Vortrag von Dr. C. Beetz
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Wege und Ziele der HSP-Forschung Ein Hauptkrankheitsbild – verschiedene Krankheiten Identifizierung der genetischen Ursachen molekulare Diagnose Wirkung der Mutationen Schlussfolgerungen in „eigener“ Sache Dr. C. Beetz, Uniklinikum Jena, Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik ein Hauptkrankheitsbild, verschiedene Krankheiten verschiedene klinische Ausprägung reine vs. komplizierte Formen Identifizierung der genetischen Ursachen früher vs. später Krankheitsbeginn molekulare Diagnose Wirkung der Mutationen Schlussfolgerungen in „eigener“ Sache schnell vs. langsam fortschreitend verschiedene Erbgänge ein Hauptkrankheitsbild, verschiedene Krankheiten dominant (70-80%) Identifizierung der genetischen Ursachen molekulare Diagnose rezessiv (20-30%) Wirkung der Mutationen Schlussfolgerungen X – chromosomal (sehr selten) in „eigener“ Sache sporadisch (scheinbar ?) verschiedene Gene ein Hauptkrankheitsbild, verschiedene Krankheiten dominante HSP (>15) SPG3 – Atlastin: ca. 10% SPG31 – REEP1: ca. 5% Häufigkeit SPG4 – Spastin: ca. 40% Identifizierung der genetischen Ursachen ? SPG10 – KIF5A: ca. 3% molekulare Diagnose Gen rezessive HSP (>20) Schlussfolgerungen SPG11 – Spatacsin: ca. 15% Häufigkeit Wirkung der Mutationen ? SPG7 – Paraplegin: ca. 5% in „eigener“ Sache Gen ein Hauptkrankheitsbild, verschiedene Krankheiten Identifizierung der genetischen Ursachen molekulare Diagnose Wirkung der Mutationen Schlussfolgerungen in „eigener“ Sache Finden eines neuen HSP-Gens Genidentifizierung seit 1994 Identifizierung der genetischen Ursachen molekulare Diagnose Wirkung der Mutationen Anzahl bekannter HSP Gene ein Hauptkrankheitsbild, verschiedene Krankheiten 18 16 14 12 10 8 6 4 2 Schlussfolgerungen ´94 ´95 ´96 ´97 ´98 ´99 ´00 ´01 ´02 ´03 ´04 ´05 ´06 ´07 ´08 Jahr in „eigener“ Sache Aktueller Stand ein Hauptkrankheitsbild, verschiedene Krankheiten Identifizierung der genetischen Ursachen molekulare Diagnose Wirkung der Mutationen Schlussfolgerungen in „eigener“ Sache Locus Vererbung Chromosom Typ Gen bzw. Produkt SPG1 X-linked Xq28 rein / kompliziert L1-CAM SPG2 X-linked Xq22 rein / kompliziert PLP SPG3A AD 14q11-q21 rein Atlastin SPG4 AD 2p21-p24 rein / kompliziert Spastin SPG5 AR 8q12-q13 rein CYP7B1 SPG6 AD 15q11 rein NIPA1 SPG7 AR 16q24.3 rein / kompliziert Paraplegin SPG8 AD 8p24 rein Strumpellin SPG9 AD 10q23.3-q24.2 kompliziert -?- SPG10 AD 12q13 rein KIF5A SPG11 AR 2q33.1 rein spatacsin SPG12 AD 19q13 rein -?- SPG13 AD 2q24-q34 rein HSP60 SPG14 AR 3q27-q28 kompliziert -?- SPG15 AR 14q22-q24 kompliziert Spastizin SPG16 X-linked Xq11.2 rein / kompliziert -?- SPG17 AD 11q12-q14 kompliziert Seipin SPG18 - reserved - - SPG19 AD 9q33-q34 rein -?- SPG20 AR 13q12.3 kompliziert Spartin SPG21 AR 15q22.31 rein Maspardin SPG22 - reserved - - SPG23 AR 1q24-q32 kompliziert -?- SPG24 AR 13q14 rein -?- SPG25 AR 6q23.3-q24.1 rein -?- SPG26 AR 12p11.1-12q14 kompliziert -?- SPG27 AR 10q22.1-q24.1 rein -?- SPG28 AR 14q21.3-q22.3 rein -?- SPG29 AD 1p31.1-1p21.1 kompliziert -?- SPG30 AR 2q37.3 kompliziert -?- SPG31 AD 2p11.2 rein REEP1 SPG32 AR 14q.??? rein -?