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Rationelle Schmerztherapie 934.242,011/15 Eberhard Albert Lux Klinik für Schmerz- und Palliativmedizin Klinikum St.-Marien-Hospital Lünen Interessenskonflikt Dr. Eberhard Albert Lux war für die folgenden Firmen mit Vorträgen, Publikationen oder Beratungstätigkeit aktiv: Teva Cephalon Eisai Mundipharma OMT Pfizer - Archimedes - Grünenthal - Hexal - Janssen - MSD 934.242,011/15 - Schmerz und Schmerzfasern Hinterhorn Vorderhorn Aktories et al. (2009): Allgemeine u. spezielle Pharmakologie u.Toxikologie Peripherer Nerv: Berührung Schmerzfasern: Schmerz/Temperatur 934.242,011/15 Rückenmark Aktivierung von Schmerzfasern Verletzung Bradykinin ATP 5-HT (Serotonin) Prostaglandin Mastzellen oder Neutrophile Histamin H+ Blutgefäß Substanz P Anterolateral System Dorsale Wurzel Spinalganglion Zellkörper Mod. nach: Neuroscience 4th ed. Mutschler et al. (2008): Mutschler Arzneimittelwirkungen 934.242,011/15 CGRP Substanz P Zwei unterschiedliche Schmerzarten Schmerz Gemischte Schmerzsyndrome Neuropathischer Schmerz „mixed pain“ 934.242,011/15 Nozizeptiver Neuropathischer Schmerz • Polyneuropathie • Zosterneuralgie • Trigeminusneuralgie S1-Leitlinie: „Neuropathische Schmerzen Diagnostik“ Stand 2012/09 934.242,011/15 • „Central post-stroke pain“ Gemischte Schmerzsyndrome • Rückenschmerzen • Tumorschmerzen S1-Leitlinie: „Neuropathische Schmerzen Diagnostik“ Stand 2012/09 934.242,011/15 • Morbus Sudeck Chronifizierung Ätiologie biologisch psychosozial Aufrechterhaltung Die Bedingungen sind im Einzelfall Grundlagen der Psychologischen Schmerztherapie – Version 2009 Psych. Psychotherapeut R. D’Amelio, Universitätskliniken des Saarlandes, D-66421 Homburg 934.242,011/15 zu identifizieren und zu gewichten Chronifizierung im Gehirn www.ck-wissen.de 934.242,011/15 Viele Strukturen sind immer bei Schmerz aktiviert (die sogenannte Schmerzmatrix). Das Areal in der Mitte (in allen 3 Ebenen) ist spezifisch während der Attacke aktiviert. Komplexe regionale Schmerzsyndrome (CRPS) Morbus Sudeck Repräsentation im sensorischen Kortex schrumpft Mod. nach Rosenzweig B. turmdersinne 934.242,011/15 Erkrankte Hand Multidimensionales Schmerzmodell von Loeser (2006) 934.242,011/15 Schmerzen – Dimensionen Zenz M, Dtsch Arztebl Int 2011; 108(27) 934.242,011/15 Schmerzen – Dimensionen Schmerzen – Dimensionen Zens M, Dtsch Arztebl Int 2011; 108(27) 934.242,011/15 Zum Beispiel: Arztbesuch Medikamenteneinnahme Schonung Schmerzen – Dimensionen Zens M, Dtsch Arztebl Int 2011; 108(27) 934.242,011/15 Zum Beispiel: Verzweiflung Hilflosigkeit Traurigkeit Ärger Zum Beispiel: Katastrophierung Schonmythen Überzeugung der Nichtbeeinflussbarkeit Zens M, Dtsch Arztebl Int 2011; 108(27) 934.242,011/15 Schmerzen – Dimensionen Zum Beispiel: Muskelverspannung Entzündung Nervenkompression Zens M, Dtsch Arztebl Int 2011; 108(27) 934.242,011/15 Schmerzen – Dimensionen Chronifizierung – Prädiktoren • Depression bzw. Angsterkrankungen • Chronisch anhaltende Alltagsbelastungen, z. B. Unzufriedenheit mit der Arbeit • Geringe Selbsteinschätzung • Individueller Umgang mit Schmerzen, mangelhafte Copingstrategien • Vermeidung körperlicher/sozialer Aktivitäten • Bestimmte Persönlichkeitszüge, Burton et al. Spine 1995; 20: 