reisemedizinisches update Apothekertagung 2015
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Reisemedizinisches update 2015 Univ.Prof.Dr.Herwig Kollaritsch Leiter Epidemiologie und Reisemedizin Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin Medizinische Universität Wien Leitender Arzt, Zentrum f.Reisemedizin, Wien Das Allerwichtigste… Mobilitätsassoziierte Infektionen haben sehr oft einen strengen geografischen Bezug, daher: Reiseanamnese: Wo (Stadt/Land, Region) Wann (Jahreszeit; alte Anamnese: zurückreichend mehrere Jahre!) Wie (Reisestil, Unterbringung, Ernährungsgewohnheiten etc) Wie lange Warum (Reisezweck, besondere Reiseumstände) 1 MERS-COV Appearance in spring 2003 Retrospective identification of 1st case (45 year old man) in Foshan, Guangdong, Nov. 2002 2 SARS- Fälle weltweit (Stand: 26. 9 2003) Gesamt: 8098 verstorben: 774 Letalität: 9,6% (bis zu 50% in Älteren) Epidemie Ende: Juni 2003 Laborinfektionen: Singapore: August 2003, Taiwan: Dezember 2003 2004:Peking / Provinz Anhui 9 Fälle 4 neue „natürliche“ SARS-Fälle: China: Dez. 2003 bis Jänner 2004 …und plötzlich wieder: 3 MERS CoV 1st case: Bisha, June 2012 new coronavirus identified Retrospective identification of a cluster of cases in Jordan, March 2012 Google Maps Viral infections of humans, Springer 2014 MERS-CoV (Middle East Respiratory Syndrome) Zunächst Einzelfälle in Qatar Ausbreitung nahezu auf die gesamte arabische Halbinsel, v.a. Saudi-Arabien Anfangs kaum Sekundärfälle, rezent Trendumkehr: 75% sekundär → human-human Übertragung; v.a. im HCW Bereich und interfamiliär Reservoir: unklar; Dromedare? Mit 23.10. bereits 908Fälle/362 Tote (39,9%) Exporte nach: F,D,GR,I,GB,NIR, A Dort bis dato keine weitere Verbreitung 4 MERS-CoV: Epidemiologie MERS-CoV: Epidemiologie 5 Origin of MERS CoV in dromedary camels? Corman et al.: J. Virol 2014 Ithete et al., 2013. Emerging Infectious Diseases. Origin of MERS CoV in dromedary camels? Corman et al.: J. Virol 2014 Neoromicia capensis bat Ithete et al., 2013. Emerging Infectious Diseases. 6 MERS-CoV (Middle East Respiratory Syndrome) Beurteilung: Dzt kaum relevant Einzelimporte sind denkbar Seuchenhygienisch weitgehend unbedeutend Reiseanamnese ist immens wichtig! EBOLA 7 Die medialen Elefanten aus den medizinischen Mücken… Ebola – Grundlagen I 1976 Erstbeschreibung in zwei Ausbrüchen: Nzara, Sudan Yambuku, DRC Genus Ebolavirus; eines von 3 Filoviren (Marburg und Cueva); behülltes, nichtsegmentiertes RNA-Virus 5 Spezies: Bundibugyo Ebolavirus (BDBV) Zaire Ebolavirus (ZEBOV) Reston Ebolavirus (RESTV; Philippinen+China, kaum pathogen) Sudan Ebolavirus (SUDV) Tai Forest Ebolavirus (TAFV; keine Epidemien, nur 1 Fall bekannt) Alle EVD gelten als Biohazard level IV 8 Previous filovirus outbreaks were all comparatively small and controlled after relatively short time 149 37 Leroy et al.: Clin.Microbiol.Inf. 2011 Natural reservoirs and transmission of filoviruses Marburg virus: isolated from bats Ebola virus: genomic sequences from bats; positive serology Grosseth et al., 2007 9 Natural reservoirs and transmission of filoviruses Marburg virus: isolated from bats Ebola virus: genomic sequences from bats; positive serology Basic reproduction number: Ro Ro <1 – declining epidemic Adapted from Butler and Morello. Nature. 