- SPG33 AD 10q24.2 rein ZFYVE27 Molekulargenetische Diagnose ein Hauptkrankheitsbild, verschiedene Krankheiten (Suche nach ursächlichen Mutationen) Protein Identifizierung der genetischen Ursachen Austausch AGACAGATAGT molekulare Diagnose AGATAGATAGT AGACAGATAGT Wirkung der Mutationen Verlust AGAC----AGT Schlussfolgerungen AGACAGATAGT Zugewinn AGACAGATCTAGT in „eigener“ Sache Vereinfachung der diagnostischen Möglichkeiten ein Hauptkrankheitsbild, verschiedene Krankheiten HSP-spezifischer Diagnostik-Chip Identifizierung der genetischen Ursachen molekulare Diagnose Wirkung der Mutationen Schlussfolgerungen in „eigener“ Sache (Prof. Schöls, R. Schüle; Tübingen) Locus Vererbung Chromosom Typ Gen bzw. Produkt SPG1 X-linked Xq28 rein / kompliziert L1-CAM SPG2 X-linked Xq22 rein / kompliziert PLP SPG3A AD 14q11-q21 rein Atlastin SPG4 AD 2p21-p24 rein / kompliziert Spastin SPG5 AR 8q12-q13 rein CYP7B1 SPG6 AD 15q11 rein NIPA1 SPG7 AR 16q24.3 rein / kompliziert Paraplegin SPG8 AD 8p24 rein Strumpellin SPG9 AD 10q23.3-q24.2 kompliziert -?- SPG10 AD 12q13 rein KIF5A SPG11 AR 2q33.1 rein spatacsin SPG12 AD 19q13 rein -?- SPG13 AD 2q24-q34 rein HSP60 SPG14 AR 3q27-q28 kompliziert -?- SPG15 AR 14q22-q24 kompliziert Spastizin SPG16 X-linked Xq11.2 rein / kompliziert -?- Seipin SPG17 AD 11q12-q14 kompliziert SPG18 - reserved - - SPG19 AD 9q33-q34 rein -?- SPG20 AR 13q12.3 kompliziert Spartin Maspardin SPG21 AR 15q22.31 rein SPG22 - reserved - - SPG23 AR 1q24-q32 kompliziert -?- SPG24 AR 13q14 rein -?- SPG25 AR 6q23.3-q24.1 rein -?- SPG26 AR 12p11.1-12q14 kompliziert -?- SPG27 AR 10q22.1-q24.1 rein -?- SPG28 AR 14q21.3-q22.3 rein -?- SPG29 AD 1p31.1-1p21.1 kompliziert -?- SPG30 AR 2q37.3 kompliziert -?- SPG31 AD 2p11.2 rein REEP1 SPG32 AR 14q.??? rein -?- SPG33 AD 10q24.2 rein ZFYVE27 Erweiterung der diagnostischen Möglichkeiten ein Hauptkrankheitsbild, verschiedene Krankheiten Identifizierung der genetischen Ursachen „grosse“ Verluste exons: 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 molekulare Diagnose Wirkung der Mutationen Schlussfolgerungen in „eigener“ Sache Beetz et al, 2006 Mutation gefunden! ein Hauptkrankheitsbild, verschiedene Krankheiten Alles erklärt? Identifizierung der genetischen Ursachen Wirkung der Mutationen Schlussfolgerungen in „eigener“ Sache Anteil gesunder Mutationsträger molekulare Diagnose 1,0 Frauen 0,8 0,6 Männer 0,4 0,2 0,0 Mitne-Neto et al, 2007 0 10 20 30 40 50 60 70 Erkrankungsalter ein Hauptkrankheitsbild, verschiedene Krankheiten Identifizierung der genetischen Ursachen molekulare Diagnose Wirkung der Mutationen Schlussfolgerungen in „eigener“ Sache im Reagenzglas im Zellen im Organismus ein Hauptkrankheitsbild, verschiedene Krankheiten im Reagenzglas – I Identifizierung der genetischen Ursachen molekulare Diagnose Wirkung der Mutationen normal Schlussfolgerungen mutiert mutiertes Spastin lagert sich anders zusammen Roll-Mecak und Vale, 2008 in „eigener“ Sache ein Hauptkrankheitsbild, verschiedene Krankheiten im Reagenzglas II Identifizierung der genetischen Ursachen molekulare Diagnose Spastin verbraucht Energie Wirkung der Mutationen mutiertes Spastin kann Energie nicht nutzen Evans et al., 2005 Schlussfolgerungen in „eigener“ Sache Mutationen beeinflussen Spastins Stabilität Schickel et al., 2007 ein Hauptkrankheitsbild, verschiedene Krankheiten im Reagenzglas - III Identifizierung der genetischen Ursachen molekulare Diagnose Wirkung der Mutationen Schlussfolgerungen normal mutiert mutiertes Kinesin (SPG10) transportiert langsamer Ebbing et al., 2008 in „eigener“ Sache ein Hauptkrankheitsbild, verschiedene Krankheiten in Zellen – I (Haut, Muskel) normal mutiert Identifizierung der genetischen Ursachen molekulare Diagnose mutiertes Spastin hat geänderte