PALEXIA® retard

Liebe Kollegen!
Willkommen in Pörtschach
PALEXIA® retard
MOR-NRI, eine neue Klasse
stark wirksamer Analgetika
Tapentadol: Zulassungsstatus / Formulierung
► Tapentadol erhielt am 19.8.2010 in Deutschland
díe Zulassung
• zur Behandlung starker chronischer Schmerzen
►Tapentadol untersteht der BTM-VV
►Tapentadol-Formulierung:
• Retardierte (prolonged-release, PR) Filmtabletten
• Einnahme: 2x täglich (bis 500mg/Tag)
• Wirkstärken 50-100-150-200-250 mg
2 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
Molekülstrukturen von Opioiden?
N
OH
N
N
O
HO
O
HO
OH
N
O
Naltrexone
Morphine
HO
O
Buprenorphine
HO
O
Etorphine
3 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
O
OH
O
OH
4 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
Tapentadol
„Die Geburtsurkunde“
Peter Jansen
H
HO
H
(R)
(R)
N
…korrigierte Bezeichnung
der Stereochemie (R,R)
5 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
Helmut Buschmann
Tapentadol: Ein Schlüssel für zwei Schlösser
OH
H
O
H
O
O
NH2
N
OH
OH
Morphin
6 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
Noradrenalin
Neue Substanzklasse MOR-NRI
Blockade der Neurotransmitter – Wiederaufnahme im synaptischen Spalt und Opioidwirkung
Enkephalin
Noradrenalin
Endogener Ligand am
Opioidrezeptor
Tapentadol
MOR-NRI: Wirkmechanismus
MOR-Komponente von Tapentadol (Rückenmarksebene)
Schmerzhemmung über die aszendierenden Bahnen durch
Bindung an den µ-Opioidrezeptor (MOR)
Schmerzweiterleitung vor dem synaptischen Spalt gehemmt
(präsynaptisch)
Schmerzweiterleitung nach dem synaptischen Spalt gehemmt
(postsynaptisch)
Schmerz
Gehirn
8
MOR-NRI: Wirkmechanismus
NRI-Komponente von Tapentadol (Rückenmarksebene)
Schmerzhemmung über die deszendierenden Bahnen
durch Noradrenalin-Reuptake-Inhibition (NRI)
Tapentadol bindet an den Noradrenalin (NA)-Transporter und
verhindert somit die Wiederaufnahme von Noradrenalin
damit verbleibt das Noradrenalin länger im synaptischen Spalt
und die natürliche Schmerzhemmung (über die deszendierenden
Bahnen) wird verstärkt
Gehirn
9
Schmerz
Tapentadol: Ein Schlüssel für zwei Schlösser
OH
H
O
H
O
H
O
NH2
N
Morphin
10 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
H
N
OH
OH
O
Noradrenalin
H
Tapentadol
Tapentadol - Molekülstruktur
11 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
Tapentadol
►Präklinik
12 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
Tapentadol
OH
►Präklinik
HCl
H3C
N
CH3
13 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
CH3
CH3
Wirkmechanismus
Zwei synergistisch wirkende Mechanismen in einem Molekül
μ-Rezeptor-Agonismus (MOR) und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung (NRI)
1
Funktionelle NATransporter-Hemmung**
µ-Rezeptorbindung*
0,5
0,1
Ki (μM)
0,1
0,01
0,001
0,002
Morphin
*
Tapentadol
Tapentadol
Rattenhirn-Membranen
** Ratten-Synaptosomen
►Im Vergleich zu Morphin zeigt Tapentadol eine 50fach schwächere
Affinität am µ-Rezeptor
►µ-Rezeptorbindung und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung von
Tapentadol im gleichen Dosisbereich
14 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
Tschzentke TM et al. Drugs Future. 2006;31:1053-61.
Tapentadol:
Synergistische Wirkung von MOR und NRI
Vehikel i.p. +
Tapentadol 2,15 mg/kg i.v.
100
Naloxon 1 mg/kg i.p. +
Tapentadol 2,15 mg/kg i.v.
% MPE (mean + SEM)
75
Yohimbin 1 mg/kg i.p. +
Tapentadol 2,15 mg/kg i.v.
50
*
25
*
0
μ-Opioid-RezeptorKomponente
(geblockt)
Noradrenerge
Komponente
(geblockt)
Low intensity Tail-Flick, Ratte
► MOR- und NRI-Komponente tragen synergistisch zur Analgesie bei
15 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
Bisher unveröffentlichte Studiendaten
Spinale Wirkung von Tapentadol
über zwei endogene schmerzhemmende Mechanismen
Dezendierende Bahnen
vom Gehirn
Aszendierende Bahnen
zu Gehirn
NA
Tapentadol
+
X
MOR
MOR
α2-R
--SP
+
SchmerzSignal
Glut
16 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
16
Nozizeptives Schmerzmodell1:
Neuropathisches Schmerzmodell2:
µ-Rezeptorwirkung bedeutendere Rolle als NA-Wirkung
NA-Wirkung bedeutendere Rolle als µ-Rezeptor-Wirkung
100
100
80
80
60
60
% MPE
% MPE
Differentielle Bedeutung des MOR Agonismus
und der NRI in nozizeptiven und neuropathischen Schmerzmodellen
40
Naloxon
20
0
40
Yohimbin
20
0
0
1
Low intensity tail flick, Ratte
Tapentadol i.v. (Kontrolle)
+ Vehikel i.p.
