anhang ii wissenschaftliche schlussfolgerungen und

ANHANG II
WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN UND BEGRÜNDUNG FÜR DIE
ÄNDERUNGEN DER ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DER ARZNEIMITTEL
UND DER PACKUNGSBEILAGE
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WISSENSCHAFTLICHE SCHLUSSFOLGERUNGEN
KOMPLETTE ZUSAMMENFASSUNG DER WISSENSCHAFTLICHEN BEURTEILUNG
VON
ORALEN
DARREICHUNGSFORMEN
VON
ARZNEIMITTELN,
DIE
MOXIFLOXACIN ENTHALTEN (siehe Anhang I)
Moxifloxacin ist ein Fluorchinolon-Antibiotikum mit breitem Wirkungsspektrum und bakterizider
Wirkung. In der Europäischen Union (EU) sind Moxifloxacin Filmtabletten für die Behandlung der
akuten bakteriellen Sinusitis (ABS), der akuten Exazerbation der chronischen Bronchitis (AECB) und
der ambulant erworbenen Pneumonie (CAP) mit Ausnahme von schweren Fällen in der Dosis von
400 mg täglich für 7 Tage bei ABS, 5-10 Tage bei AECB und 10 Tage bei CAP angezeigt.
Moxifloxacin ist in der EU in allen Mitgliedstaaten gemäß dem Verfahren der gegenseitigen
Anerkennung oder durch nationales Verfahren zugelassen.
Erhebliche Risiken der Behandlung mit Moxifloxacin, die bereits in der Produktinformation (PI)
beschrieben und streng überwacht werden, sind schwere Hepatotoxizität, kardiale Toxizität,
einschließlich Verlängerung des QTc-Intervalls, schwere Hautreaktionen, Clostridium-difficile­
assoziierte Kolitis, Sehnen- und Muskeltoxizität (einschließlich Rhabdomyolyse).
Im Oktober 2007 ergab die Bewertung des 15. und 16. PSUR für Moxifloxacin große
Sicherheitsbedenken, einschließlich lebensbedrohlicher Fälle von Hepatotoxizität. Es wurde eine
Gesamtüberprüfung aller hepatischen Reaktionen (schwerwiegende und nicht schwerwiegende) bis
zum 30. September 2007 und eine allgemeine Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses der
Behandlung mit Moxifloxacin durchgeführt.
Acht von insgesamt 48 ermittelten Fällen von möglicherweise mit Moxifloxacin im Zusammenhang
stehenden Lebererkrankungen mit tödlichem Ausgang beliebiger Ursache waren Verdachtsfälle für
eine durch Moxifloxacin induzierte tödliche Hepatotoxizität. In 3 dieser Fälle wurde Moxifloxacin zur
Behandlung weniger schwerer Indikationen (Sinusitis, Pharyngitis und akute Bronchitis) eingesetzt.
Diese Befunde und weitere verfügbare Daten (Beobachtungsstudie und klinische Prüfungen) deuteten
darauf hin, dass schwerwiegende Leberschädigungen unter Moxifloxacin häufiger auftraten als unter
Vergleichsmedikamenten.
Daraufhin gab das Vereinigte Königreich am 2. Juni 2008 eine Schnellwarnung heraus und
informierte die Mitgliedstaaten, die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMEA) und die Europäische
Kommission gemäß Artikel 107 der Richtlinie 2001/83/EG in der geänderten Fassung über seine
Absicht, die Genehmigung für das Inverkehrbringen aller oralen Darreichungsformen von
Arzneimitteln, die Moxifloxacin enthalten, zu ändern, um die Indikationen ABS und AECB zu
streichen und die Indikation CAP einzuschränken.
Der CHMP prüfte sämtliche Informationen, die von Inhabern der Genehmigung für das
Inverkehrbringen zur Bilanz der Vorteile und Risiken von oralem Moxifloxacin bei den oben
genannten Indikationen vorgelegt wurden.