Verteilung in der Zelle Errico et al., 2002 Wirkung der Mutationen normal mutiert Schlussfolgerungen in „eigener“ Sache mutiertes Spastin kann Zellgerüst nicht umbauen Evans et al., 2005 ein Hauptkrankheitsbild, verschiedene Krankheiten in Zellen – II (Nervenzellen) Identifizierung der genetischen Ursachen >1m molekulare Diagnose Wirkung der Mutationen Schlussfolgerungen normal mutiert in „eigener“ Sache mutiertes Spastin hat Einfluss auf Axonverzweigung Solowska et al., 2008 Identifizierung der genetischen Ursachen molekulare Diagnose Wirkung der Mutationen im Organismus I (Fruchtfliege) Kletterfähigkeit ein Hauptkrankheitsbild, verschiedene Krankheiten normal mutiert Schlussfolgerungen in „eigener“ Sache Sherwood et al., 2005 ein Hauptkrankheitsbild, verschiedene Krankheiten im Organismus II (Zebrafisch) Identifizierung der genetischen Ursachen normal molekulare Diagnose mutiert Wirkung der Mutationen Schlussfolgerungen in „eigener“ Sache normal mutiert Wood et al., 2006 im Organismus III (Maus - Bewegungsfähigkeit) ein Hauptkrankheitsbild, verschiedene Krankheiten Identifizierung der genetischen Ursachen SPG7 nach 2 Monaten molekulare Diagnose nach 12 Monaten Wirkung der Mutationen Ferreirinha et al., 2004 Schlussfolgerungen SPG4 in „eigener“ Sache Tarrade et al., 2006 ein Hauptkrankheitsbild, verschiedene Krankheiten im Organismus IV (Maus – Morphologie Rückenmark) Identifizierung der genetischen Ursachen SPG4 Maus molekulare Diagnose Wirkung der Mutationen Schlussfolgerungen normal SPG7 Maus in „eigener“ Sache Ferreirinha et al., 2004; Tarrade et al., 2006) ein Hauptkrankheitsbild, verschiedene Krankheiten im Organismus V (Energieumsatz SPG7 Maus) Identifizierung der genetischen Ursachen molekulare Diagnose normal SPG7 Maus gestörter Energieumsatz in Muskeln Wirkung der Mutationen Schlussfolgerungen Verkümmerung der Mitochondrien in „eigener“ Sache Ferreirinha et al., 2004 ein Hauptkrankheitsbild, verschiedene Krankheiten im Organismus VI (axonaler Transport SPG4 Maus) Identifizierung der genetischen Ursachen molekulare Diagnose normal Wirkung der Mutationen SPG4 Maus „Stau“ im Axon Schlussfolgerungen in „eigener“ Sache Ferreirinha et al., 2006 gestörte Vorgänge ein Hauptkrankheitsbild, verschiedene Krankheiten Identifizierung der genetischen Ursachen molekulare Diagnose Wirkung der Mutationen Schlussfolgerungen in „eigener“ Sache - Axonaler Auswuchs - Myelinisierung - Transport im Axon - Zellskelett - Energiegewinnung - Siganlwege - Verschaltung? - Vesikelinhalt? ? Konsequenzen für Therapieansätze ein Hauptkrankheitsbild, verschiedene Krankheiten Identifizierung der genetischen Ursachen ungeeignet: Ernährung Vitaminzufuhr Proteinzufuhr Organtransplantation Hirnstimulation molekulare Diagnose Wirkung der Mutationen Schlussfolgerungen pharmakologische Screens (Zell- und Mausmodelle)? Wegfangen toxisches Produkt Unterstützung Proteinfaltung Änderung Genexpression Signalwege blockieren/aktivieren … ursächlich (=Gentherapie)! in „eigener“ Sache ein Hauptkrankheitsbild, verschiedene Krankheiten Deutsches Netzwerk für erbliche Bewegungsstörungen Identifizierung der genetischen Ursachen (German Network für Hereditary Movement Disorders – GeNeMove) molekulare Diagnose Registrierung (Symptome, Erbgang, Erkrankungsalter, Progression) Wirkung der Mutationen Schlussfolgerungen DNA (Blutproben) Zellen (Haut-, Muskelbiopsien) in „eigener“ Sache www.genemove.org Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !
