Reisemedizinisches update 2013: Exotische Infektionen an den Grenzen Europas Schlagwort oder reale Gefahr? Beispiele und Strategien 1 Epidemien und Pandemien Epidemien und Pandemien können sehr plötzlich auftreten und bestehenSARS 2003 de Systeme entweder überrollen oder grenzwertig belasten Sie können ungeheure medizinische und ökonomische Auswirkungen haben Sie erlauben aber auch bestehende Strukturen zu verbessern und aufzurüsten 2 Beispiele für neue oder wiederaufgetretene Infektionen in Europa Dengue in Südfrankreich, Kroatien, Madeira Chikungunya in Italien Malaria in Griechenland Tollwut in Griechenland, urbane Wut in Russland E.coli EHEC O:104 H:4 in Deutschland WNV in Italien, Serbien, Griechenland CCHF in Türkei und Kosovo Toskana-Virus in Italien Neues Coronavirus in England 3 Das Problem der Emotionalität… Infektionskrankheiten begleiten den Menschen seit jeher „gewohnte“ Krankheitsbilder werden als allgemeines Lebensrisiko akzeptiert Schnupfen, Durchfall Saisonale Grippe Exotik ist immer interessant! Ebola in Afrika SARS in China Dengue in Madeira 4 Das Informationsproblem Mediales Interesse hat nur das Aussergewöhnliche Je drastischer desto besser Hohe Letalität der Ebolaerkrankung ist weit interessanter als z.B. Masern Dadurch völlig falsche Risikoperzeption: Ebola hat in 40 Jahren 3.567 Erkrankungen hervorgerufen und 2.250 Menschen getötet An Masern erkrankten allein 2007 279.006 Menschen und 197.000 Todesfälle wurden gemeldet (WHO, 2009) (die durch Impfung grossteils verhinderbar gewesen wären) 5 Das Informationsproblem Manipulativer Charakter der News-Aufbereitung verschiebt für den Nicht-Fachmann: Die Wahrnehmung der Krankheit an sich Die Kenntnisse über die Erkrankung Die emotionale Beurteilung Die persönliche Einstellung zur Erkrankung Die persönliche Vorstellung und Assoziation mit einer Erkrankung Daraus resultiert eine Änderung in der insgesamten Einschätzung von Risiko und Gefahr dieser Erkrankung 6 Todesfalle Todesfälle… Beispiel 1: An der Krankheit X verstarben bisher 1 pro Million Erkrankter Bei einer neuerlichen Erhebung wird festgestellt, dass 2 pro Million Erkrankter versterben Das entspricht einer Zunahme der Sterblichkeit um 100% Jedoch de facto nur 1 Toter mehr Beispiel 2: An der Krankheit Y verstarben bisher 50.000 pro Million Erkrankter Bei einer neuerlichen Erhebung stellt man 55.000 Tote pro Million Erkrankter fest Das entspricht einer Zunahme der Sterblichkeit um 10% Jedoch de facto 5.000 Tote mehr Eine Sterblichkeitszunahme um 100% hat im „risk assessment“ mehr Gewicht als eine Zunahme von 10%, wenn man die absoluten Zahlen nicht kennt! 