Zeffix II-06

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Zeffix 100 mg Filmtabletten
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Zeffix Filmtabletten enthalten 100 mg Lamivudin.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Zeffix ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit kompensierter chronischer
Hepatitis B. Die Hepatitis B sollte durch Virus-Replikation und den histologischen Nachweis einer
aktiven Leberentzündung und/ oder Fibrose belegt sein.
Diese Indikation wird durch die Analyse serologischer und histologischer Endpunktdaten, die
hauptsächlich aus Studien mit einer Therapiedauer von zwei Jahren bei HBeAg positiven Patienten
mit kompensierter Lebererkrankung stammen, belegt.
Zeffix ist auch bei erwachsenen Patienten mit einer dekompensierten Hepatitis B angezeigt.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Therapie sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung der chronischen Hepatitis B
begonnen werden. Die empfohlene Dosis für Zeffix beträgt 100 mg einmal täglich. Zeffix kann
sowohl mit als auch unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Behandlungsdauer:
·
·
·
Bei HBeAg-positiven Patienten sollte die Behandlung mindestens bis zur HBeAgSerokonversion (Verlust von HBeAg und HBV-DNS und Nachweis von HBeAg-Antikörpern
bei zwei aufeinanderfolgenden Serumproben, die mindestens 3 Monate auseinanderliegen) oder
bis zur HBsAg-Serokonversion fortgesetzt werden. Diese Empfehlung basiert auf einer
begrenzten Datenlage (siehe Abschnitt 5.1). Zudem kann das Absetzen der Behandlung bei
HBeAg-positiven Patienten in Betracht gezogen werden, wenn es Hinweise für einen Verlust
der Wirksamkeit gibt, wie die persistierende Wiederkehr der Serum-ALT und HBV-DNS auf
Werte wie vor der Behandlung, eine Verschlechterung der Leberhistologie oder anderen
Anzeichen einer Hepatitis.
Bei HBeAg-negativen Patienten (Prä-Core-Stopcodon-Mutante) ist die optimale
Behandlungsdauer unbekannt. Ein Absetzen der Behandlung kann nach HBsAg-Serokonversion
oder bei Verlust der Wirksamkeit, wie oben beschrieben, in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten, die eine YMDD-HBV-Variante entwickeln (basierend auf der Extrapolation von
Patienten ohne YMDD-HBV-Variante), sollte das Absetzen der Behandlung nach HBeAgSerokonversion mit HBV-DNA-Verlust bei zwei aufeinanderfolgenden Serumproben (die
mindestens 3 Monate auseinanderliegen) oder bei nachweisbarem Verlust der Wirksamkeit, wie
oben beschrieben, in Betracht gezogen werden.
·
Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung wird ein Absetzen der Behandlung nicht
empfohlen.
Wenn Zeffix abgesetzt wird, sollten die Patienten regelmäßig auf eine wieder auftretende Hepatitis
überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:
Die Lamivudin-Serumkonzentrationen (AUC) sind bei Patienten mit mäßiger bis schwerer
Niereninsuffizienz aufgrund der verringerten renalen Ausscheidung erhöht. Die Dosierung sollte daher
bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min reduziert werden. Wenn Dosen unter 100
mg benötigt werden, sollte Zeffix Lösung zum Einnehmen angewandt werden (siehe Tabelle unten).
Kreatinin-Clearance ml/min
Anfangsdosis für Zeffix Lösung
zum Einnehmen*
20 ml (100 mg)
30 bis < 50
20 ml (100 mg)
15 bis < 30
7 ml (35 mg)
5 bis < 15
7 ml (35 mg)
<5
*Zeffix Lösung zum Einnehmen enthält 5 mg Lamivudin pro ml.
Erhaltungsdosis
Einmal täglich
10 ml (50 mg)
5 ml (25 mg)
3 ml (15 mg)
2 ml (10 mg)
Die Datenlage bei Patienten mit intermittierender Hämodialyse (Dialysedauer von nicht mehr als 4
Stunden 2- bis 3-mal wöchentlich) zeigt, dass nach der ersten Reduzierung der Dosierung von
Lamivudin zur Anpassung an die Kreatinin-Clearance des Patienten keine weiteren Anpassungen der
Dosierung während der Dialyse notwendig sind.
Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:
Die Daten von Patienten mit Leberfunktionsstörung, einschließlich solcher im Endstadium einer
Lebererkrankung, die auf eine Transplantation warten, zeigen, dass die Pharmakokinetik von
Lamivudin durch eine Leberfunktionsstörung nicht signifikant verändert wird. Aufgrund dieser Daten
ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht notwendig, außer bei
gleichzeitiger Nierenfunktionsstörung.
4.3
Gegenanzeigen
Die Anwendung von Zeffix bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Lamivudin
oder einem anderen Bestandteil des Arzneimittels ist kontraindiziert.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Lamivudin wurde Kindern (ab 2 Jahren) und Heranwachsenden mit kompensierter chronischer
Hepatitis B verabreicht. Wegen der begrenzten Aussagekraft der Daten kann eine Behandlung dieser
Patientengruppe augenblicklich nicht empfohlen werden (siehe Abschnitt 5.1 Klinische Erfahrung).
Zur Zeit liegen keine Daten über die Wirksamkeit von Lamivudin bei Patienten mit gleichzeitiger
Hepatitis D- oder Hepatitis C- Infektion vor.
Über die Anwendung von Lamivudin bei HBeAg-negativen Patienten (Prä-Core-Stopcodon-Mutante)
und bei Patienten unter immunsuppressiver Medikation einschließlich Krebschemotherapie liegen
begrenzte Daten vor.
Bei längerer Therapiedauer sind HBV-Subpopulationen mit einer reduzierten Empfindlichkeit auf
Lamivudin (YMDD-HBV-Varianten) identifiziert worden. Die klinische Bedeutung dieser Varianten
im Langzeitverlauf ist bisher nicht vollständig geklärt (siehe 5.1 Klinische Erfahrung). In einer
Minderzahl von Fällen kann diese Variante zu einer Verschlimmerung der Hepatitis führen, die vor
allem durch Erhöhung der Serum-ALT und das Wiederauftreten von HBV-DNS nachgewiesen wird.
3
Die Patienten sollten während der Behandlung regelmäßig überwacht werden: die ALT-Werte sollten
mindestens alle 3 Monate und HBV-DNS und HBeAg mindestens alle 6 Monate gemessen werden.
Nach Absetzen von Zeffix oder bei Verlust der Wirksamkeit (wie im Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und
Dauer der Anwendung beschrieben) können einige Patienten einen Hepatitis-Rückfall erleiden, der
sich klinisch oder in den Laborparametern bemerkbar macht. Falls Zeffix abgesetzt wird, sollten die
Patienten sowohl klinisch als auch durch Bestimmung der Leberfunktionstests (ALT- und
Bilirubinspiegel) regelmäßig für mindestens 4 Monate und anschließend wie nach klinischer
Indikation überwacht werden. Eine Verschlimmerung der Hepatitis wurde in erster Linie durch
Erhöhungen der Serum-ALT zusätzlich zum Wiederauftreten von HBV-DNS nachgewiesen. Weitere
Informationen zur Häufigkeit von ALT-Erhöhungen nach beendeter Behandlung siehe Tabelle 3 im
Abschnitt 5.1 Klinische Erfahrung. Die meisten Ereignisse scheinen selbst-limitierend zu sein.
Tödliche Verläufe sind sehr selten. Eine kausale Beziehung zum Absetzen der Lamivudin-Behandlung
ist nicht bekannt.
Für Patienten, die nach Absetzen der Behandlung einen Hepatitis-Rückfall erleiden, liegen nur
unzureichende Daten über den Nutzen der Wiederaufnahme der Lamivudin-Behandlung vor.
Für Transplantatempfänger und Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung besteht ein größeres
Risiko einer aktiven Virusreplikation. Aufgrund der eingeschränkten Leberfunktion bei diesen
Patienten kann die Reaktivierung der Hepatitis bei Absetzen von Lamivudin oder ein Verlust der
Wirksamkeit während der Behandlung möglicherweise eine schwere und sogar lebensbedrohliche
Dekompensation hervorrufen. Diese Patienten sollten auf klinische, virologische und serologische
Parameter, die mit einer Hepatitis B verbunden sind, auf Leber- und Nierenfunktion und auf das
antivirale Ansprechen während der Behandlung (mindestens einmal im Monat), und für mindestens
weitere 6 Monate nach Behandlung, wenn die Behandlung aus irgendeinem Grund abgebrochen wird,
überwacht werden. Die zu überwachenden Laborparameter sollten (mindestens) Serum-ALT,
Bilirubin, Albumin, Blutharnstoff, Kreatinin und die virologischen Parameter (HBVAntigen/Antikörper, und, wenn möglich, Serum-HBV-DNS-Konzentration) einschließen. Patienten,
die Anzeichen einer Leberinsuffizienz während oder nach der Behandlung zeigen, sollten
entsprechend häufiger überwacht werden.
Für die Behandlung von Patienten, die mit HIV co-infiziert sind und die entweder bereits mit
Lamivudin oder der Kombination Lamivudin-Zidovudin behandelt werden oder für die eine solche
Behandlung geplant ist, sollte die zur Behandlung der HIV-Infektion verschriebene Dosis von
Lamivudin (normalerweise 2 x täglich 150 mg in Kombination mit anderen antiretroviralen
Arzneimitteln) beibehalten werden. Für HIV co-infizierte Patienten, die keine antiretrovirale Therapie
benötigen, besteht das Risiko einer HIV-Mutation, wenn Lamivudin allein zur Behandlung einer
chronischen Hepatitis angewendet wird.
