Sie EMEND immer genau nach Anweisung des Arztes.
69
Die empfohlene Dosis beträgt oral
eine 125 mg Kapsel 1 Stunde vor der Durchführung der Chemotherapie
sowie
jeweils eine 80 mg Kapsel einmal täglich an den 2 aufeinanderfolgenden Tagen nach der
Chemotherapie.
EMEND kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
EMEND muss unzerkaut eingenommen werden.
Wenn Sie eine größere Menge von EMEND eingenommen haben, als Sie sollten:
Sie sollten nie mehr Kapseln einnehmen als vom Arzt verordnet. Bitte wenden Sie sich umgehend an
einen Arzt, wenn Sie mehr als die verordnete Dosis eingenommen haben.
Wenn Sie die Einnahme von EMEND vergessen haben:
Sollten Sie eine Einnahme vergessen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt, der Ihnen weitere
Anweisungen geben wird.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann EMEND Nebenwirkungen verursachen. In klinischen Studien waren diese
Nebenwirkungen in der Regel leicht oder mäßig.
Am häufigsten (bei 1 bis 10 Patienten von 100 Patienten) traten folgende Nebenwirkungen auf:
Verstopfung, Durchfall, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schluckauf, Verdauungsbeschwerden,
Appetitverlust und erhöhte Leberwerte.
Gelegentlich (bei 1 bis 10 Patienten von 1000 Patienten) traten folgende Nebenwirkungen auf:
Akne, Oberbauchbeschwerden, Blut im Urin, Desorientiertheit, Schwindel, Bindehautentzündung
(Augenausfluß und Juckreiz), Euphorie, saures Aufstossen, erhöhter Blutzuckerspiegel, häufiges
Wasserlassen, verändertes Träumen, niedrige Blut-Natrium-Werte, verminderte Anzahl roter
Blutkörperchen, Übelkeit, Ausschlag, Gesichtsrötung, Ohrgeräusche, Lichtempfindlichkeit,
verlangsamter Herzschlag, Niesen, Halsschmerzen, Bauchschmerzen, Zwölffingerdarmgeschwür,
Schwellungen, Geschmacksstörungen, Erbrechen und Gewichtszunahme.
Über folgende Einzelfälle wurde berichtet: Stevens-Johnson-Syndrom (seltene schwere Hautreaktion),
Angioödem (Schwellung von Gesicht, Lippen, Mund, Zunge oder Rachen, die Schluck- oder
Atembeschwerden verursachen kann) und Urtikaria (Nesselsucht).
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
WIE IST EMEND AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung.
Die Kapseln sollten nur unmittelbar vor Einnahme aus dem Blister entnommen werden.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Behältnis angegebenen Verfalldatum nicht mehr
verwenden.
70
6.
WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis
Chaussée de Waterloo/Waterloosesteenweg 1135
B-1180 Bruxelles/Brussel
Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11
Luxembourg/Luxemburg
Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge
Chaussée de Waterloo 1135
B-1180 Bruxelles,
Belgique / Belgien
Tél: +32 (0) 2 373 42 11
Danmark
Merck Sharp & Dohme
Smedeland 8
DK-2600 Glostrup
Tlf: +45 43 28 77 66
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Postbus 581
NL-2003 PC Haarlem
Tel: +31 (0) 23 5153153
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Lindenplatz 1
D-85540 Haar
Tel: +49 89 / 4561-1653
Norge
MSD (Norge) A/S
Postboks 458 Brakerøya
N-3002 Drammen
Tlf: +47 32 20 73 00
Eλλάδα
BIANEΞ Α.Ε
Οδός Τατοΐου
Ταχ.Θυρ. 52894
GR-146 10 Νέα Ερυθραία
Τηλ: +30 (0) 1 8009001-11
Österreich
Merck Sharp & Dohme GmbH
Donau-City Strasse 6
A-1220 Wien
Tel: +43 (0) 1 26 044
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
C/Josefa Valcárcel, 38
E-28027 Madrid
Tel: +34 91 321 06 00
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Quinta da Fonte
Edifício Vasco da Gama (19)
Apartado 214, Porto Salvo
P-2780-730 Paço de Arcos
Tel: +351 21 4465700
France
Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret
3, Avenue Hoche
F-75114 Paris Cedex 08
Tel: +33 (0) 1 47 54 87 00
Suomi/Finland
Suomen MSD Oy
Keilaranta 3/Kägelstranden 3
FIN-02150 Espoo/Esbo
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
Ireland
Merck Sharp and Dohme Limited
Hertford Road
Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU, UK
Tel: +44 (0) 1992 467272
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB
Box 7125
S-192 07 Sollentuna
Tel: +46 (0) 8 626 1400
71
Ísland
Farmasía ehf.