7 Entscheidend ist aber Der „Überraschungseffekt“: Eine neuauftretende, bisher unbekannte Erkrankung wird stets durch die damit verbundene prognostische Unsicherheit Mehr Interesse hervorrufen Mehr Spekulationen erzeugen Und immer sehr wenig Substanzielles bieten 8 Der Motor: Tourismus 9 64% of the global tourism by 15% of the global population 2012: Number of tourists 2007, in millions 1 000 000 000 international travelers M. Haditsch Number of tourists millions Prognosis: 1 000 Mio. by the year 2010 Not achieved; 2011: 987 Mio. 10 Atlas Globalisation:2010 Quelle: LeMonde diplomatique. Atlas der of Globalisierung Source: Der Zeitfaktor… Innerhalb von 48 Stunden kann jeder Erreger jeden anderen möglichen Ort auf der Welt erreichen Gegenmassnahmen: Infektionsüberwachung („surveillance“) „tracking“ der Infektionen Isolation der Erkrankten Beschränkung der Bewegungsfreiheit möglicher Infizierter Therapie (soferne möglich) Wird in vielen Fällen erfolgreich sein, bei neuen Erregern jedoch hohe Wahrscheinlichkeit des Versagens oder des zeitlichen Verzugs 11 Europäische Herausforderungen 12 Dengue 13 * Ikz 2-11 Tage der Infektionen asymptomatisch/grippaler Infekt <10% hochfieberh. Erkrankung: >90% Stad. 1: hohes Fieber (Abfall nach 1-2 Tagen), Arthralgien, Myalgien („breakbone fever“), auffällig niedriger Puls Schüttelfrost, Kopfschmerz, teils metall./bitterer Geschmack Stad. 2 (nach 4-5 d): erneut Fieber (Sattelkurve), Exanthem (ähnlich wie Masern: grobfleckig, konfluierend Ausschlag), Lymphknotenschwellungen Stad. 3: Abklingen der Sympt, Rekonvaleszenz f. Wochen 14 * • • • • • • • ca. 2,5 Milliarden Menschen in DengueRisikogebieten mehr als 100 Länder betroffen ca. 50 -100 Mill. DengueErkrankungsfälle jährlich 500.000 Fälle von DHF/DSS (Letalität ca. 5%) jährlich mehr als 20.000 Todesfälle an DHF/DHS häufigste „emerging disease“ im internationalen Reiseverkehr zweithäufigster Grund für Hospitalisierung bei Tropenrückkehrern (nach Malaria) CDC Yellow Book 2010 15 WHO Schätzungen: 2012 100 Mio Neuinfektionen 500.000 DHF 22.000 Todesfälle Jährlich steigend 16 * Eurosurveillance, Volume 15, Issue 39, 30 September 2010 Rapid communications Erstbeschreibung von 2 Fällen autochthonen Denguefiebers an der Cote d‘azur im September 2010 Eurosurveillance, Volume 15, Issue 40, 07 October 2010 Denguevirus Infektion bei einem Reisenden der aus Kroatien (Region Dubrovnik) nach Deutschland zurückkehrt Eurosurveillance, Autochthones Volume 16, Issue 9, 03 March 2011 Dengue in Kroatien, August–September 2010 Eurosurveillance/promedMail: Seit September 2012 insgesamt > 2000 autochthone Denguefälle in Madeira 17 Dengue/ Europa 18.11.2012-18.12.2012 Dutzende Fälle von Madeira 2012 nach ganz Europa exportiert: UK: 20 D: 14 F: 3 FIN: 4 einzelne Fälle in fast alle anderen europ.Länder www.healthmap.org 18 Ausblick: Impfung? 19 Dengue-Impfstoffkandidaten 20 Tetravalentes 17D-YF Dengue Konstrukt 21 Phase IIb Studie Lancet online Sept 11, 2012 22 Kurzresummee 3 Impfungen verabreicht „proof of concept“ gelungen Probandenpopulation bereits grossteils gegen Flaviviren geprimt Immunogenität gegen alle 4 Serotypen nachgewiesen Gesamteffektivität mit knapp über 30% bescheiden Unterschiedliche Wirksamkeit gegen versch. Serotypen: 4 (90%)>3(81,9%)>1(61,2%)>2 (0%) Kein safety Problem offenkundig Kein enhancement bei Vakzinedurchbrüchen 23 Kurzresummee Erklärungsversuche für geringe Wirksamkeit Dengue 2: antigenic mismatch des YF/Den2 construct mit natürlichen Stämmen? Balancierte Virämien mit dem Impfvirus nicht gut erreicht? Qualität der Antikörper nicht entsprechend jenen nach natürlicher Infektion (hochspezifische neutralisierende Antwort gegen quartäre Struktur des Virus) Vorbestehende Flaviviruskontakte bedeutsam trotz immunogener Antwort? Totvakzine ev. besser? Und: Wie wirkt die Vakzine bei nicht geprimten Reisenden? 