Informationen zur materno-fetalen Transmission des Hepatitis B-Virus bei schwangeren Frauen, die
mit Lamivudin behandelt werden, liegen nicht vor. Die empfohlenen Standardtherapien zur Hepatitis
B-Virus-Immunisierung bei Kindern sollten angewandt werden.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass es nicht erwiesen ist, dass eine Behandlung mit
Lamivudin das Risiko der Übertragung des Hepatitis B-Virus auf andere herabsetzt, und dass daher
weiterhin angemessene Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden sollten.
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die Wahrscheinlichkeit metabolischer Wechselwirkungen ist aufgrund der begrenzten
Metabolisierung und Plasmaproteinbindung und der fast vollständigen renalen Ausscheidung des
unveränderten Arzneistoffs gering.
Lamivudin wird hauptsächlich durch aktive Sekretion über das Transportsystem für Kationen in der
Niere ausgeschieden. Die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig verabreichten
Arzneimitteln sollte in Betracht gezogen werden, vor allem wenn diese Arzneimittel hauptsächlich
durch aktive Sekretion speziell über das Transportsystem für Kationen ausgeschieden werden, wie z.
B. Trimethoprim. Andere Arzneimittel (z. B. Ranitidin, Cimetidin) werden nur teilweise über diesen
Mechanismus ausgeschieden und zeigten keine Wechselwirkungen mit Lamivudin.
Bei Substanzen, die hauptsächlich durch aktiven Anionentransport oder durch glomeruläre Filtration
ausgeschieden werden, sind klinisch signifikante Wechselwirkungen mit Lamivudin
unwahrscheinlich.
Die Verabreichung von Trimethoprim / Sulfamethoxazol 160 mg/800 mg erhöhte die LamivudinExposition um ca. 40 %. Lamivudin hatte keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Trimethoprim
oder Sulfamethoxazol. Solange jedoch keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine Anpassung der
Dosierung von Lamivudin nicht notwendig.
Es wurde ein mäßiger Anstieg (28 %) der maximalen Serumkonzentration (Cmax) von Zidovudin
beobachtet, wenn Zidovudin zusammen mit Lamivudin verabreicht wurde. Insgesamt wurde der AUCWert jedoch nicht signifikant verändert. Zidovudin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik
von Lamivudin (siehe 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).
Lamivudin hat keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit a-Interferon, wenn beide
Arzneimittel gemeinsam verabreicht werden. Es wurden keine Hinweise für klinisch signifikante
Wechselwirkungen bei Patienten beobachtet, die Lamivudin zusammen mit gängigen
immunsupprimierenden Arzneimitteln eingenommen haben (z. B. Cyclosporin A). Klinische Studien
zu Wechselwirkungen wurden jedoch nicht durchgeführt.
Lamivudin kann möglicherweise die intrazelluläre Phosphorylierung von Zalcitabin hemmen, wenn
die beiden Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden. Eine gleichzeitige Behandlung mit Zeffix
und Zalcitabin wird daher nicht empfohlen.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft:
Über die Unbedenklichkeit von Lamivudin während der Schwangerschaft liegen keine
Untersuchungen vor. Reproduktionsstudien an Tieren ergaben keinen Hinweis auf Teratogenität oder
Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität. Bei Kaninchen induziert Lamivudin eine
Erhöhung der frühen Embryoletalität, wenn das Arzneimittel in Dosierungen verabreicht wird, die
denen beim Menschen vergleichbar sind. In Übereinstimmung mit der passiven Diffusion des
Wirkstoffs durch die Plazenta waren die Lamivudinkonzentrationen im Serum von Neugeborenen bei
der Geburt vergleichbar mit den Konzentrationen im Blut der Mutter und in der Nabelschnur zum
Zeitpunkt der Entbindung.
Auch wenn Reproduktionsstudien an Tieren nur eine begrenzte Voraussage für den Menschen
ermöglichen, wird eine Verabreichung während der ersten 3 Schwangerschaftsmonate nicht
empfohlen (siehe 4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Stillzeit:
Nach oraler Verabreichung geht Lamivudin in einer dem Serum ähnlichen Konzentration in die
Muttermilch über. Es wird daher empfohlen, dass Mütter, die Lamivudin einnehmen, ihre Kinder nicht
stillen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Derzeit liegen keine Studien vor, die die Auswirkungen von Lamivudin auf die Verkehrstüchtigkeit
oder das Bedienen von Maschinen untersucht haben. Aufgrund der Pharmakologie des Wirkstoffs ist
eine Gefährdung für solche Aktivitäten nicht wahrscheinlich.
4.8
5
Nebenwirkungen
In klinischen Studien wurde Lamivudin von Patienten mit chronischer Hepatitis B gut vertragen. Die
am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren allgemeines Krankheitsgefühl und Müdigkeit,
Infektionen der Atemwege, Rachen- und Tonsillen-Beschwerden, Kopfschmerzen, Unwohlsein und
Unterleibsschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe.
Veränderte Laborwerte traten bei Patienten mit chronischer Hepatitis B in ähnlicher Häufigkeit in den
mit Lamivudin und in den mit Placebo behandelten Gruppen auf. Ausnahmen waren erhöhte CPKWerte (die nicht mit sonstigen klinischen Befunden oder Symptomen assoziiert waren) und erhöhte
ALT-Werte, die häufiger bei mit Lamivudin behandelten Patienten nach der Behandlung auftraten. Es
ist unklar, welche Beziehung zwischen diesen Hepatitis-Rückfällen und der Lamivudin-Behandlung
oder der vorhergehenden zugrunde liegenden Erkrankung besteht (siehe 4.4 Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Bei HIV-infizierten Patienten wurden Fälle von Pankreatitis und peripherer Neuropathie (oder
Parästhesie) berichtet,. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B wurde kein Unterschied in der
Häufigkeit dieser Ereignisse zwischen den mit Placebo und Lamivudin behandelten Patienten
beobachtet.
Im Zusammenhang mit der Gabe von Nukleosidanaloga bei HIV-infizierten Patienten wurde über das
Auftreten von Laktatazidosen berichtet, die üblicherweise mit schwerer Hepatomegalie und
Hepatosteatosis assoziiert waren und in einigen Fällen tödlich verliefen. Gelegentlich wurde über
derartige Nebenwirkungen bei Patienten mit einer Hepatitis B-Infektion und einer dekompensierten
Lebererkrankung berichtet, jedoch gibt es keine Hinweise, daß diese Ereignisse in Zusammenhang mit
der Lamivudinbehandlung standen.
4.9
Überdosierung
Die Verabreichung von Lamivudin in sehr hoher Dosierung führte in Studien, die zur akuten Toxizität
an Tieren durchgeführt wurden, zu keiner Organtoxizität. Bezüglich der Folgen von akuter
Überdosierung bei Menschen gibt es nur begrenzt Daten. Über Todesfälle wurde nicht berichtet und
die Patienten erholten sich. Es konnten keine spezifischen Anzeichen oder Symptome in der Folge
einer solchen Überdosierung festgestellt werden.
Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Intoxikation zu beobachten und,
wenn erforderlich, die notwendige unterstützende Therapie einzuleiten. Da Lamivudin dialysierbar ist,
kann eine Haemodialyse bei der Behandlung der Überdosierung durchgeführt werden, obgleich dieses
nicht gezielt untersucht wurde.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe - Nukleosidanalogon, ATC Code: J05A F05.
Lamivudin ist ein antiviraler Wirkstoff, der eine hohe Aktivität gegenüber dem Hepatitis B-Virus in
allen getesteten Zellinien sowie bei experimentell infizierten Tieren aufweist.
Lamivudin wird sowohl von infizierten als auch von nicht infizierten Zellen zu dem Triphosphat (TP)
metabolisiert, welches die aktive Form der Substanz darstellt. Die intrazelluläre Halbwertzeit des
Triphosphats in Hepatozyten beträgt 17-19 Stunden in vitro. Lamivudin-TP wirkt als Substrat für die
virale Polymerase des HBV.
Die Bildung weiterer viraler DNS wird durch den Einbau von Lamivudin-TP in die DNS-Kette und
mit daraus folgendem Abbruch der Kette blockiert.
Lamivudin-TP greift nicht in den normalen zellulären Desoxynukleotidmetabolismus ein. Es ist auch
nur ein schwacher Inhibitor der a- und b-DNS-Polymerasen in Säugern. Weiterhin hat Lamivudin-TP
nur eine geringe Wirkung auf den DNS-Gehalt von Säugetierzellen.
In Studien zu möglichen Arzneistoffwirkungen auf die Mitochondrienstruktur, den DNS-Gehalt und
die DNS-Funktion zeigte Lamivudin keine nennenswerten toxischen Effekte. Es hat ein sehr geringes
Potential, den DNS-Gehalt der Mitochondrien zu erniedrigen und wird nicht dauerhaft in die
mitochondriale DNS eingebaut. Es wirkt nicht als ein Inhibitor der mitochondrialen DNS-Polymerase
gamma.
Klinische Erfahrung
In kontrollierten Studien bei HBeAg-positiven Patienten wurde durch eine einjährige Behandlung mit
Lamivudin die HBV-DNS-Replikation signifikant unterdrückt (34-57 % der Patienten), die ALTWerte normalisiert (40-72 % der Patienten), eine HBeAg-Serokonversion induziert (Verlust von
HBeAg und HBV-DNS mit Nachweis von HBeAg-Antikörpern, 16-18 % der Patienten), die
Histologie verbessert (38-52 % der Patienten) und das Fortschreiten der Fibrose (3-17 % der
Patienten) sowie das Fortschreiten zur Zirrhose verzögert.