10
[mg/kg ]
0
1
Spinalnervenligatur, Ratte
Tapentadol i.v. + Naloxon 1 mg/kg i.p.
[mg/kg]
10
Tapentadol i.v. + Yohimbin 2,16 mg/kg i.p.
Nozizeptiver Schmerz:
Neuropathischer Schmerz:
MOR-Agonismus >
Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung
Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmung >
MOR-Agonismus
1 Schröder W et al. Antinociceptive Activity of Tapentadol in a Rat Model of Acute Pain Depends on Opioid and Noradrenergic, but not Serotonergic, Mechanisms. Poster presented at EFIC 2009,
| Adivisory
29.08.
2010Portugal.
Board T
Tapentadol
- IASP Activity Tapentadol in a Rat Model of Neuropathic Pain Depends on Opioid and Noradrenergic, but not Serotonergic,
September17
9 - |12, 2009:
Lisbon,
/ 2 Christoph
et al. Anti-Allodynic
Mechanisms. Poster presented at EFIC 2009, September 9-12, 2009: Lisbon, Portugal.
Tapentadol – MOR-NRI
Breites Wirkspektrum
Zwei synergistische Wirkmechanismen in einem
Molekül für
Nozizeptiven Schmerz
MOR
Vorwiegend Einfluss der MOR-Komponente
Neuropathischen Schmerz
NRI
Steigender Einfluss der NA-Wiederaufnahmehemmung
Breite analgetische Wirksamkeit
NRI
MOR
nozizeptiv
18 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
neuropathisch
Tzschentke TM et al. J Pharmacol Exp Ther. 2007;323:265-76.
Tapentadol – MOR-NRI
Zu erwartender klinischer Nutzen
► Wirksamkeit bei nozizeptiven und neuropathischen Schmerzen
► Durch doppelten Wirkansatz bereits volle Wirksamkeit bei geringerer
MOR-Aktivität
► Verbesserung der Verträglichkeit durch Reduktion der opioid-typischen
Nebenwirkungen
19 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
Tapentadol
►Pharmakologie
OH
HCl
H3C
N
CH3
20 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
CH3
CH3
Tapentadol
►Pharmakologie
21 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
Übersicht Pharmakokinetik Tapentadol
►Absorption:
• Cmax 3-6h
• Mittlere absolute Bioverfügbarkeit
32% mit 95% CI(29-35), nüchtern
• 42% mittlere absolute
Bioverfügbarkeit nach
Nahrungsaufnahme
• AUC und Cmax nahmen nach
einem kalorienreichen, fettigen
Frühstück nur im Rahmen der
interpersonellen Variabilität zu
► Tapentadol kann von der Mahlzeit
unabhängig eingenommen werden
22 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
►Distribution:
• Plasmaproteinbindung ca. 20%
• Hohes Verteilungsvolumen:
540 (±98) L (i.v.)
► Vergleichsweise geringes
Interaktionspotential durch Verdrängung
aus der Eiweißbindung
Terlinden et al. (2007) Eur J Drug Metab Pharmacokinet 32(3):163-169
Tzschentke et al. (2006) Drugs of the Future 31(12):1053-1061
Kneip et al. (2008) Drug Metab Letters 2(1):67-75
Übersicht Pharmakokinetik Tapentadol
►Metabolismus:
• Kein Pro-Drug; keine aktiven
•
•
•
•
Metaboliten
97% der Substanz werden
metabolisiert
Hauptsächlich direkte
Glukuronidierung (Glucuronsäure ca.
55%, Sulfat ca. 15%)
Geringe oxidative Metabolisierung
(Cytochrom P450 ca.15%)
Kein Racemat
► Vergleichsweise geringes
Interaktionspotential durch weitgehend
CYP-unabhängige Metabolisierung
23 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
►Exkretion:
• 99% werden über 72 Stunden mit
dem Urin ausgeschieden
• 1% wird über Faeces
ausgeschieden
► Kein aktiver Metabolit
►Geringe Kummulationsgefahr
Terlinden et al. (2007) Eur J Drug Metab Pharmacokinet 32(3):163-169
Tzschentke et al. (2006) Drugs of the Future 31(12):1053-1061
Kneip et al. (2008) Drug Metab Letters 2(1):67-75
Tapentadol Pharmakologie
Arzneimittelwechselwirkungen
►Interaktionsstudien zeigen keine klinisch relevanten
Wechselwirkungen1,2,3,4 mit:
• Paracetamol
• ASS
• Naproxen
• Probenecid
• Omeprazol
• Metoclopramid
1Smit J. et al. Effects of Probenecid on Tapentadol Immediate Release Pharmacokinetics: Results of an Open-label, Crossover, Drug–Drug Interaction Study. Poster presented at the 38th
annual meeting of the american college of clinical pharmacology (ACCP), September 13-15,2009, San Antonio,Texas. / 2 Oh C. et a.l Drug–Drug Interaction Studies Evaluating the Effects of
Acetaminophen, Naproxen, and Acetylsalicylic Acid onTapentadol Immediate Release Pharmacokinetics. Poster presented at the 38th annual meeting of the american college of clinical
pharmacology (ACCP), September 13-15,2009, San Antonio,Texas. / 3 Mangold B. et al. The Pharmacokinetics of Tapentadol Are Not Affected by Omeprazole: Results of A 2-Way Crossover
Drug-Interaction Study in Healthy Subjects. Poster presented at the 24th annual meeting of the American Academy of Pain Medicine (AAPM), February 13-16, 2008, Orlando, Florida / 4
Smit J. et al. Effects of Metoclopramide on Tapentadol Pharmacokinetics: Resultsof an Open-label, Crossover, Drug–Drug Interaction Study. Poster presented at the 38th annual meeting of the
american college of clinical pharmacology (ACCP), September 13-15,2009, San Antonio,Texas.