514:284-5, 2014. Grosseth et al., 2007 Ebola – Grundlagen IV Inkubationszeit: 2-21 Tage, typisch: 8-10 Tage Klink: plötzlich einsetzendes Fieber mit ausgeprägter allgemeiner Schwäche Muskelschmerzen, Kofschmerzen und Halsentzündung Kurzfristig gefolgt von Erbrechen, Durchfall Hautauschlägen, eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion Final mit Blutungsneigung und Organversagen 10 Ebola – Grundlagen V DD: alle anderen hochfieberhaften systemischen Infektionen (Malaria, Typhus, Leptospirosen, Pest u.v.a) DG: antibody-capture ELISA, Antigennachweis, RT-PCR, Elektronenmikroskopie, Virsuisolierung via Zellkultur TH: supportiv. Keine kausale Therapie bekannt. Impfstoffe: keine Facts per 7.1.2015 11 EVD- kumulativer epidemiologischer Verlauf Ebola-Konsequenz Derzeitiger Ausbruch ist länderübergreifend und der größte bisher beschriebene Mangelnde Resourcen und traditionelle Hürden machen Bekämpfung schwer Betroffene Gebiete sind touristisch uninteressant Reisende sind so gut wie nicht gefährdet Hilfspersonal (HCW!) kann gefährdet sein. 12 Ebola - Aussichten Ersatztherapie mit div. Gerinnungsfaktoren und intensivemedizinischer support Passive therapeutische Immunisierung (Immuntransfer, chimerische MoAB‘s) im experimentellen Stadium, bisherige Versuche wenig erfolgversprechend (Jahrling et al, JID 2007, Marzi et al, 2012) Eine Studie (Qiu et al, SciTransl.Med., 2013) mit 3 MoAb‘s gegen EBOV envelope protein zeigte therapeutische Erfolge im Affenmodell Therapie mit small interfering RNA‘s gegen das RNA Polymerase L Protein von ZEBOV (Tiermodell) als postexpositionelle Prophylaxe (Geisbert et al, Lancet 2010) Zahlreiche Impfstoffkandidaten in Entwicklung zumeist im Stadium der Tests in „non-human primates“ Unterschiedlichste Strategien Kandidatvakzinen Marzi&Feldmann, Exp.Rev.Vacc.2014 13 Grundlegende Charakteristika der im Test befindlichen Vakzinen ChAd3: 2 Rekombinante, nicht vermehrungsfähige Chimpanzee Adenovirus3 Vektoren kodieren das ZEBOV bzw. SEBOV Glykoprotein, monovalent oder bivalent eingesetzt rVSV-ZEBOV: rekombinantes, vermehrungsfähiges Vesicular Stomatitis Virus, G-Protein (Pathogenitätsmarker) depletiert und durch G-Protein des ZEBOV ersetzt In klinischer Entwicklung GSK/NIAID: cAd3-ZEBOV Mayinga 1976 Stamm als Antigenspender für ZEBOV Glykoproteine (hohe Übereinstimmung mit Guinea 2014 Stamm) und ein Sudan EBO Glykoprotein 14 Phase I Resultate: Ledgerwood et al, NEJM, 2014 rVSV Impfstoff NewLink/PHAC:rVSV-ZEBOV Rekombinante Vakzine mit VSV (vesicular stomatits virus) als backbone ZEBOV-Hüllprotein inseriert an Stelle des VSV-GProtein (eliminiert gleichzeitig dessen Toxizität) Bereits sehr gut charakterisiert 15 rVSV chimerischer Impfstoff Wirksamkeit… Marzi et al, PNAS 2013 16 CHIKUNGUNYA CHIKUNGUNYA – Epidemiologie und Übertragung Alphavirus aus der Familie der Togaviren 1952 erstmals in Tansania beschrieben Hauptverbreitungsgebiete: Südostasien (Philippinen, Indochina, Malaysia, Thailand) Afrika (Senegal, Gambia, Tansania) Inseln im Indischen Ozean Indien Seit Ende 2013: (fast) die ganze Karibik!! Übertragung durch (tagaktive) Aedes und Culexarten, hauptsächlich Ausbrüche nach der Regenzeit (hohe Mückendichte) Hoch fieberhafte Allgemeinerkrankung mit