Bei HBeAg-positiven Patienten, bei denen in kontrollierten Studien nach einem Jahr Behandlung
keine HBeAg-Serokonversion aufgetreten war und deren Behandlungsdauer mit Lamivudin daraufhin
auf 2 Jahre verlängert worden war (Studie NUCAB3017), zeigten 77 von 128 Patienten (60 %) eine
Verbesserung der Leberentzündung und 26 von 51 Patienten (51 %) eine Verbesserung des
Fibrosegrades. Von den Patienten mit YMDD-HBV-Varianten, zeigten 52 % (39/75) eine
Verbesserung des Grads der nekrotischen Entzündung und bei 40 % (12/30) trat eine Verbesserung
der Fibrose im Vergleich zum Status vor Behandlung auf. Die Mehrheit der Patienten mit YMDDHBV-Varianten zeigte nach 2jähriger Lamivudin-Behandlung eine Verbesserung der ALT-Werte (65
%, 89/136) und der HBV-DNS-Werte (76 %, 97/128) im Vergleich zu den Werten vor Behandlung.
In einer asiatischen Studie über 5 Jahre (NUCB3018), wurden die Patienten während der ersten 3
Jahre der Studie randomisiert und erhielten entweder 100 mg Lamivudin täglich, 25 mg Lamivudin
täglich oder Placebo und waren dann berechtigt, an einer 2jährigen offenen Behandlungsphase (4. und
5. Jahr) mit täglich 100 mg Lamivudin teilzunehmen. Eine Kohorte von 280 Patienten nahm an dieser
offenen Phase im 4. Jahr teil, diese erhielten demzufolge während der 5jährigen Studiendauer
zwischen 2 und 5 Jahre lang eine Behandlung mit 100 mg Lamivudin täglich. Eine separate Kohorte
von 58 randomisierten Patienten erhielt von Studienbeginn an kontinuierlich 100 mg Lamivudin
täglich während der 5jährigen Studiendauer. Die Patienten waren dann berechtigt, an einer
6monatigen behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase teilzunehmen.
Die HBeAG-Serokonversionrate insgesamt und die ALT-Normalisierungsrate am Ende der 5jährigen
Behandlungsdauer betrug in der Kohorte mit 280 Patienten 27 % (75/280) bzw. 69 % (131/191) und in
der Kohorte mit 58 Patienten 48 % (28/58) bzw. 47 % (15/32). Erhöhte Basis-ALT-Werte waren ein
positiver Hinweis auf eine HBeAg-Serokonversion; bei 54 % (50/93) und 77 % (20/26) der Patienten
mit Basis-ALT > 2xULN aus den Kohorten mit 280 bzw. 58 Patienten trat Serokonversion ein. Am
Ende der 5 Jahre betrug der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung der HBV-DNS-Werte im
Vergleich zu den Werten vor der Behandlung sowie der Patienten mit weiterhin negativen Werten 96
% (173/181) in der Kohorte mit 280 Patienten und 100 % (29/29) in der Kohorte mit 58 Patienten.
Weitere Ergebnisse aus der Studie, geordnet nach dem Auftreten von YMDD-HBV-Varianten, sind
unten zusammengefasst. Die Patienten, die als YMDD-HBV-Varianten kategorisiert wurden, waren
solche mit mindestens 5 % YMDD-HBV-Varianten zu irgendeinem Zeitpunkt während der 5jährigen
Studiendauer. Patienten, die als nicht-YMDD-HBV-Varianten kategorisiert wurden, waren solche mit
über 95 % Wild-Typ HBV zu allen jährlichen Zeitpunkten während der 5jährigen Studiendauer.
Tabelle 2: Asiatische Studie: HBeAg-Serokonversion am Ende von 5 Jahren in den Kohorten
mit 280 und 58 Patienten
7
Patienten (%)
Kohorte n = 280
Kohorte n = 58
Behandlung
Jahr 1-3 (randomisierte Phase)
Lamivudin 100 mg oder
Lamivudin 25 mg oder
Placebo
Lamivudin 100 mg
Jahr 4-5 (offene Phase)
YMDD-HBV-Varianten
HBeAg-Serokonversion
Lamivudin 100 mg
YMDD
Nicht-YMDD
Lamivudin 100 mg
YMDD
Nicht-YMDD
Alle Patienten
Patienten mit Basis ALT
≤1xULN
Patienten mit Basis ALT
>2xULN
ULN=Unterer Normalwert
23 (51/225)
4 (3/76)
44 (24/55)
10 (2/21)
38 (15/40)
9 (1/11)
72 (13/18)
33 (2/6)
48 (33/69)
71 (17/24)
60 (9/15)
100 (11/11)
Von den 75 Patienten der Kohorte mit 280 Patienten, bei denen HBeAg-Serokonversion bis zur
Woche 260 eintrat, wurden 33 nach Behandlungsende weitere 6 Monate beobachtet. Die HBeAgSerokonversion blieb bei 29 der 33 (88%) der Patienten erhalten. Die Dauerhaftigkeit der HBeAgSerokonversion war bei Patienten mit YMDD-HBV-Variaten und solchen ohne YMDD-HBVVarianten (91 %(20/22) gegenüber 82 % (9/11)) sehr ähnlich.
In einer anderen Studie (NUCAB3017) blieb die HBeAg-Serokonversion bei 34 von 42 Patienten ca.
2 Jahre nach Beendigung der Behandlung erhalten. Zusätzlich war bei 9 Patienten HBsAgSerokonversion nachweisbar.
Bei Patienten, bei denen während der Behandlung keine HBeAg-Serokonversion eintrat, führte das
Absetzen von Lamivudin innerhalb von 2 bis 6 Monaten zu einer Wiederkehr der HBV-Replikation
mit Anstieg der HBV-DNS im Serum als auch der Serumaminotransferasen in Richtung
Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn.
In der Nachbeobachtung über bis zu 16 Wochen nach Absetzen der Behandlung wurden ALTErhöhungen häufiger bei den mit Lamivudin behandelten Patienten als bei denjenigen, die Placebo
erhalten hatten, beobachtet. Ein Vergleich der ALT-Erhöhungen zwischen der 52. und 68. Woche bei
Patienten, die Lamivudin in Woche 52 abgesetzt hatten, gegenüber denjenigen, die Placebo während
der gesamten Behandlungsdauer erhalten hatten, ist in Tabelle 3 aufgezeigt.
Tabelle 3: ALT-Erhöhungen bei Erwachsenen aus 2 Placebo-kontrollierten Studien nach
wirkstofffreier Nachbehandlung
Patienten mit ALT Erhöhungen/
Patienten mit Beobachtungen*
Lamivudin
Placebo
37/137 (27%)
22/116 (19%)
29/137 (21%)
9/116 (8%)
Von der Norm abweichende Werte
ALT ³ 2-facher Ausgangswert
†
ALT ³ 3-facher Ausgangswert
ALT ³ 2-facher Ausgangswert und absoluter ALTWert >500 IE/l
21/137 (15%)
8/116 (7%)
ALT ³ 2-facher Ausgangswert, Bilirubin-Wert > 2facher oberer Normalwert und ³ 2-facher
1/137 (0.7%)
1/116 (0.9%)
Ausgangswert
*Jeder Patienten kann in einer oder mehreren Kategorien aufgeführt sein.
†
Vergleichbar einer Grad-3-Toxizität entsprechend den modifizierten WHO-Kriterien.
Die Häufigkeit von YMDD-HBV-Varianten (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für
die Anwendung), die mit Hilfe däer Polymerase-Kettenreaktion (PCR) nachgewiesen wurden, nimmt
mit Dauer der Behandlung zu. Zusammengeführte Daten aus kontrollierten Phase III Studien zeigen
eine Inzidenz von 23 % (54/236) nach 1 Jahr. Daten aus der asiatischen Langzeitstudie (NUCB3018)
zeigen eine mit Dauer der Behandlung steigende Inzidenz in beiden Kohorten mit 280 bzw. 58
Patienten: 54 % (146/272) bzw. 53 % (27/51) nach 3 Jahren und 67 % (156/233) bzw. 59 % (26/44)
nach 4 Jahren. Die Inzidenzraten können bei immunsupprimierten Patienten höher liegen.
YMDD-HBV-Varianten scheinen in vivo weniger vermehrungsfähig zu sein und 53 % kehren
innerhalb von 4 Monaten nach Ende der Behandlung zum Wildtyp-Status zurück.
Bei Patienten, die die Therapie befolgten, war das Auftreten eines einzelnen ALT-Werts > 1,3-mal
über dem oberen Limit des Referenzbereichs und ein gleichzeitiger einzelner HBV-DNS-Serumwert
über 20 pg/ml im Hybridisierungs-Assay mit 99 %iger Wahrscheinlichkeit mit dem Aufreten von
YMDD-HBV-Varianten verbunden.
Erste Daten zeigen, dass die Wirksamkeit von Lamivudin bei Patienten mit Infektion durch die PräCore-Stopcodon-Mutante mit der bei Wildtyp-HBV-Infektion möglicherweise vergleichbar ist, z. B.