Moxifloxacin hat sich bei allen zugelassenen Indikationen als wirksam erwiesen. Ungeachtet dieser
Tatsache ist das Sicherheitsprofil des Arzneimittels jedoch besorgniserregend.
Der CHMP stellte Folgendes fest:
ABS
Die ABS ist im Allgemeinen eine nicht schwerwiegende Infektion mit hohen Spontanheilungsraten
(90 %). Ein wesentlicher Teil der Verordnungen wegen Sinusitis scheint in der klinischen Praxis auf
empirischer Basis und ohne Bestätigung einer bakteriellen Ursache zu erfolgen. Moxifloxacin hat sich
zwar als wirksam erwiesen, doch die verfügbaren Daten sind begrenzt, weil vor allem Studien mit
Vergleichspräparaten durchgeführt wurden und die einzige placebokontrollierte Studie statistisch
keine Überlegenheit gegenüber dem Placebo zeigte. Die höhere Inzidenz von schwerwiegenden und
sogar lebensbedrohlichen Risiken bei der Behandlung einer Infektion, die ohne Antibiotikatherapie
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eine hohe Spontanheilungsrate hat, wurde als besorgniserregend betrachtet. Das Nutzen-RisikoVerhältnis von Moxifloxacin könnte jedoch günstig sein, wenn andere Antibiotikatherapien versagt
haben oder nicht angewendet werden können.
AECB
Der Nutzen einer antibiotischen Behandlung der AECB wurde durch verschiedene Veröffentlichungen
gestützt, u. a. eine Metaanalyse sowie eine kürzliche systematische Übersicht des Cochrane-Zentrums,
die auf einen Mortalitätsvorteil der Anwendung von Antibiotika bei dieser Indikation im Vergleich zu
Placebo sowie eine günstige Wirkung auf die Lungenfunktion hinweist. Es wurde jedoch darauf
hingewiesen, dass bis vor kurzem in Vergleichsstudien mit Antibiotika bei AECB, die eine
Äquivalenz zwischen Arzneimitteln aufzeigen sollten, keine klinische Überlegenheit irgendeiner
Klasse von Antibiotika gegenüber einer anderen belegt wurde. Außerdem verwendeten die meisten
Phase-III-Studien, die für den Nachweis der Nichtunterlegenheit von Moxifloxacin konzipiert wurden,
nicht das empfohlene Arzneimittel der Wahl. Deshalb muss das Sicherheitsprofil der verschiedenen
Optionen von Antibiotikatherapien berücksichtigt werden, weil die Auswirkung der Wahl einer
bestimmten antibiotischen Therapie gegen AECB auf das Behandlungsergebnis der Patienten nach wie
vor unklar ist. In Übereinstimmung mit dem Sicherheitsprofil und in Anbetracht dessen, dass die
AECB eine weniger schwere Infektion mit einer hohen Spontanheilungsrate sein kann, bei der nur in
50 % aller Exazerbationen Bakterien nachgewiesen werden können, kann das Nutzen-RisikoVerhältnis nur dann als günstig angesehen werden, wenn Moxifloxacin nicht als Behandlung der
ersten Wahl eingesetzt wird.
CAP
Klinische Studiendaten und andere veröffentlichte Daten weisen darauf hin, dass Moxifloxacin im
Allgemeinen einen Nutzen bei der Indikation CAP hat. Außerdem werden unter Berücksichtigung der
Verfügbarkeit anderer Antibiotika und bestehender Resistenzen mitunter Vorteile gegenüber anderen
Therapien bei der Behandlung von leichten bis mittelschweren CAP beobachtet. In Anbetracht des
Sicherheitsprofils mit einer beobachteten erhöhten Inzidenz von Risiken sollte Moxifloxacin jedoch
nur angewendet werden, wenn die allgemein für die Erstbehandlung dieser Infektion empfohlenen
Antibiotika als ungeeignet erachtet werden.