hoher Wahrscheinlichkeit von arthritischen Langzeitbeschwerden 17 CHIKUNGUNYA – Krankheitsbild Chikungunya = „sich zusammenkrümmen“ Inkubationszeit: 2-4 Tage Hauptbeschwerden sind Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen Hohes Fieber Hautrötung (flächig) Krankheitsdauer: Akute Phase rund eine Woche Postinfektiös: 25% aller Patienten haben schwere Gelenkschmerzen und Tendosynovitiden(davon 50% 1 Jahr, 12% bis 3 Jahre), Genese unklar (AK-Komplexablagerung?) Nur symptomatische Therapie möglich (fiebersenkend, antiphlogistisch) Natural cycles of Chikungunya virus Spillover Thiboutot MM, et al. (2010) PLoS Negl Trop Dis 4(4): e623. doi:10.1371/journal.pntd.0000623 18 Natural cycles of Chikungunya virus Spillover Thiboutot MM, et al. (2010) PLoS Negl Trop Dis 4(4): e623. doi:10.1371/journal.pntd.0000623 ARBO viruses with humans as key vertebrate reservoir Yellow fever, Dengue, Chikungunya Basic reproduction number Ro Chikungunya = 3 - 4 Thiboutot MM, et al. (2010) PLoS Negl Trop Dis 4(4): e623. doi:10.1371/journal.pntd.0000623 19 Chikungunya virus outbreaks Aedes aegypti Aedes albopictus Weaver S.C. Plos Neglected Tropical Diseases 2014 Chikungunya Juli 2014 20 Verbreitung Anfang Oktober… Chikungunya Dezember 2014 Mit 12.12. sind 1,012,347 VerdachtsFälle aus 41 Ländern gemeldet. Prognose des CDC: Weitere flächendeckende Ausbreitung In Süd- und MittelAmerika zu erwarten. 21 Chikungunya in Europa Aedes aegypti in Europa nicht heimisch In Europa heimische Aedes albopictus („Tigermücke) bisher als Überträger ungeeignet Virale Mutante (Punktmutation (1 Aminosäure!)) vom Ind.Subkontinent an A. albopictus adaptiert September 2007: Auftreten einer autochthonen Epidemie von CHIK in Italien/Ravenna „Migrationsbezug:“ Importierte Infektion durch einen Reisenden aus Indien führte zur lokalen Epidemie mit über 320 Krankheitsfällen Relevanz: durchaus ernstzunehmen bei Reisenden aus Endemiegebieten Rezza et al, Lancet 2007 Distribution of Aedes albopictus in Europe, January 2014 22 Distribution of Aedes albopictus in Europe, January 2014 Chikungunya outbreak Emilia Romagna, 2007 Distribution of Aedes albopictus in Europe, January 2014 2010 Autochthonous dengue cases Southern France and Croatia 2014 Autochthonous cases in Montpellier, France 23 Impfstoffe? Mehrere Kandidatvakzinen (Auswahl): Themis (österr.spin off): Masern-Vektor basierte LebendVakzine Derzeit in Phase I/II, Dosisfindung und primary safety Baxter: inaktivierte Ganzvirusvakzine (Verozellgezüchtet), adjuvantiert. Derzeit Phase II, trotz vielversprechender Resultate ruhend (Umstrukturierung) USAMRIID: Lebendvakzine (MRC-5 gezüchtet) Derzeit Phase II abgeschlossen, gute Immunogenität und Verträglichkeit Weaver et al, Exp.Rev.Vacc. 2012 PEST Noch immer aktiv 24 Pest Zoonose, Reservoir: Nager (v.a. Ratten), Überträger: Pestfloh oder direkt durch Nagerausscheidungen Erreger: Y.pestis, gramnegativ 3 große Pestepidemien: 6.Jahrhundert 14.Jahrhundert (damals starb 1/3 der europ. Bevölkerung) Ende des 18.JH, ausgehend von China Pest Heute noch zahlreiche Naturpestherde: USA, Südamerika, S-Afrika, Kenia, Madagaskar, Asien (z.B.Vietnam) Rezenter Ausbruch in Madagaskar mit ca 150 Fällen (zuletzt Ausbruch 2013) Jährlich 1000-5000 Fälle, 100-200 Tote Klassische