722–728 Severeijns et al. Cl J of Pain 2001; 17: 165–172 Severeijns et al. Pain 2002; 00: 367–376 Thomas et al. Br. Med J 1999; 318: 1662–1667 934.242,011/15 wie z. B. Katastrophisieren Chronifizierung – Diagnose Chronifizierungsmerkmale: • Dauerschmerz • Multilokalisiert • Inadäquate Medikamenteneinnahme • Häufiger Therapeutenwechsel • Assoziation mit psychozialen Problemen Multidimensionale Diagnostik Mainzer Stadienmodell nach H.U. Gerbershagen, J. Korb, B. Nagel & P. Nilges: http://www.drk-schmerz-zentrum.de/mz/pdf/downloads/stadieneinteilung.pdf 934.242,011/15 Mehrere Fachdisziplinen sind beteiligt 934.242,011/15 Chronifizierung – Diagnose anhand klinischer Befunde Chronifizierung – Diagnose Das Mainzer Stadienmodell der Schmerz-Chronifizierung (MPSS)* • • • • Zeitliche Aspekte des Schmerzes Räumliche Aspekte des Schmerzes Medikamenteneinnahmeverhalten Inanspruchnahme des Gesundheitswesens *Nach Gerbershagen 934.242,011/15 Ausmaß der Chronifizierung Hildebrandt J. & Pfingsten M. Der Orthopäde 2009; 10: 885-895 Leitlinie Kreuzschmerz Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). Diener, Hans-Christoph [Hrsg.] (2008). Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie; 4. überarbeitete Auflage, S. 654 ff, ISBN 978-3-13-132414-6; Thieme, Stuttgart 934.242,011/15 Chronifizierung – multimodale Therapie Chronifizierung – Therapie Multimodaler Ansatz = interdisziplinäres Vorgehen • Mindestens zwei Fachdisziplinen • Dabei eine psychiatrische, psychosomatische oder psychologische Disziplin Hildebrandt J. & Pfingsten M. Der Orthopäde 2009; 10: 885-895 Leitlinie Kreuzschmerz Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). Diener, Hans-Christoph [Hrsg.] (2008). Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie; 4. überarbeitete Auflage, S. 654 ff, ISBN 978-3-13-132414-6; Thieme, Stuttgart 934.242,011/15 – Psychotherapie – Spezielle Physiotherapie – Entspannungsverfahren – Kunsttherapie Analgetische Schmerztherapie WHO-Stufenschema, ursprünglich gegen Tumorschmerz Breiteneinsatz bei Nicht-Tumorschmerz + hochpotentes Opioid + niederpotentes Opioid Nichtopioidanalgetikum +/- Adjuvans Stufe I Karow T. Allgemeine u. spezielle Pharmakologie u. Toxikologie 2014 Stufe II Nichtopioidanalgetikum +/- Adjuvans Stufe III 934.242,011/15 Nichtopioidanalgetikum +/- Adjuvans Mechanismen-orientierter Ansatz für chronische Schmerzen Häufige Indikation Muskel- und Skelettsystem betroffen / belastungsabhängig / lokal / druckschmerzhaft / keine Entzündungszeichen Arthrose / myofasziales Schmerzsyndrom nozizeptiv Nozizeptoraktivierung / reduzierte endogene Schmerzhemmung Muskel- und Skelettsystem betroffen / belastungsabhängig / Entzündungszeichen / lokal / drückend-stechend-bohrend aktivierte Arthrose / Arthritis nozizeptiv / entzündlich Nozizeptoraktivierung u. -sensibilisierung / zentrale Sensivbilisierung nervale Struktur betreffend / brennend / einschließend / neurologische Begleitsymptome multilokulär / keine pathologische Befunde / schmerzüberempfindlich / vegetative und/oder psychische Symptome diabetische Polyneuropathie / PostZosterNeuralgie Fibromyalgie Mechanismen Bildung neuer Kanäle und Rezeptoren / ektopische Reizbildung (Spontanaktivität) neuropathisch dysfunktional zentrale Sensibilisierung