24 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
Tapentadol
►Klinik
25 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
Körpereigene Schmerzhemmung und Bedeutung von MOR-NRI:
Steuerung über auf- und absteigende Schmerzbahnen
Deszendierende
Schmerzbahnen
Aszendierende
Schmerzbahnen
Zu erwartender klinischer Nutzen
Hemmung der
Schmerzweiterleitung
Hemmung der ► Wirksamkeit bei nozizeptiven und
(deszendierende
Schmerzweiterleitungneuropathischen Schmerzen
Regulation) über
zum Gehirn über
► Vergleichsweise geringe µ-Aktivität ⇒ weniger
opioid-typische Nebenwirkungen
Aktivierung des
µ-Opioidα2-Rezeptors durch
Rezeptoraktivierung
► Zusätzlicher NRI-Mechanismus ⇒ starke
Noradrenalin
analgetische Wirkung
► Verbesserung der Verträglichkeit durch
Tapentadol =
Tapentadol =
Reduktion der opioid-typischen
µ-Opioid-RezeptorNoradrenalinMOR
NRI
Nebenwirkungen
Agonist
Wiederaufnahmehemmer
26 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
mod. nach Tzschentke et al. (2006) Drugs Fut 31(12):1053-1061. Tzschentke et al. (2007) JPET 323:265-276.
Studienübersicht von Tapentadol
Über 7.000 Patienten mit nozizeptiven, neuropathischen oder
inflammatorischen Schmerzen wurden mit Tapentadol behandelt
Klinische
Klinische Studien
Studien mit
mit Tapentadol
Tapentadol
Akuter
Akuter Schmerz
Schmerz
Chronischer
Chronischer Schmerz
Schmerz
Safety
Safety
Bunionektomie
Bunionektomie22
LBP
LBP
90
90 Tage
Tage44
Hysterektomie
Hysterektomie
OA
OA (USA)
(USA)
1Jahr
1Jahr
Zahnschmerz
Zahnschmerz11
OA
OA (EU)
(EU)
Unilat.
Unilat. Hüftersatz
Hüftersatz
OA,
OA, Endstadium
Endstadium33
Studien mit der IR-Formulierung
(schnell freisetzend)
Studien mit der PR-Formulierung
(retardiert freisetzend)
Abdomin.
Abdomin. OP
OP allgemein
allgemein
27 |
29.08. 2010
DPN
DPN
1 Kleinert et al. (2008) Anesth Analg 107(6):2048-55; 2 Stegmann et al. (2008) Curr Med Res Opin 24(11): 3185-3196;
| Adivisory Board Tapentadol - IASP Daniels et al. (2009) Curr Med Res Opin 25(3):765-776; Daniels et al. (2009) Curr Med Res Opin 25(6):1551-1561; 3
Hartrick et al. (2009) Clin Ther 31:260-271; 4 Hale et al. (2009) Curr Med Res Opin 25:1095-1104.
Analgetische Wirksamkeit von Tapentadol bei nozizeptiven Schmerzen
(Gepoolte Studien zu Gonarthrose)
Reduktion der Schmerzintensität im Vergleich zu Baseline
(LOCF-Methode)
N= 672
Placebo
Tapentadol
N= 663
Oxycodon CR N= 673
0
Titrationsphase
Erhaltungsphase
Mittlere Veränderung im Vgl. zu Baseline
(Durchschnittliche Schmerzintensität, SF)
-0,5
-1
-1,5
P-Werte::
p< 0,001 Tapentadol vs. Placebo
p= 0,251 Oxycodon vs. Placebo
p = 0,002 Tapentadol vs. Oxycodon
-2
Mittlere Tagesdosis (Erhaltungsphase):
-2,5
Tapentadol PR 337 mg/d
Oxycodon CR
62 mg/d
-3
-3,5
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14 15
Studienwoche
ITT-LOCF-Population
► Die durchschnittlichen Schmerzintensitätswerte veränderten sich für
Tapentadol-PR im Vergleich zu Placebo signifikant
28 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
Bislang unveröffentliche Daten (KF 11, KF12).
SF = Standardfehler, LOCF = Last observation carried forward
Analgetische Wirksamkeit von Tapentadol bei nozizeptiven und
neuropathischen Schmerzen (Studie zu chronischem Rückenschmerz)
9
Mittlere Schmerzintensität +/- SE
Placebo (n=319)
Erhaltungsphase (12 Wo)
Titrationsphase
(3 Wo)
Tapentadol PR (n=318)
Oxycodon CR (n=328)
8
SE=Standardfehler
7
Mittlere Tagesdosis:
6
Tapentadol PR 386 mg/d
Oxycodon CR
72 mg/d
Prim. Endpunkt
p<0,001
5
4
Base
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
Studienwoche
ITT-LOCF-Population
► In der gesamten Titrations- und der Erhaltungsphase verbesserten sich die
durchschnittlichen Schmerzintensitätswerte sowohl für die Tapentadol-PR als
auch die Oxycodon-CR-Gruppe im Vergleich zu Placebo signifikant
29 |
29.08. 2010
Buynak R et al. Efficacy and Safety of Tapentadol Extended Release for the management of Chronic Low Back Pain:
| Adivisory Board Tapentadol - IASP Results of a Prospective, Randomized, Double-blind, Placebo- and Active-controlled Phase III Study. Expert Opin.