Ausbruchssituation: starke Vermehrung der Nagerpopulation Humane Fälle nur akzidentell oder bei sehr desolater sozialer Situation, praktisch nie im touristischen Reiseverkehr 25 Epidemiologie Pest-human IKZ rund 2-10 Tage 3 Manifestationsformen Beulen/Bubonenpest; ca.80-90% der Fälle, Letalität bei ca. 10-20% unbehandelt Pestseptikämie; 10-20% der Fälle, Letalität etwas höher Primäre oder sekundäre Lungenpest; selten, Letalität unbehandelt 100%, behandelt ca 50% 26 Pest Klinik Hochfieberhafter Beginn mit deutlicher Beeinträchtigung des Allgemeinzustandes, Kopfschmerzen Plötzlich einsetzende LKN-Schwellung, meist inguinal, zuerst derb, dann einschmelzend fluktuierend Später kann sich daraus Septikämie entwickeln Lungenpest Häufig sekundär bei septikämischer oder Bubonenpest Seltener primär durch aerogene Infektion Sehr kurze IKZ von wenigen Stunden Dyspnoisches Zustandsbild mit blutigem Husten und ev. Sekundärmanifestationen wie Meningitis Rascher Tod 27 Pest- Diagnose/Behandlung Erregernachweis aus Biopsat etc, Antigentest auf Y.pestis F1 Antigen PCR Behandlung: antibiotisch mit Tetrazyklinen oder (noch besser wirksam) Streptomycin 30mg/kg/d für 10 Tage Kontakte: Chemoprophylaxe mit Tetrazyklinen Pest-Prävention Entwesung Repellents Impfung nur im Hochrisikobereich, nicht kommerziell Chemoprophylaxe 28 Malaria MALARIAEPIDEMIOLOGIE ENTWICKLUNG WHO, 1995 WHO, 2014: 3 Mrd. Menschen gefährdet 300-500 Mio. klinische Fälle/Jahr 1,5 - 2,7 Mio. Tote/Jahr 90% d. Malaria im tropischen Afrika Hauptrisikogebiete außerhalb Afrikas: Indien, Sri Lanka, Afghanistan, Vietnam, Kolumbien 3,2 Mrd.Menschen leben in malariaendemischen Regionen ca. 220 Mio. klinische Malariafälle/Jahr ca 600.000 Tote/Jahr 90% d. Malaria im tropischen Afrika Hauptrisikogebiete außerhalb Afrikas: Salomonen, Amazonien, Indien, Afghanistan, Indochina, PNG, WHO Malaria Report 2014 29 MALARIAEPIDEMIOLOGIE ENTWICKLUNG Globaler RÜCKGANG der Malariafälle trotz Klimawandel Resistenzentwicklung bei P.f. Zunahme der Weltbevölkerung Verbesserte Erfassung und Meldung Gründe: Bessere Überwachung Mehr Resourcen für diese Problemstellung (Budget: von $ 0,3 Mrd/a auf 1,7 Mrd./a!!) Konsequentere Behandlung ?? WHO Malaria Report 2014 Endemiegebiete 2014 WHO Malaria Report 2014 30 Veränderungen im Vorkommen WHO Malaria Report 2014 Malariaimporte nach Deutschland 2000-2013 Importanteil Ausländer: 45% ⇒ 58%; VFR‘s: ~ 80% Abnahme: 50,1% 31 Malariaimporte 1991-2013: Österreich 1999: 93 Abnahme: 55% 2013: 42 KRITERIEN ZUR ERSTELLUNG DER MALARIAPROPHYLAXE Malariarisiko im Reisegebiet regionale epidemiologische Situation Daten bei Reisenden Risiko von Nebenwirkungen Wirksamkeit von Medikamenten = Resistenzsituation von Pl. falciparum individuelle Kriterien (Kontraindikationen, Unverträglichkeiten, Compliance, Nutzen etc.) Risiko-Nutzen-Kalkulation 32 MALARIAPROPHYLAXE Infektionsverhütung durch IPM („Insect Protection Measures“): bei konsequenter Anwendung bis 90% Infektionreduktion Krankheitsverhütung durch Chemoprophylaxe (tötet meist bereits entwickelte Blutformen des Erregers): Effizienz > 95% bei korrektem Präparat und Einnahme Krankheitsbehandlung durch EST („emergency self treatment“) oder NSM: Malariamedikament wird erst nach (subjektivem) Krankheitsbeginn zur