In Anbetracht der obigen Ausführungen empfahl der CHMP die Beschränkung auf die sekundäre
Behandlung bei den Indikationen für Arzneimittel, die Moxifloxacin enthalten (orale
Darreichungsform), und weitere Änderungen der PI, um die Fälle von tödlicher Hepatotoxizität, die
Risikofaktoren für eine Verlängerung des QTc-Intervalls aufzunehmen und die Warnhinweise auf
Clostridium-difficille-assoziierte Kolitis und bullöse Hautreaktionen zu verschärfen.
BEGRÜNDUNG DER ÄNDERUNG DER ZUSAMMENFASSUNGEN DER MERKMALE
DER ARZNEIMITTEL UND PACKUNGSBEILAGEN
In Erwägung folgender Gründe:
Der Ausschuss befasste sich mit dem Verfahren gemäß Artikel 107 der Richtlinie 2001/83/EG in der
geänderten Fassung für orale Darreichungsformen von Arzneimitteln, die Moxifloxacin enthalten.
In Anbetracht der verfügbaren Daten gelangte das Gremium zu dem Schluss, dass das Nutzen-RisikoVerhältnis von oralen Darreichungsformen von Arzneimitteln, die Moxifloxacin enthalten, bei den
überprüften zugelassenen Indikationen als Arzneimittel der zweiten Wahl günstig ist. Bei ABS und
AECB sollte Moxifloxacin nur angewendet werden, wenn die allgemein für die Erstbehandlung dieser
Infektionen empfohlenen Antibiotika als ungeeignet erachtet werden oder wenn die Infektion mit
diesen Arzneimitteln nicht abgeklungen ist. Bei CAP sollte es nur angewendet werden, wenn die
allgemein für die Erstbehandlung dieser Infektion empfohlenen Antibiotika als ungeeignet erachtet
werden.
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In Anbetracht der verfügbaren Sicherheitsdaten gelangte der Ausschuss zu dem Schluss, dass die Fälle
von tödlicher Hepatotoxizität und die Risikofaktoren für eine Verlängerung des QTc-Intervalls in die
Produktinformation aufgenommen und die Warnhinweise auf Clostridium-difficille-assoziierte Kolitis
und bullöse Hautreaktionen verschärft werden sollten.
Der CHMP empfahl infolgedessen Änderungen der betreffenden Abschnitte der Zusammenfassung
der Merkmale des Arzneimittels und der Packungsbeilage für die Arzneimittel, die Moxifloxacin
enthalten (siehe Anhang III).
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ANHANG III
ÄNDERUNGEN DER ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
UND PACKUNGSBEILAGE
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ÄNDERUNGEN, DIE IN DEN RELEVANTEN ABSCHNITTEN DER ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS FÜR MOXIFLOXACIN-ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL ZU BERÜCKSICHTIGEN SIND
Das Folgende sollte in geeigneter Form wiedergegeben werden (neuer Text ist fett und unterstrichen
und zu löschender Text ist durchgestrichen dargestellt):
4.1 Anwendungsgebiete
[Phantasiebezeichnung] 400 mg Filmtabletten sind angezeigt zur Behandlung von folgenden bakteriellen Infektionen bei Patienten ab 18 Jahren (siehe Abschnitte 4.4, 4.8 und 5.1): Akute, bakterielle Sinusitis (ABS)
Akute Exazerbation der chronischen Bronchitis (ACEB)
Moxifloxacin sollte zur Behandlung von entsprechend diagnostizierter ABS und AECB nur
angewendet werden, wenn andere Antibiotika, die für die initiale Behandlung dieser Infektionen
üblicherweise empfohlen werden, für ungeeignet erachtet werden oder wenn diese versagt
haben.
Ambulant erworbene Pneumonie, ausgenommen schwere Formen
Moxifloxacin sollte nur angewendet werden, wenn andere Antibiotika, die für die initiale
Behandlung dieser Infektion üblicherweise empfohlen werden, für ungeeignet erachtet werden.
(...)
Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollten berücksichtigt
werden.
4.2 Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
(...)
Dauer der Anwendung
(...)
Akute bakterielle Sinusitis
7 Tage
(...)