HBV-DNS-Suppression bei 71 %, ALT-Normalisierung bei 67 % und Verbesserung des KnodellHAI-Index bei 38 % bei einer Behandlungsdauer von einem Jahr. Nach Beendigung einer 1-jährigen
Behandlung mit Lamivudin kam es bei der Mehrzahl der Patienten mit Prä-Core-HBV-Mutanten
erneut zur Virusreplikation . Begrenzte Daten zeigen, dass ein Ausdehnen der Behandlungszeit mit
Lamivudin (2 Jahre) in dieser Patientengruppe zu einer anhaltenden Suppression der HBV-DNS- und
Normalisierung der ALT führt. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war zu
jedem Zeitpunkt der Behandlung und auch nach Behandlungsende gering und war bei Patienten mit
Prä-Core-Mutanten mit oder ohne YMDD-HBV-Varianten vergleichbar.
Placebo-kontrollierte Studien wurden für Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung als
ungeeignet angesehen und daher nicht durchgeführt. In den nicht kontrollierten Studien, in denen
Lamivudin vor und während einer Transplantation verabreicht wurde, wurde eine effektive
Suppression der HBV-DNS und eine Normalisierung der ALT belegt. Wenn die Behandlung mit
Lamivudin nach der Transplantation fortgesetzt wurde, war das Risiko einer Reinfektion des
Transplantats durch HBV reduziert, der Verlust an HBsAg erhöht und die Überlebensrate nach 1 Jahr
auf 76 % - 100 % gestiegen.
Wie erwartet, war bei Patienten nach Lebertransplantation aufgrund der immunsuppressiven
Begleitbehandlung die Inzidenz von YMDD-HBV-Varianten (36 – 64 %) nach 52 Wochen
Behandlung im Vergleich zu immunkompetenten Patienten mit chronischer Hepatitis B (14 % - 32 %)
erhöht. Die Studien zeigen jedoch, dass das Auftreten von YMDD-Varianten nicht grundsätzlich mit
einem Fortschreiten der Lebererkrankung verbunden ist und dass die Mehrzahl der Patienten von einer
fortgesetzten Behandlung mit Lamivudin weiterhin profitieren kann.
9
In einer placebo-kontrollierten Studie wurde Lamivudin 286 Patienten mit kompensierter chronischer
Hepatitis B im Alter von 2 bis 17 Jahren verabreicht. Diese Gruppe bestand vorwiegend aus Kindern
mit geringgradiger Hepatitis B. Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren wurde eine Dosis von 3 mg/kg
einmal täglich (bis zu einem Maximum von 100 mg täglich) gegeben, Jugendliche ab 12 Jahren
erhielten 100 mg einmal täglich. Es sind weitere Daten zur Rechtfertigung dieser Dosierung
erforderlich. Der Unterschied in den HBeAG-Serokonversionsraten (Verlust von HBeAg und HBVDNA bei Nachweis von HBe-Antikörpern) zwischen Placebo und Lamivudin war in dieser
Behandlungsgruppe nicht statistisch signifikant (Serokonversionsraten nach einem Jahr von 13 %
[12/95] versus 22 % [42/191]; p=0,057). Die Häufigkeit der YMDD-Variante des HBV betrug 19 %
(31/166) nach 52 Wochen und bis zu 45 % (53/118) bei Patienten, die kontinuierlich über 18 Monate
behandelt wurden. Bei Patienten mit der YMDD-Variante des HBV wurde keine HBeAGSerokonversion beobachtet.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption: Lamivudin wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit
liegt beim Erwachsenen normalerweise zwischen 80 und 85 %. Nach oraler Gabe beträgt die mittlere
Zeit (tmax) bis zur maximalen Serumkonzentration (Cmax) ca. 1 Stunde. Bei therapeutischer Dosierung,
d. h. 100 mg täglich, liegt Cmax in der Größenordnung von 1,1 bis 1,5 µg/ml und die Werte vor
erneuter Gabe zwischen 0,015 - 0,020 µg/ml.
Die Gabe von Lamivudin zusammen mit den Mahlzeiten führt zu einer Verzögerung von tmax und
einer Verringerung von Cmax (um 47 %). Trotzdem wird die Menge des resorbierten Lamivudins
(basierend auf der AUC) nicht beeinflusst und Lamivudin kann daher mit oder ohne eine Mahlzeit
eingenommen werden.
Verteilung: Aus Studien, in denen Lamivudin intravenös verabreicht wurde, wurde ein mittleres
Verteilungsvolumen von 1,3 l/kg errechnet. Lamivudin besitzt ein lineares pharmakokinetisches
Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine geringe Plasmaproteinbindung an
Albumin. Eine begrenzte Anzahl von Daten zeigt, dass Lamivudin in das zentrale Nervensystem
übertritt und in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar ist. Das durchschnittliche Verhältnis
der Lamivudin-Konzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit zu der im Serum 2 - 4 Stunden nach
orale Gabe betrug ca. 0,12.
Metabolisierung: Lamivudin wird vor allem renal in unveränderter Form ausgeschieden. Die
Wahrscheinlichkeit von metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der
wenig ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (5 - 10 %) und niedriger Plasmaproteinbindung
gering.
Elimination: Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,3 l/h/kg. Die
beobachtete Eliminationshalbwertszeit beträgt 5 - 7 Stunden. Lamivudin wird zum größten Teil
unverändert durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion (Transportsystem für organische
Kationen) in den Urin ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt ca. 70 % der Gesamtausscheidung
von Lamivudin.
Spezielle Patientengruppen:
Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörung zeigen, dass die Ausscheidung von Lamivudin durch
die Nierenfunktionsstörung beeinträchtigt wird. Eine Reduzierung der Dosis bei Patienten mit einer
Kreatinin-Clearance von unter 50 ml/min ist notwendig (siehe Abschnitt 4.2 Dosierung, Art und Dauer
der Anwendung).
Die Pharmakokinetik von Lamivudin bleibt durch eine Leberfunktionsstörung unbeeinflusst.
Begrenzte Daten bei Patienten, die sich einer Lebertransplantation unterzogen, zeigen, dass die
Leberfunktionsstörung keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lamivudin hat, es
sei denn, sie wird von einer Nierenfunktionsstörung begleitet.
Bei älteren Patienten lässt das pharmakokinetische Profil von Lamivudin darauf schließen, dass der
normale Alterungsprozess, verbunden mit einer Verminderung der renalen Aktivität, keine klinisch
signifikante Wirkung auf den Lamivudinspiegel zeigt, außer bei Patienten mit einer Kreatininclearance
von unter 50 ml/min (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Die Verabreichung von Lamivudin in hoher Dosierung ging in Tierstudien zur Toxizität nicht mit
einer schwerwiegenden Organtoxizität einher. In den höchsten Dosierungsstufen zeigten sich geringe
Einflüsse auf die Leber- und Nierenwerte. Diese gingen einher mit einer gelegentlichen Reduktion des
Lebergewichts. Eine Reduzierung der Erythrozyten- und Neutrophilenzahl waren die Effekte, die am
ehesten klinische Relevanz haben könnten Diese Ereignisse wurden in klinischen Studien selten
beobachtet.
Lamivudin wirkte in Bakterientests nicht mutagen, zeigte aber, wie viele andere Nukleosidanaloga,
eine Aktivität im Zelltransformationstest in vitro und im Genmutationstest an Mauszellen (Maus
Lymphom-Test). Lamivudin war in vivo in Dosierungen, bei denen eine Plasmakonzentration erreicht
wurde, die um den Faktor 60-70 höher lagen als die übliche klinische Dosierung, nicht genotoxisch.
Da die in vitro gezeigte mutagene Aktivität von Lamivudin in In-vivo-Tests nicht bestätigt werden
konnte, kann geschlossen werden, dass Lamivudin wahrscheinlich keine genotoxische Gefahr für
Patienten darstellt.
In Langzeitstudien zur Karzinogenität an Ratten und Mäusen zeigte Lamivudin kein für den Menschen
relevantes karzinogenes Potential.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Karamelfarbene, beschichtete, kapselförmige, biconvexe Filmtabletten, die auf einer Seite mit der
Gravur „GX CG5“ versehen sind.
Tablettenkern:
Mikrokristalline Cellulose
Poly(O-carboxymethyl)stärke, Natriumsalz
Magnesiumstearat
6.2
Filmüberzug:
Hypromellose
Titandioxid
Macrogol 400
Polysorbat 80
Eisenoxidhydrat
Eisen(III)-oxid
Inkompatibilitäten
Nicht bekannt.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Die Faltschachteln enthalten mit Polyvinylchlorid beschichtete Doppelfolienblister mit 28 oder 84
Filmabletten.
11
6.6
Hinweise für die Handhabung
Keine speziellen Hinweise.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Glaxo Group Ltd
Greenford Road
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER
EU/1/99/114/001
EU/1/99/114/002
9.
DATUM DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
29. Juli 1999
10.
STAND DER INFORMATION
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Zeffix 5 mg/ml Lösung zum Einnehmen
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Zeffix Lösung zum Einnehmen enthält 5 mg/ ml Lamivudin.
Hilfsstoffe siehe unter 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Lösung zum Einnehmen
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Zeffix ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit kompensierter chronischer
Hepatitis B. Die Hepatitis B sollte durch Virus-Replikation und den histologischen Nachweis einer
aktiven Leberentzündung und/ oder Fibrose belegt sein.
Diese Indikation wird durch die Analyse serologischer und histologischer Endpunktdaten, die
hauptsächlich aus Studien mit einer Therapiedauer von zwei Jahren bei HBeAg positiven Patienten
mit kompensierter Lebererkrankung stammen, belegt.