Síðumúla 32
IS-108 Reykjavík
Tel: +354 5887122
United Kingdom
Merck Sharp and Dohme Limited
Hertford Road
Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU, UK
Tel: +44 (0) 1992 467272
Ιtalia
Merck Sharp & Dohme (Italia) S.p.A.
via G.Fabbroni, 6
I-00191 Roma
Tel: +39 06 361911
Stand der Information:
72
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
• Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
• Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
• Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte weitergegeben
werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben Symptome haben wie
Sie.
Die Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Wofür wird EMEND angewendet und in welchen Handelsformen ist es erhältlich?
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von EMEND beachten?
3.
Wie ist EMEND einzunehmen?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist EMEND aufzubewahren?
6.
Weitere Angaben
EMEND 125 mg Hartkapseln
(Aprepitant)
EMEND 80 mg Hartkapseln
(Aprepitant)
Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Aprepitant. Eine 125-mg-Hartkapsel enthält 125 mg
Aprepitant. Eine 80-mg-Hartkapsel enthält 80 mg Aprepitant.
Die sonstigen Bestandteile sind: Sucrose, Mikrokristalline Cellulose (E460), Hyprolose (E463),
Natriumdodecylsulfat, Gelatine, Titandioxid (E 171) Schellack, Kaliumhydroxid und schwarzes
Eisen(II, III)-oxid (E172). Die 125-mg-Kapsel enthält außerdem Eisen(III)-oxid (E 172) und
Eisenoxydhydrat x H2O (E 172).
Pharmazeutischer Unternehmer:
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Vereinigtes Königreich
1.
Hersteller:
Merck Sharp & Dohme B. V.
Waarderweg 39, Postbus 581
NL-2003 PC Haarlem
Niederlande
WOFÜR WIRD EMEND ANGEWENDET UND IN WELCHEN HANDELSFORMEN
IST ES ERHÄLTLICH?
Wofür wird EMEND angewendet?
EMEND wird ZUSAMMEN MIT ANDEREN ARZNEIMITTELN zur Vorbeugung von Übelkeit und
Erbrechen als Folge einer Chemotherapie angewendet. EMEND ist ein sogenannter Neurokinin 1
(NK1)-Rezeptor-Antagonist.
Wie sieht EMEND aus und in welchen Handelsformen ist es erhältlich?
Die 125-mg-Hartkapsel ist undurchsichtig mit weißem Unterteil und rosa Oberteil sowie der
Aufschrift “462” und “125 mg” in schwarzer Tinte radial aufgedruckt auf dem Unterteil.
Die 80-mg-Hartkapsel ist undurchsichtig mit weißem Unter- und Oberteil sowie der Aufschrift “461”
und “80 mg” in schwarzer Tinte radial aufgedruckt auf dem Unterteil.
EMEND 125 mg Hartkapseln und EMEND 80 mg Hartkapseln sind in folgenden Packungsgrößen
erhältlich:
73
•
3-Tagestherapie-Packungen mit einer EMEND 125-mg-Hartkapsel und zwei EMEND 80-mgHartkapseln
Möglicherweise sind nicht alle Packungsgrößen im Handel.