4.4
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
-
Bei einigen Patienten verursacht Moxifloxacin eine Verlängerung des QTc-Intervalls im EKG.
Die Auswertung der im Rahmen des klinischen Prüfprogramms aufgezeichneten EKGs zeigte
unter Moxifloxacin eine QTc-Verlängerung von 6 msec ± 26 msec, 1,4 % des Ausgangswertes.
Da Frauen im Vergleich zu Männern zu einem verlängerten QTc-Ausgangswert neigen,
reagieren sie möglicherweise empfindlicher auf QTc-verlängernde Begleitmedikationen.
Ebenso können ältere Patienten empfindlicher für Arzneimittel-assoziierte Einflüsse auf
das QT-Intervall sein.
Begleitmedikation, die den Kaliumspiegel vermindern kann, sollte bei Patienten unter
Moxifloxacin-Behandlung mit Vorsicht eingesetzt werden.
Moxifloxacin sollte mit Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten mit Prädisposition zu
Arrhythmien (insbesondere Frauen und ältere Patienten) wie z. B. mit akuter
Myokardischämie oder QT-Verlängerung, da diese zu einem gesteigerten Risiko ventrikulärer
Arrhythmien (einschließlich Torsade de pointes) und Herzstillstand führen können (siehe auch
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Abschnitt 4.3).
(...)
-
Fälle von fulminanter Hepatitis, möglicherweise bis hin zum Leberversagen (einschließlich
Todesfälle), sind im Zusammenhang mit Moxifloxacin berichtet worden (siehe Abschnitt 4.8).
(...)
-
Für Moxifloxacin wurden Fälle von bullösen Hautreaktionen wie Stevens-JohnsonSyndrom oder toxisch-epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten
sind darauf hinzuweisen, sich ärztlichen Rat einzuholen bevor sie die Behandlung
fortsetzen, wenn Haut- und/oder Schleimhautreaktionen auftreten.
(...)
-
-
Antibiotika-assoziierte Diarrhoe (AAD) und Antibiotika-assoziierte Kolitis (AAC)
einschließlich pseudomembranöser Kolitis und Clostridium difficile-assoziierter Diarrhoe
sind im Zusammenhang mit der Anwendung von Breitspektrum-Antibiotika,
einschließlich Moxifloxacin, beschrieben und können von einer leichter Diarrhoe bis zur
tödlicher Kolitis reichen. Daher ist es wichtig, dies bei der Diagnose bei Patienten in
Betracht zu ziehen, die während oder nach der Anwendung von Moxifloxacin eine
schwere Diarrhoe entwickeln. Wenn eine AAD oder AAC vermutet oder nachgewiesen ist,
sollte die derzeitige Behandlung mit Antibiotika, einschließlich Moxifloxacin, abgebrochen
werden und angemessene Therapiemaßnahmen unverzüglich ergriffen werden. Außerdem
sollten geeignete Maßnahmen zur Infektionskontrolle durchgeführt werden, um das
Übertragungsrisiko zu mindern. Arzneimittel, die die Darmtätigkeit hemmen, sind bei
Patienten, die eine schwere Diarrhoe entwickeln, kontraindiziert.
Moxifloxacin sollte bei Patienten mit Myasthenia gravis mit Vorsicht angewendet werden,
da sich die Symptome verschlimmern können.
(...)
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
(...) Allerdings können Fluorchinolone, einschließlich Moxifloxacin, die Fähigkeit des Patienten, Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, aufgrund von ZNS-Reaktionen (z. B. Benommenheit, siehe Abschnitt 4.8) oder plötzlicher und kurzfristiger Bewusstlosigkeit (Synkope, siehe Abschnitt 4.8)
beeinträchtigen. (...) 4.8
(...)