Zeffix ist auch bei erwachsenen Patienten mit einer dekompensierten Hepatitis B angezeigt.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Die Therapie sollte von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung der chronischen Hepatitis B
begonnen werden.
Die empfohlene Dosis für Zeffix beträgt 100 mg einmal täglich. Zeffix kann sowohl mit als auch
unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Behandlungsdauer:
·
·
·
13
Bei HBeAg-positiven Patienten sollte die Behandlung mindestens bis zur HBeAgSerokonversion (Verlust von HBeAg und HBV-DNS und Nachweis von HBeAg-Antikörpern
bei zwei aufeinanderfolgenden Serumproben, die mindestens 3 Monate auseinanderliegen) oder
bis zur HBsAg-Serokonversion fortgesetzt werden. Diese Empfehlung basiert auf einer
begrenzten Datenlage (siehe Abschnitt 5.1). Zudem kann das Absetzen der Behandlung bei
HBeAg-positiven Patienten in Betracht gezogen werden, wenn es Hinweise für einen Verlust
der Wirksamkeit gibt, wie die persistierende Wiederkehr der Serum-ALT und HBV-DNS auf
Werte wie vor der Behandlung, eine Verschlechterung der Leberhistologie oder anderen
Anzeichen einer Hepatitis.
Bei HBeAg-negativen Patienten (Prä-Core-Stopcodon-Mutante) ist die optimale
Behandlungsdauer unbekannt. Ein Absetzen der Behandlung kann nach HBsAg-Serokonversion
oder bei Verlust der Wirksamkeit, wie oben beschrieben, in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten, die eine YMDD-HBV-Variante entwickeln (basierend auf der Extrapolation von
Patienten ohne YMDD-HBV-Variante), sollte das Absetzen der Behandlung nach HBeAgSerokonversion mit HBV-DNA-Verlust bei zwei aufeinanderfolgenden Serumproben (die
mindestens 3 Monate auseinanderliegen) oder bei nachweisbarem Verlust der Wirksamkeit, wie
oben beschrieben, in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten mit dekompensierter Lebererkrankung wird ein Absetzen der Behandlung nicht
empfohlen.
·
Wenn Zeffix abgesetzt wird, sollten die Patienten regelmäßig auf eine wieder auftretende Hepatitis
überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:
Die Lamivudin-Serumkonzentrationen (AUC) sind bei Patienten mit mäßiger bis schwerer
Niereninsuffizienz aufgrund der verringerten renalen Ausscheidung erhöht.
Die Dosierung sollte daher bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 50 ml/min reduziert
werden (siehe Tabelle unten).
Kreatinin-Clearance ml/min
Anfangsdosis für Zeffix Lösung
zum Einnehmen
Erhaltungsdosis
einmal täglich
30 bis < 50
15 bis < 30
5 bis < 15
<5
20 ml (100 mg)
20 ml (100 mg)
7 ml (35 mg)
7 ml (35 mg)
10 ml (50 mg)
5 ml (25 mg)
3 ml (15 mg)
2 ml (10 mg)
Die Datenlage bei Patienten mit einer intermittierenden Hämodialyse (Dialysedauer von nicht mehr als
4 Stunden 2 bis 3mal wöchentlich), zeigt, dass nach der ersten Reduzierung der Dosierung von
Lamivudin zur Anpassung an die Kreatinin-Clearance des Patienten keine weiteren Anpassungen der
Dosierung während der Dialyse notwendig sind.
Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:
Die Daten von Patienten mit Leberfunktionsstörung, einschließlich solcher im Endstadium einer
Lebererkrankung, die auf eine Transplantation warten, zeigen, dass die Pharmakokinetik von
Lamivudin durch eine Leberfunktionsstörung nicht signifikant verändert wird. Aufgrund dieser Daten
ist eine Dosisanpassung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht notwendig, außer bei
gleichzeitiger Nierenfunktionsstörung.
4.3
Gegenanzeigen
Die Anwendung von Zeffix bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Lamivudin
oder einem anderen Bestandteil des Arzneimittels ist kontraindiziert.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Lamivudin wurde Kindern (ab 2 Jahren) und Heranwachsenden mit kompensierter chronischer
Hepatitis B verabreicht. Wegen der begrenzten Aussagekraft der Daten kann eine Behandlung dieser
Patientengruppe augenblicklich nicht empfohlen werden (siehe Abschnitt 5.1 Klinische Erfahrung).
Zur Zeit liegen keine Daten über die Wirksamkeit von Lamivudin bei Patienten mit gleichzeitiger
Hepatitis D- oder Hepatitis C- Infektion vor.
Über die Anwendung von Lamivudin bei HBeAg-negativen Patienten (Prä-Core_Stopcodon-Mutante)
und bei Patienten unter immunsuppressiver Medikation einschließlich Krebschemotherapie liegen
begrenzte Daten vor.
Bei längerer Therapiedauer sind HBV-Subpopulationen mit einer reduzierten Empfindlichkeit auf
Lamivudin (YMDD-HBV-Varianten) identifiziert worden. Die klinische Bedeutung dieser Varianten
im Langzeitverlauf ist bisher nicht vollständig geklärt (siehe 5.1 Klinische Erfahrung). In einer
Minderzahl von Fällen kann diese Variante zu einer Verschlimmerung der Hepatitis führen, die vor
allem durch Erhöhung der Serum-ALT und das Wiederauftreten der HBV-DNS nachgewiesen wird.
Die Patienten sollten während der Behandlung regelmäßig überwacht werden: die ALT-Werte sollten
mindestens alle 3 Monate und HBV-DNS und HBeAg mindestens alle 6 Monate gemessen werden.
Nach Absetzen von Zeffix oder bei Verlust der Wirksamkeit (wie im Abschnitt 4.2 Dosierung, Art
und Dauer der Anwendung beschrieben) können einige Patienten einen Hepatitis-Rückfall erleiden,
der sich klinisch oder in den Laborparametern bemerkbar macht. Falls Zeffix abgesetzt wird, sollten
die Patienten sowohl klinisch als auch durch Bestimmung der Leberfunktionstests (ALT- und
Bilirubinspiegel) regelmäßig für mindestens 4 Monate und anschließend wie nach klinischer
Indikation überwacht werden. Eine Verschlimmerung der Hepatitis wurde in erster Linie durch
Erhöhungen der Serum-ALT zusätzlich zum Wiederauftreten von HBV-DNS nachgewiesen. Weitere
Informationen zur Häufigkeit von ALT-Erhöhungen nach beendeter Behandlung siehe Tabelle 3 im
Abschnitt 5.1 Klinische Erfahrung. Die meisten Ereignisse scheinen selbst-limitierend zu sein.
Tödliche Verläufe sind sehr selten. Eine kausale Beziehung zum Absetzen der Lamivudin-Behandlung
ist nicht bekannt.
Für Patienten, die nach Absetzen der Behandlung einen Hepatitis-Rückfall erleiden, liegen nur
unzureichende Daten über den Nutzen der Wiederaufnahme der Lamivudin-Behandlung vor.
Für Transplantatempfänger und Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung besteht ein größeres
Risiko einer aktiven Virusreplikation. Aufgrund der eingeschränkten Leberfunktion bei diesen
Patienten kann die Reaktivierung der Hepatitis bei Absetzen von Lamivudin oder ein Verlust der
Wirksamkeit während der Behandlung möglicherweise eine schwere und sogar lebensbedrohliche
Dekompensation hervorrufen. Diese Patienten sollten auf klinische, virologische und serologische
Parameter, die mit einer Hepatitis B verbunden sind, auf Leber- und Nierenfunktion und auf das
antivirale Ansprechen während der Behandlung (mindestens einmal im Monat), und für mindestens
weitere 6 Monate nach Behandlung, wenn die Behandlung aus irgendeinem Grund abgebrochen wird,
überwacht werden. Die zu überwachenden Laborparameter sollten (mindestens) Serum-ALT,
Bilirubin, Albumin, Blutharnstoff, Kreatinin und die virologischen Parameter (HBVAntigen/Antikörper, und, wenn möglich, Serum-HBV-DNS-Konzentration) einschließen. Patienten,
die Anzeichen einer Leberinsuffizienz während oder nach der Behandlung zeigen, sollten
entsprechend häufiger überwacht werden.
Für die Behandlung von Patienten, die mit HIV co-infiziert sind und die entweder bereits mit
Lamivudin oder der Kombination Lamivudin-Zidovudin behandelt werden oder für die eine solche
Behandlung geplant ist, sollte die zur Behandlung der HIV-Infektion verschriebene Dosis von
Lamivudin (normalerweise 2 x täglich 150 mg in Kombination mit anderen antiretroviralen
Arzneimitteln) beibehalten werden. Für HIV co-infizierte Patienten, die keine antiretrovirale Therapie
benötigen, besteht das Risiko einer HIV-Mutation, wenn Lamivudin allein zur Behandlung einer
chronischen Hepatitis angewendet wird.
Informationen zur materno-fetalen Transmission des Hepatitis B-Virus bei schwangeren Frauen, die
mit Lamivudin behandelt werden, liegen nicht vor. Die empfohlenen Standardtherapien zur Hepatitis
B-Virus-Immunisierung bei Kindern sollten angewandt werden.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass es nicht erwiesen ist, dass eine Behandlung mit
Lamivudin das Risiko der Übertragung des Hepatitis B-Virus auf andere herabsetzt, und dass daher
weiterhin angemessene Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden sollten.