24 CHIKUNGUNYA 25 CHIKUNGUNYA – Epidemiologie und Übertragung Alphavirus aus der Familie der Togaviren 1952 erstmals in Tansania beschrieben Hauptverbreitungsgebiete: Südostasien (Philippinen, Indochina, Malaysia, Thailand) Afrika (Senegal, Gambia, Tansania) Inseln im Indischen Ozean Indien Übertragung durch (tagaktive) Aedes und Culexarten, hauptsächlich Ausbrüche nach der Regenzeit (hohe Mückendichte) 26 CHIKUNGUNYA – Krankheitsbild Chikungunya = „sich zusammenkrümmen“ Inkubationszeit: 2-4 Tage Hauptbeschwerden sind Krankheitsdauer: Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen Hohes Fieber Hautrötung (flächig) Akute Phase rund eine Woche Postinfektiös: 25% aller Patienten haben schwere Gelenkschmerzen und Tendosynovitiden(davon 50% 1 Jahr, 12% bis 3 Jahre), Genese unklar (AK-Komplexablagerung?) Nur symptomatische Therapie möglich (fiebersenkend, antiphlogistisch) 27 28 Burt et al, Lancet 2012 Die Wanderungen des Chikungunya-Virus…. 29 Chikungunya - Epidemic 2006/7 1.3 Mio > 5000 ! Réunion: 266,000 cases with 800,000 inhabitants 30 Chikungunya „Export / Import” Europe: 1070 (F = 870) n = 36 31 Chikungunya in Europa Aedes aegypti in Europa nicht heimisch In Europa heimische Aedes albopictus („Tigermücke) bisher als Überträger ungeeignet Mutante (Punktmutation (1 Aminosäure!)) vom Ind.Subkontinent an A. albopictus adaptiert September 2006: Auftreten einer autochthonen Epidemie von CHIK in Italien/Ravenna Importierte Infektion durch einen Reisenden aus Indien führte zur lokalen Epidemie mit über 320 Krankheitsfällen Rezza et al, Lancet 2007 32 Auszug Tageszeitung „Heute“ 3.10.2011 33 M. Haditsch 34 M. Haditsch SARS: Schon vergessen? 35 36 37 CHRONOLOGIE 16.11.2002: erste Fälle in Goangdong/China 10.3.2003: 18 HCW erkranken in Hongkong, Namensgebung SARS 24.3.2003: Wissenschafter aus Hongkong berichten die Isolierung eines neuen Coronavirus 25.6.2003: letzter Fall der Epidemie 5.7.2003: Aufhebung der letzten Reisewarnungen September 03: isolierter Einzelfall in Singapore Dezember03/Jänner 04: weitere Einzelfälle, teils Laborinfektionen, teils Wildinfektionen 38 Dimensionen 8.437 Fälle insgesamt 813 Tote 5327 / 349 Fälle davon in China Singapore und Kanada ausserhalb Chinas am stärksten betroffen Inzidenz bezogen auf Population in Ländern mit Infektkette: ca. 5,25x10-6 (!!) (zum Vergleich: FSME im ungeimpften Österreich: 87,5x10-5 pro Jahr!) 39 SARS - KONSEQUENZ SARS ist zurückgedrängt, aber nicht eliminiert (Zoonose!) WHO surveillance ein durchschlagender Erfolg Einzige wirksame Bekämpfung: Isolierung von Erkrankten und Kontakten („search and containment“) Dzt. keine kausale Therapie und keine Impfung Nicht-humanes Reservoir machen Eradikation sehr unwahrscheinlich, epidemiologische Charakteristika (Zyklizität u.a) ungeklärt 40 …und plötzlich wieder: 41 Neue SARS-Fälle Zunächst Einzelfälle in Qatar Ein cluster (Familie!) in Saudi Arabien mit 5 Fällen und sehr ähnlichen Charakterisitka zum „alten SARS“ 2 Fälle in Jordanien Ein Fall exportiert nach UK Das neue CoV ist weitschichtig verwandt mit dem „original-SARS“ Ist offenbar schwer von Mensch zu Mensch übertragbar Konsequenz: CoV bleiben ein Problem 42 Zecken übertragen nicht nur FSME und Borreliose…. Krim-Kongo hämorrhagisches Fieber Hyalomma, transov.; Reservoirtiere erkranken nicht 43 43 44 * 2006: 242 Fälle, 20 Tote 2008: > 400 Fälle, 27 Tote: 2006-2008 deutliche Zunahme, könnte reisemedizinisch relevant werden 2011: Südafrika 2012: Oman, Kasachstan, Russland 45 CCHF-Türkei 2002-2009 46 * 2012 47 * Bunyavirus Inkubationszeit 2-7 Tage Plötzlicher Beginn mit grippeähnlichen Symptomen Kopfschmerzen Schüttelfrost Fieber Kreuzschmerzen und Bauchschmerzen Erbrechen Nach 3-5 Tagen beginnt hämorrhagische Phase Hautblutungen Nasenblutungen Lebervergrösserung 48 Therapie: Meldung Ribavirin frühzeitig, symptomatisch an Gesundheitsbehörden Prävention: Letalität Schutzkleidung, Patientenisolierung, Vektorkontrolle abh. von medizin. Versorgung 15%-80% 49 49 Impfung gegen CCHF – eine späte Renaissance? Alter Impfstoff, produziert in Bulgarien seit den 1970ern (Maushirn-gezüchtet, Chloroform- und hitzeinaktiviert, Al-adjuviert, CCHFV Stamm V42/81) Wurde bisher nur im mil. Bereich verwendet, keine GCP Daten Nun erste genaue Daten zur humoralen und zellulären Immunitätsinduktion (Neutralisationstest auf Verozellen, IFN-J Elispot) bei freiwillig immunisierten (1-4 Dosen des Impfstoffes Mousavi-Jazi et al, Vaccine 2012, in press 50 Impfung gegen CCHF – eine späte Renaissance? Induktion von neutralisierenden Ak mit dieser Vakzine dosenabhängig gut Geimpfte zeigen deutlich erhöhte Zahl an IFN-J sezernierenden Zellen, wobei 4x Geimpfte 10x mehr bilden Impfstoff daher ebenfalls „proof of concept“, jedoch: Keine GCP Daten aus RCT Keine efficacy Veraltete und umstrittene Produktionsmethode Mousavi-Jazi et al, Vaccine 2012, in press 51 West Nile Virus 52 * ss RNA Arbovirus (arthropod-borne) Flavivirus Vektor: Stechmücken (Culex spp.) Erstisolierung Übertragung 1937 in Uganda aber auch durch Blutprodukte, Transplantationen, über die Plazenta, Reservoir: Vögel, Säugetiere C. pipiens 53 * Inkubationszeit: 2-14 Tage >80% asymtpomatisch 20% komplikationslose febrile Erkrankung, selbstlimitierend Plötzlicher Beginn, Fieber, teils papuläres Exanthem (Oberkörper, obere Extremitäten), Kopfschmerzen, Muskelschwäche, Myalgie, gastrointestinale Symptome Schwerer Verlauf in älteren Personen, Immunsupprimierten 54 * 1/150 Infizierten: ZNS Beteiligung (neuroinvasiv) Fieber, Kopfschmerzen, Photophobie, Verwirrtheit Meningitis, Enzephalitis, akut schlaffe Paralyse (asym. Schwäche, Reflexe abw.) in 70% bleibende neuronale Defizite 2-18% der Fälle letal (fast immer Personen 65+) Risikofaktoren für ZNS Beteiligung: Alter Immunsuppression Männer - Diabetes mellitus - Alkoholismus 55 * Therapie: symptomatisch Analgetika, Antiemetika, Antiepileptika, Rehabilitation Spätfolgen: Müdigkeit, Schwäche Arthralgie, Kopfschmerz, neurologische Kompl. (Depressio, Tremor, Konzentrationsstörungen…) Myalgie, 56 * Verbreitungsgebiet: Ursprünglich endemisch in Afrika, Asien und Europa 1999 in die USA eingeschleppt New York: epidemisches Auftreten von Enzephalitis mit Todesfällen 57 WNV – USA 1999 58 WNV – USA 2000 59 WNV – USA 2001 60 WNV – USA 2002 61 WNV – USA 2003 62 WNV – USA 2004 63 WNV – USA 2005 64 WNV – USA 2006 65 WNV – USA 2012 66 USA: Ein ständiges auf und ab… : per 18.12.2012 67 www.cdc.gov/westnile Ursachen für schnelle Ausbreitung Vektoren unterschiedliche Stechmücken: Culex, Mansonia, … Reservoir besonders Vögel- legen lokal weite Distanzen zurück Virusvermehrung in unterschiedlichen Vogelarten Internationale Reisetätigkeit Verbreitet durch virämische Vögel – Zugvögel 68 WNV – emerging disease in Europa in der Zukunft? http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/west_nile_fever/Pages/index.aspx 69 WNV – emerging disease in Europa in der Zukunft? 2012 z.B: GR: 161 I: 50 H: 12 RO:14 SRB: 70 2012: EU: bisher 312 Fälle (30.11.) http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/west_nile_fever/Pages/index.aspx 70 WNV in Europa Zahlreiche Länder bereits mit konstant steigenden Fallzahlen in den letzten Jahren Österreich: erster Import 2012 aus Serbien Bei Vögeln bereits Fälle beobachtet 0,5% von 1000 Blutspendern Antikörper (ÖAZ vom 10.4.2012) 71 * Prävention: Pferdeimpfung Humane Vakzine: mehrere Kandidaten (inaktiviert, attenuiert) kosteneffektiv? Vektorkontrolle - Stechmücken • Brutplätze eliminieren • Versprühen von Insektiziden • Repellents • Kleidung, Mosquitonetze Universelles Blut- und Organspenderscreening 72 WNV Impfstoffe Mehrere Impfstoffkandidaten sind in Entwicklung WNV rekombinante Subunit Vakzine (Biotech) WNV rekombinante DNA plasmid Vakzine (NIAID) WNV/Dengue 4 3‘¨ 30 chimeric virus vaccine (17D basiert) NIAID WNV chimeric vaccine (17D basiert): Chimerivax – WN02 Sanofi Beasley, Immunotherapy 2011 73 Erste Resultate aus 2012 Vaccine, article in press 74 Erste Resultate aus 2012 RCT; Einzelimpfung mit WN024 x10 3, 4, 5 , jeweils knapp > 100 Personen > 50a; placebokontrolliert Immunogenität (PRNT): Virämie: transient zwischen Tag 2 und 14, sehr geringe Viruszahlen GMT Tag 28: SCR: 92,1; 93,2, 95,4% in den Gruppen (4-facher Titeranstieg 600-688, kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen Verträglichkeit: weitgehend dosisunabhängig und ähnlich placebo Dayan GH et al., Vaccine, article in press 75 MALARIA 76 MALARIA: VERBREITUNG u. RESISTENZGEBIETE Freedman D N Engl J Med 2008;359:603-12. WHO Malaria Report 2011 MALARIAEPIDEMIOLOGIE - ENTWICKLUNG WHO, 1995 ¾ 3 Mrd. Menschen gefährdet 300-500 Mio. klinische Fälle/Jahr 1,5 - 2,7 Mio. Tote/Jahr 90% d. Malaria im tropischen Afrika Hauptrisikogebiete außerhalb Afrikas: Indien, Sri Lanka, Afghanistan, Vietnam, Kolumbien ¾ ¾ ¾ ¾ WHO, 2011: ¾ 3 Mrd.Menschen leben in malariaendemischen Regionen ¾ ca. 216 Mio. klinische Malariafälle/Jahr ¾ ca 655.000 Tote/Jahr ¾ 78% d. Malaria im tropischen Afrika ¾ Hauptrisikogebiete außerhalb Afrikas: Salomonen, Amazonien, Indien, Afghanistan, Indochina, PNG, 78 MALARIAEPIDEMIOLOGIE - ENTWICKLUNG Globaler RÜCKGANG der Malariafälle trotz Klimawandel Resistenzentwicklung bei P.f. Zunahme der Weltbevölkerung Verbesserte Erfassung und Meldung Gründe: Bessere Überwachung Mehr Resourcen für diese Problemstellung (Budget: von $ 0,3 Mrd/a auf 1,7 Mrd./a!!) Konsequentere Behandlung ?? 79 WHO Malaria Report 2010 Malariaimporte nach Deutschland 2000-2009 Importanteil Ausländer: 45% 58%; VFR‘s: ~ 80% Abnahme: 50,1% 80 Malariaimporte 1991-2011: Österreich 1999: 93 Abnahme: 47% 2011: 44 81 Abnehmende Malariaimporte in die Niederlande, 2000-2007, Amerika (van Rijckevorsel et al., Malaria Journal, 2010, 9: 300) 82 Malaria (P.vivax) in Griechenland 2012 meldet Griechenland bis November 80 Malariafälle, davon mindestens 12-20 autochthone Fälle von P.vivax Mehrere foci im südöstl.Peloponnes (Karditsa, Marathon, Viotia, Xanthi, Selino) Griechenland war seit den Sechziger Jahren malariafrei 83 Globalisierte Nahrungsmittelindustrie: EHEC O104:H4 Ausbruch Deutschland 2011 84 EHEC O104:H4 Toxinproduzierende Colivariante 1.Shiga-like Toxin (neurotoxisch und nekrotisierend) 2.Toxin hat hämolysierende Eigenschaften Kommen ubiqitär vor Reservoir: Wiederkäuer Übertragung: Kontamination der Lebensmittelkette mit Fäkalkeimen, ev. direkt Tier-Mensch, Mensch-Mensch Häufig in institutionalisierten Einrichtungen Klassisch: fokale Ausbrüche Walkerton CDN 2000: 2000 Fälle Trinkwasser, Japan 1996: 9000 Fälle Rettichsprossen USA 2006: 26 Bundesstaaten zuwenig gegarte Hamburger 85 Eckdaten EHEC Ausbruch Mai bis Juli 2011 Norddeutschland Hamburg, Schleswig-Holstein, Bremen, MecklenburgVorpommern und Niedersachsen 855 Erkrankungen an HUS (hämolytischurämisches Syndrom) 2987 Fälle von aktuer GE 35 (4,1%) der Patienten mit HUS verstorben 18 (0.6%) der Patienten mit GE verstorben 86 EHEC O104:H4 87 Infektionsvehikel Frühzeitiger Verdacht auf Nahrungsmittel als Auslöser Anfangs: Gurken, Tomaten, Blattsalate unter Verdacht („spanische Gurken“!!) Dann Kantinenausbruch Frankfurt: Salathypothese RKI: rezeptbasierte Restaurant-Kohortenstudie: 168 Teilnehmer mit Detailbefragung zu allen konsumierten Nahrungsmitteln in Restaurants, Köche auch befragt, Bestellbücher des Restaurantes ausgewertet Multivariate Datenanalyse: Sprossen 14-fach erhöhtes Risiko 88 Infektionsvehikel EHEC Weitere Fallkontrollstudien folgen Verdichteter Verdacht gegeben: Importierte Sprossensamenmischungen, vornehmlich • Bockshornklee- und Linsensamen Vergleich mit Frankreich 2011/Juni: selbstgezogene Sprossen aus ägyptischen Bockshornkleesamen (sogar Chargennummer identifiziert: 48088 !) Finale Identifikation als Infektionsvehikel 89