2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON EMEND BEACHTEN?
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn:
• Sie eine Lebererkrankung haben.
Nehmen Sie EMEND nicht ein,
• wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegenüber Aprepitant oder einem der sonstigen
Bestandteile von EMEND sind.
• zusammen mit Arzneimitteln, die Pimozid (Arzneimittel zur Behandlung bestimmter psychischer
Erkrankungen), Terfenadin und Astemizol (Arzneimittel zur Behandlung von Heuschnupfen und
anderen Allergien) oder Cisaprid (Arzneimittel zur Behandlung von Verdauungsstörungen)
enthalten. Informieren Sie Ihrem Arzt, wenn Sie diese Arzneimittel einnehmen, da Ihre
Behandlung vor Beginn der Einnahme von EMEND geändert werden muss.
Schwangerschaft
Wenden Sie sich unbedingt an Ihren Arzt, bevor Sie EMEND einnehmen, wenn Sie schwanger sind
oder eine Schwangerschaft planen.
Die “Anti-Babypille” wirkt möglicherweise nicht richtig, verwenden Sie während der Behandlung mit
EMEND und noch 2 Monate im Anschluß an die Behandlung mit EMEND eine andere
Verhütungsmethode.
Stillzeit
Wenden Sie sich unbedingt an Ihren Arzt, bevor Sie EMEND einnehmen, wenn Sie stillen oder stillen
möchten.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wird nicht erwartet, dass EMEND Ihre Fähigkeit aktiv am Verkehr teilzunehmen oder Maschinen
zu bedienen beeinträchtigt. Jedoch sind individuell verschiedene Reaktionen auf Arzneimittel möglich.
Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
Verwenden Sie EMEND nicht für Patienten unter 18 Jahren.
Ältere Patienten
Für ältere Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Wichtige Informationen über bestimmte Bestandteile EMEND
EMEND enthält Sucrose. Wenn Sie von Ihrem Arzt erfahren haben, dass Sie manche Zuckerarten
nicht vertragen, wenden Sie sich vor der Einnahme dieses Arzneimittels deswegen an Ihren Arzt.
Die Einnahme von EMEND zusammen mit anderen Arzneimitteln:
EMEND kann Auswirkungen auf andere Arzneimittel sowohl während als auch nach der Behandlung
haben. Einige Arzneimittel dürfen nicht zusammen mit EMEND eingenommen werden; bei einigen
anderen Arzneimitteln ist eine Dosisanpassung des entsprechenden Arzneimittels notwendig (siehe
auch unter “Nehmen Sie EMEND nicht ein”). EMEND muss bei Kombination mit zahlreichen
anderen Arzneimitteln mit Vorsicht angewendet werden. Deshalb ist es wichtig, dass Sie vor Beginn
der Behandlung Ihren Arzt über alle Arzneimittel informieren, die Sie einnehmen, kürzlich
eingenommen haben oder planen einzunehmen, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige
oder pflanzliche Arzneimittel handelt.
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3.
WIE IST EMEND EINZUNEHMEN?
Nehmen Sie EMEND immer genau nach Anweisung des Arztes.
Die empfohlene Dosis beträgt oral
eine 125 mg Kapsel 1 Stunde vor der Durchführung der Chemotherapie
sowie
jeweils eine 80 mg Kapsel einmal täglich an den 2 aufeinanderfolgenden Tagen nach der
Chemotherapie.
EMEND kann unabhängig von der Nahrungsaufnahme eingenommen werden.
EMEND muss unzerkaut eingenommen werden.
Wenn Sie eine größere Menge von EMEND eingenommen haben, als Sie sollten:
Sie sollten nie mehr Kapseln einnehmen als vom Arzt verordnet. Bitte wenden Sie sich umgehend an
einen Arzt, wenn Sie mehr als die verordnete Dosis eingenommen haben.
Wenn Sie die Einnahme von EMEND vergessen haben:
Sollten Sie eine Einnahme vergessen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt, der Ihnen weitere
Anweisungen geben wird.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann EMEND Nebenwirkungen verursachen. In klinischen Studien waren diese
Nebenwirkungen in der Regel leicht oder mäßig.
Am häufigsten (bei 1 bis 10 Patienten von 100 Patienten) traten folgende Nebenwirkungen auf:
Verstopfung, Durchfall, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Schluckauf, Verdauungsbeschwerden,
Appetitverlust und erhöhte Leberwerte.
Gelegentlich (bei 1 bis 10 Patienten von 1000 Patienten) traten folgende Nebenwirkungen auf:
Akne, Oberbauchbeschwerden, Blut im Urin, Desorientiertheit, Schwindel, Bindehautentzündung
(Augenausfluß und Juckreiz), Euphorie, saures Aufstossen, erhöhter Blutzuckerspiegel, häufiges
Wasserlassen, verändertes Träumen, niedrige Blut-Natrium-Werte, verminderte Anzahl roter
Blutkörperchen, Übelkeit, Ausschlag, Gesichtsrötung, Ohrgeräusche, Lichtempfindlichkeit,
verlangsamter Herzschlag, Niesen, Halsschmerzen, Bauchschmerzen, Zwölffingerdarmgeschwür,
Schwellungen, Geschmacksstörungen, Erbrechen und Gewichtszunahme.
Über folgende Einzelfälle wurde berichtet: Stevens-Johnson-Syndrom (seltene schwere Hautreaktion),
Angioödem (Schwellung von Gesicht, Lippen, Mund, Zunge oder Rachen, die Schluck- oder
Atembeschwerden verursachen kann) und Urtikaria (Nesselsucht).
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser
Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
WIE IST EMEND AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Keine besonderen Anforderungen an die Lagerung.
Die Kapseln sollten nur unmittelbar vor Einnahme aus dem Blister entnommen werden.
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Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Behältnis angegebenen Verfalldatum nicht mehr
verwenden.
6.
WEITERE ANGABEN
België/Belgique/Belgien
Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge/Belgisch bijhuis
Chaussée de Waterloo/Waterloosesteenweg 1135
B-1180 Bruxelles/Brussel
Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11
Luxembourg/Luxemburg
Merck Sharp & Dohme B.V.
Succursale belge
Chaussée de Waterloo 1135
B-1180 Bruxelles,
Belgique / Belgien
Tél: +32 (0) 2 373 42 11
Danmark
Merck Sharp & Dohme
Smedeland 8
DK-2600 Glostrup
Tlf: +45 43 28 77 66
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Postbus 581
NL-2003 PC Haarlem
Tel: +31 (0) 23 5153153
Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Lindenplatz 1
D-85540 Haar
Tel: +49 89 / 4561-1653
Norge
MSD (Norge) A/S
Postboks 458 Brakerøya
N-3002 Drammen
Tlf: +47 32 20 73 00
Eλλάδα
BIANEΞ Α.Ε
Οδός Τατοΐου
Ταχ.Θυρ. 52894
GR-146 10 Νέα Ερυθραία
Τηλ: +30 (0) 1 8009001-11
Österreich
Merck Sharp & Dohme GmbH
Donau-City Strasse 6
A-1220 Wien
Tel: +43 (0) 1 26 044
España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
C/Josefa Valcárcel, 38
E-28027 Madrid
Tel: +34 91 321 06 00
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda
Quinta da Fonte
Edifício Vasco da Gama (19)
Apartado 214, Porto Salvo
P-2780-730 Paço de Arcos
Tel: +351 21 4465700
France
Laboratoires Merck Sharp & Dohme – Chibret
3, Avenue Hoche
F-75114 Paris Cedex 08
Tel: +33 (0) 1 47 54 87 00
Suomi/Finland
Suomen MSD Oy
Keilaranta 3/Kägelstranden 3
FIN-02150 Espoo/Esbo
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
Ireland
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Sverige
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United Kingdom
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I-00191 Roma
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