Diabetiker sollten darauf hingewiesen werden, dass jede Dosis Lösung (100 mg = 20 ml) 4 g
Saccharose enthält.
4.5
15
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Die Wahrscheinlichkeit metabolischer Wechselwirkungen ist aufgrund der begrenzten
Metabolisierung und Plasmaproteinbindung und der fast vollständigen renalen Exkretion des
unveränderten Arzneistoffs gering.
Lamivudin wird hauptsächlich durch aktive Sekretion über das Transportsystem für Kationen in der
Niere ausgeschieden. Die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit anderen gleichzeitig verabreichten
Arzneimitteln sollte in Betracht gezogen werden, vor allem wenn diese Arzneimittel hauptsächlich
durch aktive Sekretion speziell über das Transportsystem für Kationen ausgeschieden werden, wie z.
B. Trimethoprim. Andere Arzneimittel (z. B. Ranitidin, Cimetidin) werden nur teilweise über diesen
Mechanismus ausgeschieden und zeigten keine Wechselwirkungen mit Lamivudin.
Bei Substanzen, die hauptsächlich durch aktiven Anionentransport oder durch glomeruläre Filtration
ausgeschieden werden, sind klinisch signifikante Wechselwirkungen mit Lamivudin
unwahrscheinlich. Die Verabreichung von Trimethoprim / Sulfametoxazol 160 mg/800 mg erhöhte die
Lamivudin-Exposition um ca. 40 %. Lamivudin hatte keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von
Trimethoprim oder Sulfametoxazol. Solange jedoch keine Niereninsuffizienz vorliegt, ist eine
Anpassung der Dosierung von Lamivudin nicht notwendig.
Es wurde ein mäßiger Anstieg (28 %) der maximalen Serumkonzentration (Cmax) von Zidovudin
beobachtet, wenn Zidovudin zusammen mit Lamivudin verabreicht wurde. Insgesamt wurde der AUCWert jedoch nicht signifikant verändert. Zidovudin hat keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik
von Lamivudin (siehe 5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften).
Lamivudin hat keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit a-Interferon, wenn beide
Arzneimittel gemeinsam verabreicht werden. Es wurden keine Hinweise für klinisch signifikante
Wechselwirkungen bei Patienten beobachtet, die Lamivudin zusammen mit gängigen
immunsupprimierenden Arzneimitteln eingenommen haben (z. B. Cyclosporin A). Klinische Studien
zu Wechselwirkungen wurden jedoch nicht durchgeführt.
Lamivudin kann möglicherweise die intrazelluläre Phosphorylierung von Zalcitabin hemmen, wenn
die beiden Arzneimittel gleichzeitig angewendet werden. Eine gleichzeitige Behandlung mit Zeffix
und Zalcitabin wird daher nicht empfohlen.
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Schwangerschaft:
Über die Unbedenklichkeit von Lamivudin während der Schwangerschaft liegen keine
Untersuchungen vor. Reproduktionsstudien an Tieren ergaben keinen Hinweis auf Teratogenität oder
Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität. Bei Kaninchen induziert Lamivudin eine
Erhöhung der frühen Embryoletalität, wenn das Arzneimittel in Dosierungen verabreicht wird, die
denen beim Menschen vergleichbar sind. In Übereinstimmung mit der passiven Diffusion des
Wirkstoffs durch die Plazenta waren die Lamivudinkonzentrationen im Serum von Neugeborenen bei
der Geburt vergleichbar mit den Konzentrationen im Blut der Mutter und in der Nabelschnur zum
Zeitpunkt der Entbindung.
Auch wenn Reproduktionsstudien an Tieren nur eine begrenzte Voraussage für den Menschen
ermöglichen, wird eine Verabreichung während der ersten 3 Schwangerschaftsmonate nicht
empfohlen (siehe 4.4. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Stillzeit:
Nach oraler Verabreichung geht Lamivudin in einer dem Serum ähnlichen Konzentration in die
Muttermilch über. Es wird daher empfohlen, dass Mütter, die Lamivudin einnehmen, ihre Kinder nicht
stillen.
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Derzeit liegen keine Studien vor, die die Auswirkungen von Lamivudin auf die Verkehrstüchtigkeit
oder das Bedienen von Maschinen untersucht haben. Aufgrund der Pharmakologie des Wirkstoffs ist
eine Gefährdung für solche Aktivitäten nicht wahrscheinlich.
4.8
Nebenwirkungen
In klinischen Studien wurde Lamivudin von Patienten mit chronischer Hepatitis B gut vertragen. Die
am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren allgemeines Krankheitsgefühl und Müdigkeit,
Infektionen der Atemwege, Rachen- und Tonsillen-Beschwerden, Kopfschmerzen, Unwohlsein und
Unterleibsschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe.
Veränderte Laborwerte traten bei Patienten mit chronischer Hepatitis B in ähnlicher Häufigkeit in den
mit Lamivudin und in den mit Placebo behandelten Gruppen auf. Ausnahmen waren erhöhte CPKWerte (die nicht mit sonstigen klinischen Befunden oder Symptomen assoziiert waren) und erhöhte
ALT-Werte, die häufiger bei mit Lamivudin behandelten Patienten nach der Behandlung auftraten. Es
ist unklar, welche Beziehung zwischen diesen Hepatitis-Rückfällen und der Lamivudin-Behandlung
oder der vorhergehenden zugrundeliegenden Erkrankung besteht (siehe 4.4 Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung).
Bei HIV-infizierten Patienten wurden Fälle von Pankreatitis und peripherer Neuropathie (oder
Parästhesie) berichtet. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B wurde kein Unterschied in der
Häufigkeit dieser Ereignisse zwischen den mit Placebo und Lamivudin behandelten Patienten
beobachtet.
Im Zusammenhang mit der Gabe von Nukleosidanaloga bei HIV-infizierten Patienten wurde über das
Auftreten von Laktatazidosen berichtet, die üblicherweise mit schwerer Hepatomegalie und
Hepatosteatosis assoziiert waren und in einigen Fällen tödlich verliefen. Gelegentlich wurde über
derartige Nebenwirkungen bei Patienten mit einer Hepatitis B-Infektion und einer dekompensierten
Lebererkrankung berichtet, jedoch gibt es keine Hinweise, daß diese Ereignisse in Zusammenhang mit
der Lamivudinbehandlung standen.
4.9
Überdosierung
Die Verabreichung von Lamivudin in sehr hoher Dosierung führte in Studien, die zur akuten Toxizität
an Tieren durchgeführt wurden, zu keiner Organtoxizität. Bezüglich der Folgen von akuter
Überdosierung bei Menschen gibt es nur begrenzte Daten. Über Todesfälle wurde nicht berichtet und
die Patienten erholten sich. Es konnten keine spezifischen Anzeichen oder Symptome in der Folge
einer solchen Überdosierung festgestellt werden.
Im Falle einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Intoxikation zu beobachten und,
wenn erforderlich, die notwendige unterstützende Therapie einzuleiten. Da Lamivudin dialysierbar ist,
kann eine Haemodialyse bei der Behandlung der Überdosierung durchgeführt werden, obgleich dieses
nicht gezielt untersucht wurde.
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe - Nukleosidanalogon, ATC Code: J05A F05.
Lamivudin ist ein antiviraler Wirkstoff, der eine hohe Aktivität gegenüber dem Hepatitis B-Virus in
allen getesteten Zellinien sowie bei experimentell infizierten Tieren aufweist.
Lamivudin wird sowohl von infizierten als auch von nichtinfizierten Zellen zu dem Triphosphat (TP)
metabolisiert, welches die aktive Form der Substanz darstellt. Die intrazelluläre Halbwertzeit des
17
Triphosphats in Hepatozyten beträgt 17-19 Stunden in vitro. Lamivudin-TP wirkt als Substrat für die
virale Polymerase des HBV.
Die Bildung weiterer viraler DNS wird durch den Einbau von Lamivudin-TP in die DNS-Kette und
mit daraus folgendem Abbruch der Kette blockiert.
Lamivudin-TP greift nicht in den normalen zellulären Desoxynukleotidmetabolismus ein. Es ist auch
nur ein schwacher Inhibitor der a- und b-DNS-Polymerasen in Säugern. Weiterhin hat Lamivudin-TP
nur eine geringe Wirkung auf den DNS-Gehalt von Säugetierzellen.
In Studien zu möglichen Arzneimittelwirkungen auf die Mitochondrienstruktur, den DNS-Gehalt und
die DNS-Funktion zeigte Lamivudin keine nennenswerten toxischen Effekte. Es hat ein sehr geringes
Potential, den DNS-Gehalt der Mitochondrien zu erniedrigen und wird nicht dauerhaft in die
mitochondriale DNS eingebaut. Es wirkt nicht als ein Inhibitor der mitochondrialen DNS-Polymerase
gamma.
Klinische Erfahrung
In kontrollierten Studien bei HBeAg-positiven Patienten wurde durch eine einjährige Behandlung mit
Lamivudin die HBV-DNS-Replikation signifikant unterdrückt (34-57 % der Patienten), die ALTWerte normalisiert (40-72 % der Patienten), eine HBeAg-Serokonversion induziert (Verlust von
HBeAg und HBV-DNS mit Nachweis von HBeAg-Antikörpern, 16-18 % der Patienten), die
Histologie verbessert (38-52 % der Patienten) und das Fortschreiten der Fibrose (3-17 % der
Patienten) sowie das Fortschreiten zur Zirrhose verzögert.