Medikamentöse Schmerztherapie Nicht-Opioide (Paracetamol, NSAR) Muskelrelaxantien Opioide NSAR / Glukokortikoide / Opioide Antikonvulsiva (Na- und Ca-Kanalblocker) / Antidepressiva (hier v.a. TCA) reduzierte endogene Schmerzhemmung noradrenerge u. serotonerge Wiederaufnahmehemmung (Antidepressiva) / Opioide reduzierte endogene Schmerzhemmung und veränderte Schmerzverarbeitung noradrenerge u. serotonerge Wiederaufnahmehemmung (Antidepressiva) 934.242,011/15 Schmerzcharakter / Symptome Langzeitanwendung von Opioiden bei nicht tumorbedingten Schmerzen (LONTS) www.uni-duesseldorf.de/awmf 934.242,011/15 Opioide bewirken bei Studiendauer von 3 Wochen bis 3 Monaten statistisch signifikante Schmerzlinderung Wegen geringer Einzelwirkung sollen zusätzliche Maßnahmen erwogen werden In der Langzeitanwendung nicht wirksamer als Nichtopioide Bei der Erwägung eines Anwendungsversuchs mit Opioiden sollte besonderes Gewicht auf Nebenwirkungen/-prophylaxe gelegt werden Antidepressiva Wirkstoff Startdosis [mg] und Dosisintervall Wirksame Dosis und Maximaldosis [mg] Zielintervall Amitriptylin1 10-25 0-0-1 50-75 150 0-0-1 Duloxetin2 30 1-0-0 60 120 1-0-0 Monoamin Wiederaufnahme 1 =TCA; 2 = SSNRI Lots K. Die Wirkung trizyklischer Antidepressiva auf Tetrodotoxin-resistente Natriumkanäle des peripheren Nervensystems Karow T. Allg. u. spezielle Pharmakologie u. Toxikologie 2014 934.242,011/15 Wirkmechanismus Antikonvulsiva (Ca-Kanal-Modulatoren) Wirkstoff Startdosis [mg] und Dosisintervall Wirksame Dosis und Maximaldosis [mg] Zielintervall Gabapentin 300 0-0-1 bis 1-1-1 1200–2400 3600 1-1-1 Pregabalin 50–75 1-0-1 150–250 600 1-0-1 Wirkmechanismus www.fachinfo.de Karow T. Allg. u. spezielle Pharmakologie u. Toxikologie 2014 934.242,011/15 Präsynaptischer Ca-Kanal Opioide Wirkstoff Startdosis [mg] und Dosisintervall Wirksame Dosis und Maximaldosis [mg] Zielintervall Tramadol retard 50–100 1-0-1 Titration 400 1-(1)-1 Morphin retard 10–30 1-0-1 Titration Keine 1-(0)-1 Oxycodon retard (5)10–20 1-0-1 Titration Keine 1-(0)-1 Wirkmechanismus www.fachinfo.de Karow T. Allg. u. spezielle Pharmakologie u. Toxikologie 2014 934.242,011/15 OpioidRezeptor µ-Opioid-Rezeptor-Agonist Noradrenalin-Reuptake-Inhibitor Wirkstoff Startdosis [mg] und Dosisintervall Wirksame Dosis und Maximaldosis [mg] Zielintervall Tapentadol retard 50–100 Titration 1-0-1 1-0-1 500 Wirkmechanismus Selektive NoradrenalinWiederaufnahme www.fachinfo.de Karow T. Allg. u. spezielle Pharmakologie u. Toxikologie 2014 934.242,011/15 OpioidRezeptor Topische Therapie Wirkstoff Startdosis und Dosisintervall Capsaicin Pflaster 8% Wirksame Dosis und Maximaldosis 1x 30/60 min – Zielintervall 1x in 12 Wochen Wirkmechanismus www.fachinfo.de 934.242,011/15 CapsaicinRezeptor Topische Therapie Wirkstoff Startdosis und Dosisintervall Wirksame Dosis und Maximaldosis Zielintervall Lidocain Pflaster 5% – 12 h auf 12 h ab 12 h auf 12 h ab Wirkmechanismus www.fachinfo.de 934.242,011/15 Natrium-Kanal Arzneimitteltherapie im Alter: Veränderte renale Exkretion Rückgang der: • Nierendurchblutung • Glomerulären Filtration • Tubulären Sekretion Strehl E., Blümle H. Pharmazeutische Zeitung. Ausgabe 37/2008 Antibiotikatherapie: Sonderfall Senioren. 934.242,011/15 Die eingeschränkte Nierenfunktion macht eine Dosisanpassung erforderlich. Mod. nach Elsevier – Netterimages 2005 934.242,011/15 µ-Opioid-Rezeptor (OPRM1) Rang D et al. Pharmacology, 5th edition, Churchill Livingstone 2003 Arbeitskreis Tumorschmerz der DGSS (Deutsche Gesellschaft zum Studium des Schmerzes) 934.242,011/15 Opioid-Rezeptoren und durch sie vermittelte Wirkung Wirkung der Opioide Zentrale Wirkungen Periphere Wirkungen Analgetisch Pyloruskonstriktion Sedativ Spastische Obstipation Tranquillisierend Atemdepressiv Antitussiv Emetisch/Antiemetisch Antidiuretisch (AVP) Miosis Erhöhter Tonus – der Gallenwege – der Blasenmuskulatur Dilatation der Blutgefäße (Hypotonie) Histaminfreisetzung Hautrötung Urtikaria Juckreiz Bronchospasmus Karow T, Lang-Roth R (2004). Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie. Verlag Thomas Karow, Pulheim Mutschler E (2001). Mutschler Arzneimittelwirkungen. Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 934.242,011/15 Euphorisierend www.fachinfo.de 934.242,011/15 Morphin – Kontaindikation Orale Kombination Oxycodon/Naloxon • Fixe Kombination im Verhältnis 2 : 1 • Orale Verabreichung www.fachinfo.de Targin 934.242,011/15 • Retardierung Fentanyl • Transdermale Systeme • Darreichungsformen, die eine schnelle Freisetzung und Absorption des Wirkstoffs gewährleisten: ✦ Orale Applikation ✦ – Tabletten/Kapseln/Tropfen ✦ Transmukosale Applikation ✦ – Lutscher ✦ – Sublingual-/Buccaltabletten Rote Liste 934.242,011/15 ✦ – Nasenspray Fentanyl J Clin Pharmacol 2006;46: 642-653 934.242,011/15 Neues Matrix-System Fentanyl • CYP3A4 katalysiert die N-Dealkylierung zum Norfentanyl • Dies stellt den Hauptabbauweg dar • Einige Untersuchungen zu Interaktionen mit Fentanyl • Cimetidin, Erythromycin, Ketoconazol und Diltiazem hemmen den Fentanylabbau i.v. Fentanyl Labroo RB, et al. Drug Metab Dispos 1997; 25(9): 1072–80 934.242,011/15 • Itraconazol hat keinen Einfluss auf Boas & Villinger: Br J Anaesth 1985; 57: 192-196 934.242,011/15 Buprenorphin – Rezeptorbindung Nebenwirkungen Kalso E et al. Pain. 2004;112(3):372-380 934.242,011/15 Die häufigsten Nebenwirkungen der Opioid-Therapie Nebenwirkungen in Beipackzetteln Sehr häufig 1/10 Häufig 1/10-1/100 Gelegentlich 1/100-1/1000 Selten 1/1.000-1/10.000 Sehr selten < 1/10.000 934.242,011/15 • • • • • Symptom Literatur % Übelkeit 42 Obstipation 39 Sedierung 41 Pruritus 23 Schwindel 25 Erbrechen 20 Müdigkeit 8 Mundtrockenheit 7 Transpiration 6 Diarrhoe 5 Kopfschmerzen 10 RCT% 28 30 26 17 20 16 0 17 5 0 0 934.242,011/15 Nebenwirkungen der Opioide • • • • • • • • • • • • • • • • • • • Übelkeit Obstipation Sedierung/Verwirrtheit Atemdepression Juckreiz Immunsuppression Rigidität der gl.Mm. Schwitzen Körpergewicht Sexualfunktion Ödeme Abhängigkeit Allergie Myoklonie Kopfschmerzen Hyperalgesie Miosis Bradykardie/Tachykardie Harnverhalt häufig häufig häufig selten häufig ? selten häufig ? gelegentlich sehr selten selten sehr selten gelegentlich gelegentlich sehr selten gelegentlich selten/gelegentlich häufig 934.242,011/15 Nebenwirkungen im Beipackzettel Palladon ® Gründe fürSchmerzpatienten Therapieabbruch Chronische unter Opioidbehandlung brachen die Patienten mit Therapieabbrüchen (%) Behandlung häufiger wegen Nebenwirkungen als wegen ungenügender Wirksamkeit ab Ergebnisse