Nebenwirkungen
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Systemorganklasse
Häufig
≥ 1/100 bis < 1/10
Herzerkrankungen
QT-Intervall­
verlängerung bei
Patienten mit
gleichzeitig
bestehender
Hypokaliämie (siehe
Abschnitt 4.4)
Leber- und
Gallenerkran­
kungen
Transaminasen­
anstieg
Erkrankungen der
Haut und des
Unterhautzell­
gewebes
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und
Knochenerkran­
kungen
Gelegentlich
≥ 1/1.000 bis <
1/100
QT-Intervall­
verlängerung (siehe
Abschnitt 4.4)
Palpitationen
Tachykardie
Vorhofflimmern
Angina pectoris
Vasodilatation
Leberfunktionsstö­
rung (inkl. LDHAnstieg)
Bilirubinanstieg
gamma-GT-Anstieg
Anstieg der
alkalischen
Phosphatase
Pruritus
Rash
Urtikaria
Hauttrockenheit
Selten
≥ 1/10.000 bis <
1/1.000
ventrikuläre
Tachyarrhythmien
Synkope (d.h.
plötzliche und
kurzfristige
Bewusstlosigkeit)
Hypertonie
Hypotension
Ikterus
Hepatitis
(überwiegend
cholestatisch)
Arthralgie
Myalgie
Tendinitis (siehe
Abschnitt 4.4)
Muskelkrämpfe
Muskelzucken
Sehr selten
< 1/10.000
unspezifische
Arrhythmien
Torsade de pointes
(siehe Abschnitt 4.4)
Herzstillstand (siehe
Abschnitt 4.4)
fulminante Hepatitis,
möglicherweise bis
hin zum
lebensbedrohlichen
Leberversagen (inkl.
Todesfälle, siehe
Abschnitt 4.4)
bullöse
Hautreaktionen wie
Stevens-JohnsonSyndrom oder
toxisch-epidermale
Nekrolyse
(möglicherweise
lebensbedrohlich,
siehe Abschnitt 4.4)
Sehnenruptur (siehe
Abschnitt 4.4)
Arthritis
gesteigerte
Muskelspannung
Verschlimmerung
der Symptome
einer Myasthenia
gravis (siehe
Abschnitt 4.4)
Bei der Behandlung mit anderen Fluorchinolonen wurden sehr selten folgende Nebenwirkungen
beobachtet, die möglicherweise auch bei einer Anwendung von Moxifloxacin auftreten können:
vorübergehender Verlust des Sehvermögens, Hypernatriämie, Hyperkalzämie, Hämolyse,
Rhabdomyolyse, photosensitive Reaktionen (siehe Abschnitt 4.4).
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ÄNDERUNGEN, DIE IN DEN RELEVANTEN ABSCHNITTEN DER PACKUNGSBEILAGE FÜR MOXIFLOXACIN-ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL ZU BERÜCKSICHTIGEN SIND Das Folgende sollte in geeigneter Form wiedergegeben werden (neuer Text ist fett und unterstrichen
und zu löschender Text ist durchgestrichen dargestellt):
1. WAS IST [PHANTASIEBEZEICHNUNG] 400 MG FILMTABLETTEN UND WOFÜR
WIRD ES ANGEWENDET?
[Phantasiebezeichnung] ist ein Antibiotikum aus der Chinolonfamilie und enthält den Wirkstoff
Moxifloxacin, der zu der Gruppe der Fluorchinolone gehört. Bakterielle Krankheitserreger werden
durch [Phantasiebezeichnung] abgetötet, sofern sie gegen den Wirkstoff Moxifloxacin empfindlich
sind.
[Phantasiebezeichnung] wird bei Patienten ab 18 Jahren angewendet für die Behandlung von
folgenden bakteriellen Infektionen, wenn sie durch bakterielle Krankheitserreger hervorgerufen
werden, gegen die Moxifloxacin empfindlich ist: Entzündung der Nasennebenhöhlen, akute
Verschlechterung einer chronischen Entzündung der Luftwege oder außerhalb des
Krankenhauses erworbene Lungenentzündung (Pneumonie, ausgenommen schwere Formen).
[Phantasiebezeichnung] sollte zur Behandlung dieser Infektionen nur angewendet werden, wenn
die üblichen Antibiotika nicht angewendet werden können oder versagt haben.
(...)
2. WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON [PHANTASIEBEZEICHNUNG]
400 MG FILMTABLETTEN BEACHTEN?
(...)
Bevor Sie [Phantasiebezeichnung] 400 mg Filmtabletten einnehmen
[Phantasiebezeichnung] kann eine bestimmte Veränderung des EKGs verursachen,
insbesondere wenn Sie eine Frau oder ein älterer Patient sind. Wenn Sie gleichzeitig
Arzneimittel einnehmen, die Ihren Kaliumspiegel im Blut erniedrigen können, sprechen Sie
bitte vor der Einnahme von [Phantasiebezeichnung] mit Ihrem Arzt. Falls Sie während der
Behandlungsdauer Herzklopfen oder Herzrhythmusstörungen bemerken, suchen Sie bitte sofort
Ihren Arzt auf. Dieser wird gegebenenfalls ein EKG durchführen, um Ihren Herzrhythmus zu
bestimmen.
(...)
Wenn Sie an Myasthenia gravis leiden, kann die Einnahme von [Phantasiebezeichnung]
die Symptome Ihrer Erkrankung verschlimmern. Wenn Sie das Gefühl haben, dass das
bei Ihnen zutrifft, sprechen Sie bitte sofort mit Ihrem Arzt.
(...)
Wenn Sie [Phantasiebezeichnung] 400 mg Filmtabletten bereits einnehmen
(...)
-
[Phantasiebezeichnung] kann eine sehr schnell verlaufende und schwere Leberentzündung bis
hin zum lebensbedrohlichem Leberversagen verursachen (einschließlich Todesfälle, siehe
Abschnitt 4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?). Bitte sprechen Sie mit Ihrem
Arzt bevor Sie die Behandlung fortsetzen, wenn Sie Anzeichen wie z. B. sehr schnell
auftretendes Unwohlsein und/oder Übelkeit zusammen mit Gelbfärbung Ihrer Augen,
Dunkelfärbung des Urins, Juckreiz, erhöhte Blutungsneigung oder eine durch die Leber
verursachte nichtentzündliche Erkrankung des Gehirns bemerken (Symptome für eine
eingeschränkte Leberfunktion oder eine schnell verlaufende und schwere Leberentzündung).
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-
Wenn Sie eine Hautreaktion oder Blasenbildung und/oder „Pellen“ der Haut und/oder
Schleimhautreaktionen bemerken (siehe Abschnitt 4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN
SIND MÖGLICH?), sprechen Sie sofort mit Ihrem Arzt bevor Sie die Behandlung
fortsetzen.
(...) Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Falls Sie sich nach der Einnahme von [Phantasiebezeichnung] benommen fühlen oder kurz
bewusstlos werden, nehmen Sie bitte nicht aktiv am Straßenverkehr teil oder bedienen Maschinen. (...) 3. (...)
-
WIE IST [PHANTASIEBEZEICHNUNG] 400 MG FILMTABLETTEN
EINZUNEHMEN?
Akute Verschlechterung einer chronischen Entzündung der Bronchien (Bronchitis)
5 bis 10 Tage
(...)
4. WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
(...)
Leber
(...)
Sehr selten:
Heftige und schnell verlaufende Leberentzündung bis hin zum lebensbedrohlichen
Leberversagen (einschließlich Todesfälle)
(...)
Bewegungsapparat
(...)
Sehr selten:
Sehnenrisse, Gelenkentzündung, gesteigerte Muskelspannung, Verschlimmerung
der Symptome einer Myasthenia gravis
(...) Bei der Behandlung mit anderen Chinolonen wurden darüber hinaus sehr selten folgende Nebenwirkungen beobachtet, die möglicherweise auch bei der Einnahme von [Phantasiebezeichnung] auftreten können:
Vorübergehender Verlust des Sehvermögens, erhöhter Natriumspiegel, erhöhter Kalziumspiegel, Abbau roter Blutkörperchen, Muskelreaktionen mit Schädigung der Muskelzellen, Lichtempfindlichkeitsreaktionen der Haut. (...) 18