Pharmacother. (2010): 11 (11): 1-18
Analgetische Wirksamkeit von Tapentadol bei neuropathischen Schmerzen
(Studie zu diabetischer Polyneuropathie)
Durchschittlicher (SA) Schmerzintensitäts-Score
Durchschnittliche Schmerzintensitäts-Scores im Zeitverlauf
8
Placebo, n=193
Tapentadol PR n=196
Titrationsphase
Erhaltungsphase
7
6
Mittlere Tagesdosis DB Phase:
p<0,001 Tapentadol vs Placebo
Tapentadol PR: 419 mg/d
5
4
3
2
Beginn der
Titrationsphase
Beginn der
Erhaltungsphase
2
4
6
Studienwoche
8
10
1
2
DB-Safety-Population
► Während der Titrationsphase deutliche Schmerzreduktion unter der Therapie mit
Tapentadol-PR bei neuropathischen Schmerzen
► In der doppelblinden Erhaltungsphase stieg die durchschnittliche Schmerzintensität in
der Placebo-Gruppe wieder an, wohingegen die Schmerzintensität in der
Tapentadol-PR-Gruppe auf einem stabilen Niveau blieb
30 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
1. Etropolski M et al. Efficacy and safety of tapentadol ER for diabetic peripheral neuropathic pain: a randomizedwithdrawal, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Poster presented at the National Conference on Pain for
Frontline Practitioners (Painweek), September 9-12, 2009, Las Vegas, Nevada. / 2 BisherUnveröffentlichte Daten,
KF-36
Breites Wirkspektrum von Tapentadol
Zusammenfassung Wirkmechanismus und Wirksamkeit
►Tapentadol zeigt ein breites Wirkspektrum in präklinisch
nozizeptiven und neuropathischen Modellen
► Klinische Studien belegen die starke Wirksamkeit bei
nozizeptiven und neuropathischen Schmerzen
31 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
Verbessertes Verträglichkeitsprofil unter Tapentadol
Ausgewählte unerwünschte Ereignisse (TEAE)
TEAEs bei ≥ 5% der Patienten während der Behandlung
Placebo (n=993)
7,4
Übelkeit*
2,9
Erbrechen*
8,2
16,9
3,5
Somnolenz
11,6
6,3
Schwindel
1,6
Pruritus
2,2
4
Mundtrockenheit
0
36,2
Oxycodon CR (n=1001)
21
6,9
Obstipation*
Tapentadol PR (n=980)
20,7
* p < 0,001
TAP vs. OXY
16,8
17,2
5,2
33
21
13,4
6,8
10
20
30
40
Relative Häufigkeit (%)
► Im Vergleich zu Oxycodon traten unter Tapentadol weniger opioidtypische Nebenwirkungen auf
32 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
Lange B, et. al.. Efficacy and safety of tapentadol prolonged release for
chronic osteoarthritis pain and low back pain. Adv Ther 2010; 27 (6)
Incidence TEAes vs. severe TEAs (%); Pat. (%)
Verbessertes Verträglichkeitsprofil unter Tapentadol
Schwere Gastrointestinale unerwünschte Ereignisse (TEAE)
65,6
70
hellere Farbe = TEAE
dunklere Farbe = severe TEAE
60
50
42,9
Placebo (n=993)
Tapentadol PR (n=980)
40
Oxycodon CR (n=1001)
30
26,6
14,6
20
10
8,6
6,4
0
Placebo
Tapentadol
Oxycodon
► Die Anzahl an gastrointestinalen (GI) TEAEs ist unter Tapentadol deutlich niedriger als unter Oxycodon
►Auch die als schwer eingestuften TEAEs kommen unter Tapentadol seltener vor
33 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
Lange B et al Efficacy and Safety of Tapentadol Prolonged Release for Chronic
Osteoarthritis Pain and Low Back Pain Adv Ther 2010, 27(6): 381-399
Verbessertes Verträglichkeitsprofil unter Tapentadol
Gastrointestinale unerwünschte Ereignisse über die Zeit
GI TEAEs
58
Oxycodon ( 65,6% / 55,7% )
54
Placebo (n=993)
% TEAEs
Tapentadol PR (n=980)
Oxycodon CR (n=1001)
48
Tapendadol ( 42,9% / 42,2% )
42,2
38
Placebo ( 26,6% / 34,2% )
34
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
% Tage mit TEAEs
34 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
Bisher unveröffentlichte Studiendaten (gepoolte Daten KF11, KF12, KF23)
Klinische Studien bestätigen für Tapentadol
► Durch doppelten Wirkmechanismus bereits volle Wirksamkeit bei
geringerer MOR Aktivität
► Verbesserung der Verträglichkeit durch Reduktion der opioidtypischen Nebenwirkungen
35 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
Mehr Patienten konnten nachhaltig therapiert werden:
Reduzierte Abbruchraten unter Tapentadol
Placebo (n=991)
Tapentadol PR (n=978)
Oxycodon CR (n=999)
► Patienten unter Oxycodon CR brachen die Therapie signifikant früher ab als unter
Tapentadol PR oder Placebo (p<0,001)
36 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
Lange B et al Efficacy and Safety of Tapentadol Prolonged Release for Chronic
Osteoarthritis Pain and Low Back Pain Adv Ther 2010, 27(6): 381-399
Weniger Studienabbrüche aufgrund von GI- (signifikant) und ZNS-TEAEs
unter Tapentadol
Abbruchraten aufgrund unerwünschter Ereignisse während der Behandlung
45
Placebo (n=993)
39
40
Tapentadol (n=980)
Patienten mit TEAEs (%)
Oxycodon (n=1.001)
35
30
24,7
25
18,3
20
16,8
15
10
8,1
6,3
6,8
5
1,4
2,1
0
Gesamt
Gastrointestinale TEAEs
Zentralnervöse TEAEs
TEAEs = Treatment
emergent adverse events
Lange B et al Efficacy and Safety of Tapentadol Prolonged Release for Chronic
| Studiendaten
37 |Bislang
29.08.
2010
Adivisory Board
- IASP
unveröffentlichte
(KFTapentadol
11,12, 23) Metaanalyse
Arthrose, Rückenschmerz
Osteoarthritis Pain and Low Back Pain Adv Ther 2010, 27(6): 381-399
Mehr Patienten konnten effektiv therapiert werden:
Signifikant höhere Responderraten mit Tapentadol
►Signifikant höhere Responderraten für Tapentadol PR gegenüber Placebo (p=0,006)
und Oxycodon CR (p<0,001)
38 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
Lange B et al Efficacy and Safety of Tapentadol Prolonged Release for Chronic
Osteoarthritis Pain and Low Back Pain Adv Ther 2010, 27(6): 381-399
Mehr Patienten konnten effektiv therapiert werden
Signifikant höhere Responderraten mit Tapentadol
Responderraten basierend auf einer Verbesserung der durchschnittlichen
Schmerzintensitätswerte (NRS) in Woche 12 der Erhaltungsphase
p<0,001
39,7
Relativer Anteil Responder (%)
40
Placebo (n=317)
30
Tapentadol PR (n=315)
p=0,365
30,4
35
p=0,016
27,0
27,1
25
Oxycodon CR (n=326)
p=0,174
23,3
18,9
20
15
10
5
0
≥30% Verbesserung
≥50% Verbesserung
ITT-Population
► Die Anzahl an Patienten, die eine Verbesserung der durchschnittl.
Schmerzintensität um ≥ 30% und ≥ 50% angaben, war unter Tapentadol PR
signifikant höher als unter Placebo
39 |
29.08. 2010
Buynak R et al. Efficacy and Safety of Tapentadol Extended Release for the management of Chronic Low Back Pain:
| Adivisory Board Tapentadol - IASP Results of a Prospective, Randomized, Double-blind, Placebo- and Active-controlled Phase III Study. Expert Opin.
Pharmacother. (2010): 11 (11): 1-18
Mehr Patienten konnten effektiv therapiert werden
Signifikant höhere Responderraten mit Tapentadol (metaanalyse)
Relativer Anteil Responder (%)
45
P=0,003
40
Placebo (n=991)
Tapentadol PR (n=978)
35
Oxycodon CR (n=999)
P<0,001
30
P<0,001
25
P<0,001
p= TAP vs. PLA
20
15
10
5
0
≥ 30 % Verbesserung
30
≥ 50 % Verbesserung
50
ITT-Population
► Die Anzahl an Patienten, die eine Verbesserung der durchschnittl.
Schmerzintensität um ≥ 30% und ≥ 50% angaben, war unter Tapentadol PR
signifikant höher als unter Placebo
40 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
Lange B et al Efficacy and Safety of Tapentadol Prolonged Release for Chronic
Osteoarthritis Pain and Low Back Pain Adv Ther 2010, 27(6): 381-399
Verbesserungen der Lebensqualität (SF36):
Resultat von starker Wirkung und guter Verträglichkeit
Verschlechterung vs. Placebo
Verbesserung vs. Placebo
16%
50%
Tapentadol
-5%
Oxycodon
50% *
6%
-39%
Allg. Gesundheitswahrnehmung
35% *^
Vitalität
29%
-50%
Soziale Funktionsfähigkeit
29% ^
-42%
Körperliche Rollenfunktion
Körperliche Schmerzen
47% *^
-50%
Körperliche Funktionsfähigkeit
Emotionale Rollenfunktion
21% ^
-72%
Psychisches Wohlbefinden
-28%
-72%
0
-106%
Summe der psych. Komponenten
^-33%
16%
51% *^
-130%
-80%
-30%
20%
Summe der körp. Komponenten
70%
Placebo n=991
Tapentadol n=978
Veränderung (%) SF-36 Tapentadol / Oxycodon vs. Placebo; der Placebowert
wurde auf Null normiert
Oxycodon n=999
* sign. besser als Placebo (p < 0,001)
^ TAP sign. besser als OXY (p<0,001)
41 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
Adaptiert nach Lange B et al Efficacy and Safety of Tapentadol Prolonged Release for
Chronic Osteoarthritis Pain and Low Back Pain Adv Ther 2010, 27(6): 381-399
Verbesserungen der Lebensqualität (SF36)
Resultat von starker Wirkung und guter Verträglichkeit
Durchschnittl. Veränderungen vom Ausgangs- zum Abschlusswert in SF 36-Scores
Tapentadol PR (n=876)
Körperliche
Funktionsfähigkeit
Summe der
körperlichen
Komponenten
Summe der
psychischen
Komponenten
Oxycodon CR (n=219)
Körperliche
Rollenfunktion
0
Psychisches
Wohlbefinden
2
4
6
8
10 12 14 16 18 20
Emotionale
Rollenfunktion
Körperliche
Schmerzen
Allgemeine
Gesundheitswahrnehmung
Soziale
Funktionsfähigkeit
Vitalität
ITT-Population
► Verglichen mit Oxycodon zeigte Tapentadol in 7 von 8 Bereichen und in der
Zusammenfassung der psychischen sowie körperlichen Komponenten bessere
Ergebnisse
Adaptiert nach McCann et al. Health-related Outcomes Associated With Tapentadol Extended Release and
42 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
Oxycodone Controlled Release Treatment for Chronic Low Back or Osteoarthritis Pain: Results of a
Randomized, Open-label, Phase 3 Long-term Safety Trial. Poster presented at the 7th Annual Assembly of the
American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation, October 22-25, 2009, Austin, Texas.
Multimodale Schmerztherapie
Ergebnisse der Seniorengruppe: Gesundheitsbezogene Lebensqualität
Körperliche
Funktion
*
**
Psychisches
Wohlbefinden
Rollenerfüllung
emotional
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
SF 36 (n=15)
Rollenerfüllung
körperlich
Schmerz *
Allgemeine
Gesundheitswahrnehmung
Soziale Funktion
*
Gruppenanfang
(t-Test
* p < .05;| ** p < .01)
|
43
29.08. 2010
Adivisory Board Tapentadol - IASP
Vitalität
Gruppenende
*
Bevölkerung Deutschland
Klinische Studien belegen den Therapieerfolg von Tapentadol:
► Wirksame Schmerzlinderung bei guter Verträglichkeit
► Mehr Patienten bleiben auf der Therapie mit Tapentadol
► Mehr Patienten erfahren eine effektive Therapie mit Tapentadol
► Die Patienten erleben eine verbesserte Lebensqualität einschließlich
Funktionalität mit Tapentadol
44 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
Erhöhter Therapieerfolg aufgrund verbessertem Verhältnis von
Wirkung zu Nebenwirkungen durch Tapentadol
Wirksamkeit
Unzureichende
Wirksamkeit
Ausreichende
Wirksamkeit
Akzeptable
Verträglichkeit
Nicht akzeptable
Verträglichkeit
Verträglichkeit
►Therapieerfolg:
►
►
►
►
Ausreichende Schmerzlinderung bei guter Verträglichkeit
Mehr Patienten bleiben auf der Therapie mit Tapentadol
Mehr Patienten erfahren eine effektive Therapie mit Tapentadol
Die Patienten erleben eine verbesserte Lebensqualität einschließlich Funktionalität mit
Tapentadol
45 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
Wie erfolgt die Einstellung auf
Tapentadol (retardiert)?
Basis für die Einstellungsempfehlung sind Faktoren, die sich aus
dem klinischen Studienprogramm ergeben haben.
Morphin
1 : 2,5
Tapentadol
PR
Oxycodon
1 : 5,0
Tapentadol
150 PR
mg 2 x
tgl.
30 mg 2 x
tgl.
46
Einstellung auf Tapentadol (retardiert)
z. B. Vortherapie mit:
Nicht-Opioid
in einer Größenordnung von
dosisunabhängig
Tramadol, oral mg/d
bis 400
400 bis 600
Tilidin, oral mg/d
bis 400
400 bis 600
Oxycodon/Naloxon, oral mg/d
bis 40
40 bis 60
60 bis 80
Oxycodon, oral mg/d
bis 40
40 bis 60
60 bis 80
Morphin, oral mg/d
bis 80
80 bis 120
120 bis 160
Hydromorphon, oral, 2 x tgl. mg/d
bis 12
12 bis 16
16 bis 20
Hydromorphon, oral, 1 x tgl. mg/d
bis 16
16 bis 24
24 bis 32
bis 37,5
37,5 bis 50
50 bis 75
bis 35
35 bis 52,5
52,5 bis 70
100 (2 x 50 mg)
200 (2 x 100 mg)
300 (2 x 150 mg)
Fentanyl, transdermal µg/h
Buprenorphin, transdermal µg/h
Palexia® retard, oral mg/d
Diese Empfehlungen können nur als Orientierungshilfe für den Start einer individuellen Titration dienen. Die tatsächliche Dosis
kann nur unter Berücksichtigung der individuellen Patientenbedürfnisse (Opioidbedarf, Dosisentwicklung unter Vortherapie,
Verträglichkeit usw.) ermittelt werden.
47
Tapentadol Phase IIIb Studie bei LBP –
Design und methodologische Aspekte
Einschlusskriterien:
► Patienten mit chronischen Rückenschmerzen mit/ohne neuropathische
Komponente (painDetect)
► NRS-3 > 5 (Ø 3 Tage) bei Vortherapie mit WHO I oder II
► NRS-3 > 6 (Ø 3 Tage) wenn keine regelmäßige analgetische Vortherapie
► Umstellungsgrund: mangelnde Schmerzlinderung
► Startdosierung Tapentadol PR: 2 x 50 mg; WHO-II Präparate wurden
abgesetzt; WHO-I Präparate und Co-Analgetika wurden weitergeführt
48
Steigerwald I et.al. Curr Med Res Opin 2012; 28(6): 911-936
Tapentadol Phase IIIb Studie bei LBP
Demographische und Baseline Charakteristika
painDETECT
negativ (n=49)
painDETECT
unklar (n=41)
painDETECT
positiv (n=86)
Gesamt (n=176)
64,6
60,1
56,6
59,7
Geschlecht, n (%)
weiblich
männlich
31 (63,3)
18 (36,7)
25 (61,0)
16 (39,0)
55 (64,0)
31 (36,0)
111 (63,1)
65 (36,9)
Rasse, n (%)
weiß
schwarz
asiatisch
49 (100,0)
0
0
39 (95,1)
2 (4,9)
0
82 (95,3)
2 (2,3)
2 (2,3)
170 (96,6)
4 (2,3)
2 (1,1)
31,1
29,6
29,3
29,9
Merkmal
Mittleres Alter,
Jahre
Mittlerer BMI,
kg/m2
Safety population
49
Steigerwald I et.al. Ccurr Med Res Opin 2012; 28(6): 911-936
Tapentadol Phase IIIb Studie bei LBP
Mittlere Schmerzintensität (NRS-3) - painDETECT bei Baseline
Mittlere Schmerzintensität
(NRS-3) (± SD)
10
painDETECT negativ
painDETECT unklar / positiv
8
6
4
2
0
BL
1
2
3
4
5
6
7
Studienwoche
8
9
10
11
12
SD = standard deviation, NRS-3 = mittlere NRS-11 der letzen 3 Tage, BL = Baseline, bP<0.0001 compared with baseline
main analysis population (N=175), observed case analysis (LOCF not used)
Tapentadol
Tapentadol ist
ist effektiv
effektiv in
in der
der Behandlung
Behandlung von
von starken
starken chronischen
chronischen
Rückenschmerzen
Rückenschmerzen mit
mit und
und ohne
ohne neuropathische
neuropathische Komponente.
Komponente.
50
Steigerwald I et.al. Curr Med Res Opin 2012; 28(6): 911-936
Tapentadol Phase IIIb Studie bei LBP Finale Tapentadol IR und PR Dosen (Opioid-Naiv)
Mittlere Tagesdosen (mg/d)
334.8
293.3
265.2
IR
Dosis
IR
Dosis
IR
Dosis
7.2
10
4
PainDETECT
negativ (n=32)
PainDETECT
unklar (n=21)
PainDETECT
positiv (n=36)
Effektstärke
Effektstärke benötigt
benötigt adäquate
adäquate Dosierungen
Dosierungen
51
Steigerwald I et.al. Curr Med Res Opin 2012; 28(6): 911-936
Tapentadol Phase IIIb Studie bei LBP
Mittlere Tagesdosen von Tapentadol in Abhängigkeit von der Vortherapie
und der painDETECT bei Baseline
Opioid-naive
Opioid-erfahren
Main analysis population(N=175); observed-case analysis
52
Steigerwald I et.al. Curr Med Res Opin 2012; 28(6): 911-936
Tapentadol Phase IIIb Studie bei LBP
Mittlere Schmerzintensität (NRS-3) - painDETECT bei Baseline
Mittlere Schmerzintensität
(NRS-3) (± SD)
10
painDETECT negativ
painDETECT unklar / positiv
8
6
4
2
0
BL
1
2
3
4
5
6
7
Studienwoche
8
9
10
11
12
SD = standard deviation, NRS-3 = mittlere NRS-11 der letzen 3 Tage, BL = Baseline, bP<0.0001 compared with baseline
main analysis population (N=175), observed case analysis (LOCF not used)
Tapentadol
Tapentadol ist
ist effektiv
effektiv in
in der
der Behandlung
Behandlung von
von starken
starken chronischen
chronischen
Rückenschmerzen
Rückenschmerzen mit
mit und
und ohne
ohne neuropathische
neuropathische Komponente.
Komponente.