aus 11 doppelblinden, randomisierten, plazebokontrollierten Studien mit oralen WHO III Opioiden Ungenügende Wirksamkeit* Nebenwirkungen# der medikamentösen Schmerztherapie einer Optimierung *Ergebnisse aus 6 Studien, jeweils die Opioid-Gruppe #Ergebnisse aus 8 Studien, jeweils die Opioid-Gruppe 934.242,011/15 Ziel: Das Verhältnis zwischen Wirkung und Nebenwirkung bedarf in Abbildung modifiziert von MSD nach: Kalso E et al. Pain. 2004 Dec;112(3):372-80 Rückenschmerz (KF-23) – Behandlungsabbrüche Behandlungsabbrüche aufgrund von TEAEs während der Therapie 50 Titrationsphase (3 Wo) Anteil der Patienten mit TEAEs, die zu einem Therapieabbruch führten (%) 45 Erhaltungsphase (12 Wo) Placebo (n=319) 40 Tapentadol PR (n=318) 31,7% 35 Oxycodon CR (n=328) 30 25 16,7% 20 15 10 4,4% 5 0 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 Tage nach Therapiebeginn 91 98 105 Safety-Population ► Im Vergleich zu Tapentadol wurde unter Oxycodon eine deutlich höhere Studienabbruchrate aufgrund von TEAEs festgestellt Bisher unveröffentlichte Studiendaten 934.242,011/15 TEAEs = Treatment emergent adverse events Rückenschmerz (KF-23) – Ausgewählte unerwünschte Ereignisse TEAEs bei ≥ 5% der Patienten während der Behandlung Placebo (n=319) Tapentadol PR (n=318) 9,1 Oxycodon CR (n=328) 20,1 Übelkeit 34,5 1,6 Erbrechen 9,1 19,2 5,0 13,8 Obstipation 26,8 2,5 Somnolenz 13,2 16,2 5,6 11,9 Schwindel 17,1 1,9 7,2 Pruritus 16,8 0 5 10 15 20 25 30 35 TEAEs = Treatment emergent adverse events Adaptiert nach Buynak R et al. Efficacy and Safety of Tapentadol Extended Release for Chronic Low Back Pain: Results of a Randomized, Double-blind, Placebo- and Active-controlled Phase 3 Study. Poster presented at the 28th Annual Scientific Meeting of the American Pain Society (APS), May 7-9, 2009, San Diego, California. 934.242,011/15 Relative Häufigkeit (%) Obstipation ist eine häufige Nebenwirkung der Opioid-Therapie • Ca. 40–65 % der Opioid-Behandelten haben eine Obstipation • → auch trotz einer Therapie mit Laxantien! • Komplizierende Faktoren: – Viele ältere Schmerzpatienten mit erhöhtem Obstipationsrisiko Rosti G. et al, Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010; 14: 1045–50 Papagallo M Am J Surg. 2001 Nov; 182(5A Suppl): 11S–18S 934.242,011/15 – Patienten mit Erkrankungen im Bauchraum (zusätzliche Darmprobleme) Mod. nach Arthur C et al. Textbook of Medical Physiology (11th ed., pp. 692–697). Philadelphia: Elsevier Saunders 934.242,011/15 Übelkeit und Erbrechen – Ursache Übelkeit und Erbrechen – Behandlung Schenk M: Multimodale Tumorschmerztherapie, Unimed Arbeitskreis Tumorschmerz der DGSS (Deutsche Gesellschaft zum Studium der Schmerzen) Arbeitskreis Tumorschmerz der Deutschen Schmerzgesellschaft 934.242,011/15 Empirisches Stufenschema 934.242,011/15 Sucht und Abhängigkeit Kriterienliste für korrekte Anwendung • Dokumentation: Allgemeine, sucht- und schmerzbezogene Anamnese, körperlicher und psychischer Status des Patienten • Einsatz: Präparate mit retardierter Galenik bzw. langer Wirkdauer • Bei Fehlgebrauch/Missbrauch: Therapietreue wieder herstellen (ggf. Suchtspezialisten hinzuziehen) • Fortgesetzter Missbrauch: Opioidhaltige Analgetika schrittweise beenden Empfehlungen der S3-Leitlinie „Langzeitanwendung von Opioiden bei nicht tumorbedingten Schmerzen“ LONTS 2014 934.242,011/15 • Bestehende Substanzabhängigkeit: Therapie engmaschig überwachen (Ärzte, psychologische Psychotherapeuten mit suchtmedizinischer Kompetenz) Kriterienliste für korrekte Anwendung • Vor Erhöhung der Dosis (> 120 mg/d orales Morphinäquivalent) überprüfen: Indikation für opioidhaltige Analgetika bzw. andere Therapieoptionen, möglichen Missbrauch der rezeptierten Medikamente • Nicht indiziert: Bei Hinweis auf medikamenteninduzierten Kopfschmerz Empfehlungen der S3-Leitlinie „Langzeitanwendung von Opioiden bei nicht tumorbedingten Schmerzen“ LONTS 2014 934.242,011/15 • Schmerzen bei funktionellen/somatoformen Störungen (ICD 10 F45.x) sollen nicht mit opioidhaltigen Analgetika behandelt werden Opioidabhängigkeit Wichtige Patientenfaktoren • Somatisierung und Persönlichkeit • Stressanfälligkeit, Neurotizismus, chronisch-somatische Symptome • Angst, Depression Jage J.Opioid tolerance and dependence – do they matter? Eur J Pain 2005; 9: 157–162 934.242,011/15 • Drogenabhängigkeit und Missbrauch Opioidabhängigkeit Iatrogene Initiierung und Aufrechterhaltung einer Opioidabhängigkeit bei Nichttumorschmerz Cave: • Schnell freisetzende Opioide • Kurz wirksame Opioide S3-Leitlinie 145/003: Langzeitanwendung von Opioiden bei nicht tumorbedingten Schmerzen "LONTS" aktueller Stand: 09/2014, Überarbeitung 10/2014 934.242,011/15 Leitlinien: Langzeitanwendung von Opioiden bei nichttumorbedingten Schmerzen (LONTS) Red Flags: Wie erkenne ich einen problematischen Opioidgebrauch? • Fokus auf Opioidgabe mit Vernachlässigung anderer Therapieoptionen • Hohe Verschreibungsfrequenz und Dosissteigerung ohne Therapieeffekt • Multiple Inanspruchnahme, Auftreten von Verschreibungsproblemen • Gestohlene und verlorene Rezepte etc. Mod. Nach Ballantyne, Pain 2007 934.242,011/15 • Zusatzverschreiber, andere Quellen Schmerztherapie bei suchtmittelabhängigen Patienten • Familienanamnese für Substanzmissbrauch • Gewalttätiger oder sexueller Missbrauch in der Vorgeschichte • Information über euphorisierende Effekte nach Einsatz von Opioidanalgetika • Niedrige Frustrationstoleranz • Persönlichkeitsstörungen • Psychosoziale Stressfaktoren Hampel C et al. Schmerz 2006, 20: 445–457 934.242,011/15 • Dysfunktionale Bewältigungsstrategien Gibt es valide Screening-Instrumente? • Unklare Schmerzätiologie • „Übertreibung“ • Fixierung auf Opioide • Mehrgebrauch/Gebrauch weiterer Substanzen Atluri SL & Sudarshan G. Pain Physician 2004; 7: 333–338 934.242,011/15 • Ablehnung einer Arbeitsaufnahme Opioidverordnungen – Versorgungssituation in Deutschland Deutsches Ärzteblatt; Jg. 110; Heft 4, 25.1.2013 934.242,011/15 Opioidverordnung überwiegend bei Nichttumorschmerz Opioidverordnungen Angaben standardisiert auf die Bevölkerung Deutschlands zum 31. 12. des Vorjahres *Zuordnung der in dieser Untersuchung eingeschlossenen Opioide in die WHO-Stufen (siehe eSupplement): WHO-Stufe 2: zum Beispiel Tramadol, Tilidin/Naloxan; WHO-Stufe 3: zum Beispiel Morphin, Hydromorphon, Oxycodon, Fentanyl, Buprenorphin ** Doppelnennungen möglich Deutsches Ärzteblatt; Jg. 110; Heft 4, 25.1.2013 934.242,011/15 Behandlungsprävalenz nach WHO-Stufe * und Zubereitung im Vergleich der Jahre ** 934.242,011/15 Vielen Dank