Bei HBeAg-positiven Patienten, bei denen in kontrollierten Studien nach einem Jahr Behandlung
keine HBeAg-Serokonversion aufgetreten war (Studie NUCAB3017) und deren Behandlungsdauer
mit Lamivudin daraufhin auf 2 Jahre verlängert worden war, zeigten 77 von 128 Patienten (60 %) eine
Verbesserung der Leberentzündung und 26 von 51 Patienten (51 %) eine Verbesserung des
Fibrosegrades. Von den Patienten mit YMDD-HBV-Varianten, zeigten 52 % (39/75) eine
Verbesserung des Grads der nekrotischen Entzündung und bei 40 % (12/30) trat eine Verbesserung
der Fibrose im Vergleich zum Status vor Behandlung auf. Die Mehrheit der Patienten mit YMDDHBV-Varianten zeigte nach 2jähriger Lamivudin-Behandlung eine Verbesserung der ALT-Werte (65
%, 89/136) und der HBV-DNS-Werte (76 %, 97/128) im Vergleich zu den Werten vor Behandlung.
In einer asiatischen Studie über 5 Jahre (NUCB3018), wurden die Patienten während der ersten 3
Jahre der Studie randomisiert und erhielten entweder 100 mg Lamivudin täglich, 25 mg Lamivudin
täglich oder Placebo und waren dann berechtigt, an einer 2jährigen offenen Behandlungsphase (4. und
5. Jahr) mit täglich 100 mg Lamivudin teilzunehmen. Eine Kohorte von 280 Patienten nahm an dieser
offenen Phase im 4. Jahr teil, diese erhielten demzufolge während der 5jährigen Studiendauer
zwischen 2 und 5 Jahre lang eine Behandlung mit 100 mg Lamivudin täglich. Eine separate Kohorte
von 58 randomisierten Patienten erhielt von Studienbeginn an kontinuierlich 100 mg Lamivudin
täglich während der 5jährigen Studiendauer. Die Patienten waren dann berechtigt, an einer
6monatigen behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase teilzunehmen.
Die HBeAG-Serokonversionrate insgesamt und die ALT-Normalisierungsrate am Ende der 5jährigen
Behandlungsdauer betrug in der Kohorte mit 280 Patienten 27 % (75/280) bzw. 69 % (131/191) und in
der Kohorte mit 58 Patienten 48 % (28/58) bzw. 47 % (15/32). Erhöhte Basis-ALT-Werte waren ein
positiver Hinweis auf eine HBeAg-Serokonversion; bei 54 % (50/93) und 77 % (20/26) der Patienten
mit Basis-ALT > 2xULN aus den Kohorten mit 280 bzw. 58 Patienten trat Serokonversion ein. Am
Ende der 5 Jahre betrug der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung der HBV-DNS-Werte im
Vergleich zu den Werten vor der Behandlung sowie der Patienten mit weiterhin negativen Werten 96
% (173/181) in der Kohorte mit 280 Patienten und 100 % (29/29) in der Kohorte mit 58 Patienten.
Weitere Ergebnisse aus der Studie, geordnet nach dem Auftreten von YMDD-HBV-Varianten, sind
unten zusammengefasst. Die Patienten, die als YMDD-HBV-Varianten kategorisiert wurden, waren
solche mit mindestens 5 % YMDD-HBV-Varianten zu irgendeinem Zeitpunkt während der 5jährigen
Studiendauer. Patienten, die als nicht-YMDD-HBV-Varianten kategorisiert wurden, waren solche mit
über 95 % Wild-Typ HBV zu allen jährlichen Zeitpunkten während der 5jährigen Studiendauer.
Tabelle 2: Asiatische Studie: HBeAg-Serokonversion am Ende von 5 Jahren in den Kohorten
mit 280 und 58 Patienten
Patienten (%)
Kohorte n = 280
Kohorte n = 58
Behandlung
Jahr 1-3 (randomisierte Phase)
Lamivudin 100 mg oder
Lamivudin 25 mg oder
Placebo
Lamivudin 100 mg
Jahr 4-5 (offene Phase)
YMDD-HBV-Varianten
HBeAg-Serokonversion
Lamivudin 100 mg
YMDD
Nicht-YMDD
Lamivudin 100 mg
YMDD
Nicht-YMDD
Alle Patienten
Patienten mit Basis ALT
≤1xULN
Patienten mit Basis ALT
>2xULN
ULN=Unterer Normalwert
23 (51/225)
4 (3/76)
44 (24/55)
10 (2/21)
38 (15/40)
9 (1/11)
72 (13/18)
33 (2/6)
48 (33/69)
71 (17/24)
60 (9/15)
100 (11/11)
Von den 75 Patienten der Kohorte mit 280 Patienten, bei denen HBeAg-Serokonversion bis zur
Woche 260 eintrat, wurden 33 nach Behandlungsende weitere 6 Monate beobachtet. Die HBeAgSerokonversion blieb bei 29 der 33 (88%) der Patienten erhalten. Die Dauerhaftigkeit der HBeAgSerokonversion war bei Patienten mit YMDD-HBV-Variaten und solchen ohne YMDD-HBVVarianten (91 %(20/22) gegenüber 82 % (9/11)) sehr ähnlich.
In einer anderen Studie (NUCAB3017) blieb die HBeAg-Serokonversion bei 34 von 42 Patienten
ca. 2 Jahre nach Beendigung der Behandlung erhalten. Zusätzlich war bei 9 Patienten HBsAgSerokonversion nachweisbar.
Bei Patienten, bei denen während der Behandlung keine HBeAg-Serokonversion eintrat, führte das
Absetzen von Lamivudin innerhalb von 2 bis 6 Monaten zu einer Wiederkehr der HBV-Replikation
mit Anstieg der HBV-DNS im Serum und der Serumaminotransferasen zu den Ausgangswerten vor
Behandlungsbeginn.
In der Nachbeobachtung über bis zu 16 Wochen nach Absetzen der Behandlung wurden ALTErhöhungen häufiger bei den mit Lamivudin behandelten Patienten als bei denjenigen, die Placebo
erhalten hatten, beobachtet. Ein Vergleich der ALT-Erhöhungen zwischen der 52. und 68. Woche bei
Patienten, die Lamivudin in Woche 52 abgesetzt hatten, gegenüber denjenigen, die Placebo während
der gesamten Behandlungsdauer erhalten hatten, ist in Tabelle 3 aufgezeigt.
Tabelle 3: ALT-Erhöhungen bei Erwachsenen aus 2 Placebo-kontrollierten Studien nach
wirkstofffreier Nachbehandlung
19
Patienten mit ALT Erhöhungen/
Patienten mit Beobachtungen*
Lamivudin
Placebo
37/137 (27%)
22/116 (19%)
29/137 (21%)
9/116 (8%)
Von der Norm abweichende Werte
ALT ³ 2-facher Ausgangswert
†
ALT ³ 3-facher Ausgangswert
ALT ³ 2-facher Ausgangswert und absoluter ALTWert >500 IE/l
21/137 (15%)
8/116 (7%)
ALT ³ 2-facher Ausgangswert, Bilirubin-Wert > 2facher oberer Normalwert und ³ 2-facher
1/137 (0.7%)
1/116 (0.9%)
Ausgangswert
*Jeder Patienten kann in einer oder mehreren Kategorien aufgeführt sein.
†
Vergleichbar einer Grad-3-Toxizität entsprechend den modifizierten WHO-Kriterien.
Die Häufigkeit von YMDD-HBV-Varianten (siehe 4.4 Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für
die Anwendung), die mit Hilfe der Polymerase-Kettenreaktion (PCR) nachgewiesen wurden, nimmt
mit Dauer der Behandlung zu. Zusammengeführt Daten aus kontrollierten Phase III Studien zeigen
eine Inzidenz von 23 % (54/236) nach 1 Jahr. Daten aus der asiatischen Langzeitstudie (NUCB3018)
zeigen eine mit Dauer der Behandlung steigende Inzidenz in beiden Kohorten mit 280 bzw. 58
Patienten: 54 % (146/272) bzw. 53 % (27/51) nach 3 Jahren und 67 % (156/233) bzw. 59 % (26/44)
nach 4 Jahren. Die Inzidenzraten können bei immunsupprimierten Patienten höher liegen.
YMDD-HBV-Varianten scheinen in vivo weniger vermehrungsfähig zu sein und 53 % kehren
innerhalb von 4 Monaten nach Ende der Behandlung zum Wildtyp-Status zurück.
Bei Patienten, die die Therapie befolgten, war das Auftreten eines einzelnen ALT-Werts > 1,3mal über
dem oberen Limit des Referenzbereichs und ein gleichzeitiger einzelner HBV-DNS-Serumwert über
20 pg/ml im Hybridisierungs-Assay mit 99 %iger Wahrscheinlichkeit mit dem Aufreten von YMDDHBV-Varianten verbunden.
Erste Daten zeigen, dass die Wirksamkeit von Lamivudin bei Patienten mit Infektion durch PräCoreStopcodon-Mutanten mit der bei Wildtyp-HBV-Infektion möglicherweise vergleichbar ist, z. B.
HBV-DNS-Suppression bei 71 %, ALT-Normalisierung bei 67 % und Verbesserung des KnodellHAI-Index bei 38 % bei einer Behandlungsdauer von einem Jahr. Nach Beendigung einer 1-jährigen
Behandlung mit Lamivudin kam es bei der Mehrzahl der Patienten mit Prä-Core-HBV-Mutanten
erneut zur Virusreplikation. Begrenzte Daten zeigen, dass ein Ausdehnen der Behandlungszeit mit
Lamivudin (2 Jahre) in dieser Patientengruppe zu einer anhaltenden Suppression der HBV-DNS- und
Normalisierung der ALT führt. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war zu
jedem Zeitpunkt der Behandlung und auch nach Behandlungsende gering und war bei Patienten mit
Prä-Core-Mutanten mit oder ohne YMDD-HBV-Varianten vergleichbar.
Placebo-kontrollierte Studien wurden für Patienten mit einer dekompensierten Lebererkrankung als
ungeeignet angesehen und daher nicht durchgeführt. In den nicht kontrollierten Studien, in denen
Lamivudin vor und während einer Transplantation verabreicht wurde, wurde eine effektive
Suppression der HBV-DNSund eine Normalisierung der ALT belegt. Wenn die Behandlung mit
Lamivudin nach der Transplantation fortgesetzt wurde, war das Risiko einer erneuten Infektion des
Transplantats durch HBV reduziert, der Verlust an HBsAg erhöht und die Überlebensrate nach 1 Jahr
auf 76 % - 100 % gestiegen.
Wie erwartet, war bei Patienten nach Lebertransplantation aufgrund einer immunsuppressiven
Begleitbehandlung die Inzidenz von YMDD-HBV-Varianten (36 % - 64 %) nach 52 Wochen
Behandlung im Vergleich zu immunkompetenten Patienten mit chronischer Hepatitis B (14 % - 32 %)
erhöht. Die Studien zeigen jedoch, dass das Auftreten von YMDD-Varianten nicht grundsätzlich mit
einem Fortschreiten der Lebererkrankung verbunden ist und dass die Mehrzahl der Patienten von einer
fortgesetzten Behandlung mit Lamivudin weiterhin profitieren kann.
In einer placebo-kontrollierten Studie wurde Lamivudin 286 Patienten mit kompensierter Hepatitis B
im Alter von 2 bis 17 Jahren verabreicht. Diese Gruppe bestand vorwiegend aus Kindern mit
geringgradiger Hepatitis B. Kindern im Alter von 2 bis 11 Jahren wurde eine Dosis von 3 mg/kg
einmal täglich (bis zu einem Maximum von 100 mg täglich) gegeben, Jugendliche ab 12 Jahren
erhielten 100 mg einmal täglich. Es sind weitere Daten zur Rechtfertigung dieser Dosierung
erforderlich.
Der Unterschied in den HBeAG-Serokonversionsraten (Verlust von HBeAg und HBV-DNA bei
Nachweis von HBe-Antikörpern) zwischen Placebo und Lamivudin war in dieser Behandlungsgruppe
nicht statistisch signifikant (Serokonversionsraten nach einem Jahr von 13 % [12/95] versus 22 %
[42/191]; p=0,057). Die Häufigkeit der YMDD-Variante des HBV betrug 19 % (31/166) nach 52
Wochen und bis zu 45 % (53/118) bei Patienten, die kontinuierlich über 18 Monate behandelt wurden.
Bei Patienten mit der YMDD-Variante des HBV wurde keine HBeAG-Serokonversion beobachtet.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption: Lamivudin wird gut aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die orale Bioverfügbarkeit
liegt beim Erwachsenen normalerweise zwischen 80 und 85 %. Nach oraler Gaben beträgt die mittlere
Zeit (tmax) bis zur maximalen Serumkonzentration (Cmax) ca. 1 Stunde. Bei therapeutischer Dosierung,
d. h. 100 mg täglich, liegt Cmax in der Größenordnung von 1,1 bis 1,5 µg/ml und die Werte vor
erneuter Gabe zwischen 0,015 - 0,020 µg/ml.
Die Gabe von Lamivudin zusammen mit den Mahlzeiten führt zu einer Verzögerung von tmax und
einer Verringerung von Cmax (um 47 %). Trotzdem wird die Menge des resorbierten Lamivudins
(basierend auf der AUC) nicht beeinflusst und Lamivudin kann daher mit oder ohne eine Mahlzeit
eingenommen werden.
Verteilung: Aus Studien, in denen Lamivudin intravenös verabreicht wurde, wurde ein mittleres
Verteilungsvolumen von 1,3 l/kg errechnet. Lamivudin besitzt ein lineares pharmakokinetisches
Verhalten über die therapeutische Dosierungsbreite und eine geringe Plasmaproteinbindung an
Albumin. Eine begrenzte Anzahl von Daten zeigt, dass Lamivudin in das zentrale Nervensystem
übertritt und in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) nachweisbar ist. Das durchschnittliche Verhältnis
der Lamivudin-Konzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit zu der im Serum 2 - 4 Stunden nach
oraler Gabe betrug ca. 0,12.
Metabolisierung: Lamivudin wird vor allem renal in unveränderter Form ausgeschieden. Die
Wahrscheinlichkeit von metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen mit Lamivudin ist aufgrund der
wenig ausgeprägten hepatischen Metabolisierung (5 - 10 %) und niedriger Plasmaproteinbindung
gering.
Elimination: Die mittlere systemische Clearance von Lamivudin beträgt ca. 0,3 l/h/kg. Die
beobachtete Eliminationshalbwertszeit beträgt 5 - 7 Stunden. Lamivudin wird zum größten Teil
unverändert durch glomeruläre Filtration und aktive Sekretion (Transportsystem für organische
Kationen) in den Urin ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt ca. 70 % der Gesamtausscheidung
von Lamivudin.
Spezielle Patientengruppen:
Studien an Patienten mit Nierenfunktionsstörung zeigen, dass die Ausscheidung von Lamivudin durch
die Nierenfunktionsstörung beeinträchtigt wird. Eine Reduzierung der Dosis bei Patienten mit einer
Kreatinin-Clearance von unter 50 ml / min ist notwendig (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der
Anwendung).
Die Pharmakokinetik von Lamivudin bleibt durch eine Leberfunktionsstörung unbeeinflusst.
Begrenzte Daten bei Patienten, die sich einer Lebertransplantation unterzogen, zeigten, dass die
Leberfunktionsstörung keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lamivudin hat, es
sei denn, sie wird von einer Nierenfunktionsstörung begleitet.
21
Bei älteren Patienten lässt das pharmakokinetische Profil von Lamivudin darauf schließen, dass der
normale Alterungsprozess, verbunden mit einer Verminderung der renalen Aktivität, keine klinisch
signifikante Wirkung auf den Lamivudinspiegel zeigt, außer bei Patienten mit einer Kreatininclearance
von unter 50 ml/min (siehe 4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung).
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
Die Verabreichung von Lamivudin in hoher Dosierung ging in Tierstudien zur Toxizität nicht mit
einer schwerwiegenden Organtoxizität einher. In den höchsten Dosierungsstufen zeigten sich geringe
Einflüsse auf die Leber- und Nierenwerte. Diese gingen einher mit einer gelegentlichen Reduktion des
Lebergewichts. Eine Reduzierung der Erythrozyten- und Neutrophilenzahl waren die Effekte, die am
ehesten klinische Relevanz haben könnten. Diese Ereignisse wurden in klinischen Studien selten
beobachtet.
Lamivudin wirkte in Bakterientests nicht mutagen, zeigte aber, wie viele andere Nukleosidanaloga,
eine Aktivität im Zelltransformationstest in vitro und im Genmutationstest an Mauszellen (Maus
Lymphom-Test). Lamivudin war in vivo in Dosierungen, bei denen eine Plasmakonzentration erreicht
wurde, die um den Faktor 60-70 höher lagen als die übliche klinische Dosierung, nicht genotoxisch.
Da die in vitro gezeigte mutagene Aktivität von Lamivudin in In-vivo-Tests nicht bestätigt werden
konnte, kann geschlossen werden, dass Lamivudin wahrscheinlich keine genotoxische Gefahr für
Patienten darstellt.
In Langzeitstudien zur Karzinogenität an Ratten und Mäusen zeigte Lamivudin kein für den Menschen
relevantes karzinogenes Potential.
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Hilfsstoffe
Zeffix Lösung zum Einnehmen ist eine klare, farblose bis schwach gelbliche Lösung mit Erdbeer/
Bananengeschmack.
Saccharose (20 % w/v)
Methyl(4-hydroxybenzoat)
Propyl(4-hydroxybenzoat)
Citronensäure, wasserfrei
Propylenglycol
Natriumcitrat
Künstliches Erdbeeraroma
Künstliches Bananenaroma
Gereinigtes Wasser
6.2
Inkompatibilitäten
Nicht bekannt.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
2 Jahre.
1 Monat nach Anbruch ist die restliche Lösung zu verwerfen.
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern.
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Die Faltschachteln enthalten 240 ml Lösung zum Einnehmen (5 mg Lamivudin/ml) in einer weißen
Flasche aus Polyethylen hoher Dichte (HDPE), die mit einem kindergesicherten Verschluss aus
Polypropylen versehen ist, sowie eine Dosierspritze aus Polypropylen zur Verabreichung der Lösung
in den Mund und einen Adapter aus Polyethylen.
6.6
Hinweise für die Handhabung
Keine speziellen Hinweise.
Eine Dosierspritze zur Verabreichung in den Mund ist beigefügt, um das exakte Abmessen der
verschriebenen Dosis zu gewährleisten. Die Gebrauchsanleitung ist der Packung beigefügt.
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Glaxo Group Ltd
Greenford Road
Greenford
Middlesex UB6 0NN
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER
EU/1/99/114/003
9.
DATUM DER ZULASSUNG / VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
29. Juli 1999
10.
23
STAND DER INFORMATION