Therapie eingenommen When DEET-based repellents are applied in combination with permethrintreated clothing, protection against bites of nearly 100% can be achieved. Mark S. Fradin, MD: Mosquitoes and Mosquito Repellents: A Clinician's Guide (1995) Malariamedikamente in Österreich 66 33 CHEMOPROPHYLAXE permanente Einnahme einer Medikation vor, während und nach der Reise fast alle Mittel blutschizontozid (Suppressivprophylaxe) keine Wirkung auf exoerythrozytäre Schizogonie (Rezidive bei Pl. vivax!) nur Atovaquone Proguanil hat Wirkung auf exoerythrozytäre Schizogonie (Leberformen) keine Verhinderung der Infektion Definition „Notfallselbstmedikation (NSM)“ (emergency self treatment = EST) Notfall: Vermutung einer schweren, evtl. lebensgefährlichen Krankheit, die frühzeitiges Handeln erfordert Selbst: wenn ein größerer zeitlicher Verzug (im Fall des Verdachtes einer Malaria tropica >=48 Stunden) bis zur Möglichkeit der Inanspruchnahme professioneller Hilfe anzunehmen ist, werden - um komplikative oder lebensbedrohliche Verläufe zu verhindern - die erforderlichen Primärmassnahmen durch medizinische Laien OHNE definitive Diagnose eigenständig durchgeführt Medikation: die Massnahme besteht in der Einnahme von Medikamenten, wobei Parameter wie Zeitpunkt, Dosis, Modalität (z.B. Malarone® MIT FETT!) und mögliche Nebenwirkungen zu beachten sind. 34 „If you don‘t like prophylaxis – try the disease“ NSM bedeutet immer: ZUERST erkranken und dann REPARIEREN Prophylaxe bedeutet (fast) immer Erkrankung VON VORNEHEREIN unterdrücken Risikoabwägung: Gilt in besonderem Maß für Kinder da v.a. M.tropica sehr rasch entgleist!! 69 MALARIA NSM Klassische „pitfalls“: geringe „awareness“ der Gefährlichkeit einer Malaria tropica „maskierte“ Erkrankung durch Dominanz „untypischer“ Symptome kein Fieberthermometer (!!!) „Es wird schon nichts Ernstes sein“ Zuwarten, ob sich die Beschwerden von selbst verflüchtigen Angst vor Nebenwirkungen „Mich hat sicher nichts gestochen“ „Hier gibt’s keine Malaria“, sagen die Ärzte vor Ort unpräzise Anweisung des beratenden Arztes (wann, wie zu nehmen) kein Zugang zu adjuvanter medizinischer Hilfe Verlust des Notfall-Medikaments CAVE: MEDIKAMENTENBESCHAFFUNG VOR ORT – COUNTERFEIT DRUGS 35 FOLGERUNGEN PROPHYLAXE Vorteile: Größter Vorteil ist sicherlich die Überprüfung der Verträglichkeit des Malariamedikamentes VOR Reiseantritt und die Option des Wechsels Die hohe Sicherheit der korrekten permanenten Prophylaxe ist v.a. bei Risikoreisenden (ältere polymorbide Personen, Immunsupprimierte, Herz-Kreislaufpatienten u.a.) ein Vorteil gegenüber einer Therapie Interaktionen mit Dauermedikationen können vor Reiseantritt geklärt werden FOLGERUNGEN PROPHYLAXE Nachteile: (meist) teuer Reisende fürchten nach Lektüre des Beipack Nebenwirkungen und brechen ab Erfordert Einnahmedisziplin auch NACH der Reise Bei geringem Malariarisiko sicherlich negative Nutzen-Risiko Relation 36 FOLGERUNGEN NSM Vorteile: Billiger als Prophylaxe Bei guter Aufklärung (schriftlich!) geringere Complianceprobleme Medikation erfolgt erst im Anlassfall vor Ort Einsatz ist selten (1,5% der Reisenden) Höhere therapeutische Nebenwirkungsquote wird durch seltenen Einsatz aufgewogen Bisher keine Todesfälle an Malaria bei korrekter Nutzung 37