53
Steigerwald I et al. Global Impressions of Change and Number of Pain Attacks During Tapentadol Prolonged Release Treatment for Severe, Chronic Low Back
Pain. Poster presented at the NWAC World Anesthesia Congress, April 11-15, 2011, Rome Italy
Tapentadol Phase IIIb Studie bei LBP
Mittlerer painDETECT Score
Mittlerer PainDETECT-Score über die Zeit nach PainDETECTEinteilung bei Baseline
30
28
26
24
22
20
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
painDETECT negativ
painDETECT unklar
painDETECT positiv
positiv
a
unklar
a
a
b
a
c
negativ
d
e
BL
1
2
a: p<0,0001 vs. baseline
d: p<0,0157 vs. baseline
3
4 5 6 7 8
Studienwoche
b: p<0,0011 vs. baseline
e: p<0,0416 vs. baseline
9 10 11 12
c: p<0,0006 vs. baseline
Main analysis population N=175
54
Steigerwald I et.al. Curr Med Res Opin 2012; 28(6): 911-936
Tapentadol Phase IIIb Studie bei LBP
Unerwünschte Ereignisse (TEAE) bei ≥ 5 % der Patienten
während der Behandlung
Gastrointestinale Störungen
Störungen des Nervensystems
Allgemeine Störungen
*
Infektionen und Infestationen
* Fatigue
Störungen von Haut / Unterhautgewebe
TEAE = treatment-emergent adverse events (Patients may have findings in ≥ 1 category); safety population (N=176)
55
Steigerwald I et.al. Curr Med Res Opin 2012; 28(6): 911-936
Tapentadol Phase IIIb LBP1 vs. Tapentadol Phase III LBP2:
Verträglichkeit im Vergleich
Unerwünschte Ereignisse (TEAE) bei ≥ 5% der Patienten während der Therapie
Tapentadol Phase IIIb LBP1
(saftey population N=176)
Tapentadol Phase III LBP2
(safety population,
Tapentadol retard N=318)
Relative Häufigkeit (%)
1Steigerwald
2Buynak
56
I et.al. Curr Med Res Opin 2012; 28(6): 911-936
R et al. Efficacy and Saftey of Tapentadol Extended Release for Chronic Low Back Pain: Results of a Prospective Randomized, Double-Blind,
Placebo- and Active-controlled Phase III Study. Expert.Opin.Pharacother (2010) 11(11): 1787-1804
Zusammenfassung
Die Wirkung von Tapentadol PR zeigt sich beim chronischen
Rückenschmerz mit und ohne neuropathische Komponente
Relevante Verbesserungen bezüglich:
der Schmerzintensität
der Symptome des neuropathischen Schmerzes
gastrointestinaler Verträglichkeit
Klinische Studien zeigen den Therapieerfolg mit Tapentadol:
Nutzen für Patienten und Ärzte
Arzt
Patienten
►Eine Substanz (=eine Tablette)
für nozizeptive, neuropathische
und gemischte Schmerzen
►Verbessertes WirkungsNebenwirkungsverhältnis im
Vergleich zu Oxycodon als
Vertreter der klassischen Opioide
• weniger Therapieabbrüche
• höhere Responderrate
• verbesserte Lebensqualität
58 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
► Universeller Einsatz bei der
Behandlung von nozizeptiven,
neuropathischen und gemischten
Schmerzen
► Einfache Anwendung
• Einfache Titration
• Rasche Beurteilung des
•
Therapieerfolgs möglich
Vergleichsweise geringes
Interaktionspotential mit
anderen Medikamenten
►Viel Erfolg auf dem Kongress
►Viel Spaß in Montreal und
►Viel Erfolg mit Tapentadol
►Vielen Dank für die Aufmerksamkeit
59 |
29.08. 2010
| Adivisory Board Tapentadol - IASP
Tapentadol Phase IIIb Programm (KF5503/42-45)
Designübersicht und ausgewählte Studien
Indikation
Design und methodische Details
Starke Schmerzen
bei OA des Knies
► Open-label
Wirksamkeitsstudien
Starker LBP
(Fokus: LBP mit
neuropathischer
Komponente)
► stabile
eingestellte
WHO I/CoAnalgetika
fortgesetzt
Starke Schmerzen
bei OA des Knies
wegen
ungenügender
Wirksamkeit
► Opioide zur BL
abgesetzt
Starker LBP
(Fokus: LBP mit
neuropathischer
Komponente)
Ergänzend
Tapentadol
und/oder Rotation
von WHO II
Opioiden
Rotation von WHO
III OpioidResponders
auf Tapentadol
► N=180 geplant
pro Studie
BL
►Einschlusskriterien (BL):
• >5 (NRS-3)
•
(vor WHO I/II Analgetika)
>6 (NRS-3)
(keine regelmäßige analgetische
Vorbehandlung)
►Anfangsdosis: 2x50 mg bid PR
►Einschlusskriterien (BL):
• ≤ 5 im Mittel NRS
(Opioid-Responders)
►Anfangsdosis: 50/100/150 mg bid in
wegen
Nebenwirkungen
Abhängigkeit von der vorherigen
Opioiddosis
Titration
Dosisstabilität
EoT
Tapentadol
Woche
60
-1
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
Neue klinische Daten –
Ergebnisse einer Phase IIIb-Studie
Evaluation von Wirksamkeit und Verträglichkeit von Tapentadol PR bei
Patienten mit nozizeptiven, “mixed” oder neuropathischen
Rückenschmerzen, die zuvor keine Analgetika oder Präparate der WHO
Stufe I oder II einnahmen
KF 5503/44.
61
Steigerwald I et.al. Curr Med Res Opin 2012; 28(6): 911-936
Mittlere Schmerzintensität
(NRS-3)
Tapentadol retard bei chronischen
Rückenschmerzen
10
Neuropathische Komponente
wahrscheinlich / unklar (n=126)
7
Breite Wirksamkeit bei
nozizeptiven und
neuropatischen Schmerzen
Neuropathische Komponente
unwahrscheinlich (n=49)
6
5
~ 55%
4
Prim. Endpunkt
p<0,001
3
0
Base- 1
line
62
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12
Schmerzreduktion gegenüber Ausgangswert; **Bestimmung mittels painDETECT (Freynhagen et al. 2006); Steigerwald et al. 2012
Tapentadol retard im Überblick
Durch MOR-NRI Wirkmechanismus:
Starke Wirksamkeit
Weniger opioid-typische Nebenwirkungen
Breite Wirksamkeit bei nozizeptiven,
neuropathischen und gemischten Schmerzen
Deutlich geringere Therapieabbrüche
63
Im Vergleich zu Oxycodon
Quellen: Tzschentke T. et al. 2006, Tzschentke T. et al. 2009, Kress H. 2010, Schröder w. et al. 2011, Lange B. et al. 2010, Buynak R. et al 2010,
Afilalo M. et al. 2010, Schwartz S. et al. 2011, Fachinformation Palexia retard 11/2012