Document

Stoff der Vorlesung 2
• Knappe Zusammenfassung der letztwöchigen Vorlesung
• Diskussion der E1-­‐Eliminierung
• Ionische β-­‐Eliminierungen mit Elektrofug ≠ H
• OxidaCon von Alkoholen und Aldehyden unter dem Gesichtspunkt
formaler β-­‐Eliminierungen
E1-Eliminierung: Hauptmerkmale

Substrate: Vor allem 3o, je nach Reaktionsbedingungen auch 2O

Kinetik: 1o Ordnung: Nukleofug-Abspaltung zum Carbokation (wie bei
SN1) geschwindigkeitsbestimmend

Stereoelektronik: p-AO des Kations und zu spaltende C–H-Bindung
koplanar (Hyperkonjugation, σC–H → p)

Saytzew-Regel: E1 → thermodynamisch stabileres (höher substituiertes)
Alken

Lösungsmittel: polar, protisch (wie SN1)  stabilisiert Carbeniumion und
Nukleofug (Abgangsgruppe)

Syn in Lösungsmittelkäfig: Basizität der Abgangsgruppe wichtig

Bredtsche Regel: keine E1 falls Abgangsgruppe an Brückenkopf eines
kleinen Polyzyklus (wie Bicyclo[2.2.1]heptan)

Temperatur: Höhere Temperatur begünstigt E1 über SN1

Winkelaufweitung: begünstigt E1 über SN1
E1cb-Eliminierung
eher selten
Anionische Zwischenstufe: σ-Akzeptoren (z. B. F-Substituenten)
und
π-Akzeptoren am C-Atom mit dem Elektrofug (H) stabilisieren
anionische
Zwischenstufe
Kinetik: 2. Ordnung
Aldolkondensation: (Eliminierung aus Aldol)
zu spaltende C–H Bindung ⊥ Carbonylgruppe (σC–H→π*C=O)
C–OH senkrecht zum Enolat (π Enolat→σ*C–O)
Cyanhydrinspaltung: Elektrofug (H) am Heteroatom (O)
E2-Eliminierung
Substrate:
1° und 2°; häufigste Eliminierung.
Kinetik:
2. Ordnung
Bandbreite:
mehr E1-ähnlich - synchron - mehr E1cb-ähnlich
Kontinuierliche Orbitalüberlappung: auf Reaktionskoordinate. anti besser
als syn bei acyclischen Substraten, unterschiedlich bei Cyclen
koplanare und parallele Bindungen zu Elektrofug und
Nukleofug  syn und anti (σC–H→σC'–X*)
Einflüsse:
gute Abgangsgruppe
Basenstärke und Grösse bestimmen bevorzugte Bildung von
Saytzeff und Hofmann-Produkt. Hofmann-Produkt (weniger
hoch
substituiertes Olefin) bei starken σ-Akzeptoren als
Abgangsgruppen und
bei voluminösen und starken Basen
E vs. SN allgemein: bei erhöhter Temperatur ist E gegenüber SN bevorzugt.
Inhaltsverzeichnis
1 Eliminierung
1.1 Allgemeines und Definitionen
1.2. β-Eliminierungen
1.2.1 Allgemeines und Einteilung
1.2.2 E1-Eliminierung
1.2.3 E1cb-Eliminierung
1.2.4 E2-Eliminierung
1.2.5 Ionische β-Eliminierung mit Elektrofug ≠ H
1.2.6 Oxidation
1.3 Thermisch induzierte β-Eliminierungen
1.3.1 Übersicht
1.3.2 Esterpyrolyse
1.3.3 Verwandte Reaktionen
1.3.4 Cyclische Eliminierungen
2 Fragmentierungsreaktionen
3 Carbonylverbindungen und Carbonsäurederivate
3.1 Allgemeines
3.2 Hydrate, Acetale, Imine, Enamine
3.2.1 Hydratisierung von Carbonylverbindungen
3.2.2 Acetalisierung von Aldehyden und Ketonen
3.2.3 Reaktion von Ketonen und Aldehyden mit
Stickstoffverbindungen
Ionische β-Eliminierung mit Elektrofug X ≠ H
• I.d.R. höhere Regio- u. Stereoselektivität als bei X = H
• X = Halogen oder Pseudohalogen  reduktive Eliminierung
(= Umkehrung der elektrophilen Addition von X2 an ein Alken)
• Angreifende Teilchen:  gute (weiche), reduzierende Nukleophile
(H– (LiAlH4), I–, SCN–, N3–, S2–, Se2– , ...)

niedervalente Metallsalze (Cr(II), Sn(II), ...)

elektropositive Metalle (Na, Mg, Ca, Zn, ...)
Stereochemie: hoch stereoselektive anti-Eliminierung
(ausser mit niedervalenten Metallen)
Stereochemie der reduktiven Eliminierung
Hoch stereoselektive anti-Eliminierung
Ionische β-Eliminierung mit Elektrofug = Metall
Wenn X = (Übergangs-)Metall statt X = H
 viel leichtere Elim. ⇐ mBE(C–M) << mBE(C–H)
 absolut regioselektive Elim.: H kann nicht gegen M als
Elektrofug konkurrieren
 keine Konkurrenz Hofmann vs. Saytzew
Ionische β-Eliminierung mit Elektrofug = Metall
Wenn X = (Übergangs-)Metall statt X = H
 i.a. hoch stereoselektive anti-Eliminierung, aber ggf. kann auch
syn-Elim. erzwungen werden
Peterson-Olefinierung
Vgl. Wittig-Reaktion, Kap. 3.7.2
nPr
Me3Si
H
H
n-Pr
H2O
H
H
nPr
O
OH
threo
nPr
Me3Si
mBE [kcal/mol]
mBE (Si–C) = 69
mBE (Si–O) = 108
E+ (H3O+)
KH
sauer
basisch
E
Me3Si
O
H
nPr
nPr
H
H
100% SYN
100% ANTI
Pr = C3H7
nPr
(Z)
nPr
nPr
nPr
(E)
P. F. Hrudlick, D. Peterson, J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 1464.
Inhaltsverzeichnis
1 Eliminierung
1.1 Allgemeines und Definitionen
1.2. β-Eliminierungen
1.2.1 Allgemeines und Einteilung
1.2.2 E1-Eliminierung
1.2.3 E1cb-Eliminierung
1.2.4 E2-Eliminierung
1.2.5 Ionische β-Eliminierung
1.2.6 Oxidation
1.3 Thermisch induzierte β-Eliminierungen
1.3.1 Übersicht
1.3.2 Esterpyrolyse
1.3.3 Verwandte Reaktionen
1.3.4 Cyclische Eliminierungen
2 Fragmentierungsreaktionen
3 Carbonylverbindungen und Carbonsäurederivate
3.1 Allgemeines
3.2 Hydrate, Acetale, Imine, Enamine
3.2.1 Hydratisierung von Carbonylverbindungen
3.2.2 Acetalisierung von Aldehyden und Ketonen
3.2.3 Reaktion von Ketonen und Aldehyden mit
Stickstoffverbindungen
Oxidation von Alkoholen mit Cr(VI)
http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/de/ch/2/vlu/oxidation_reduktion/oxi_alk.
vlu.html
Gängige Oxidationsmittel, z. B. Cr(VI)-Derivate
LM: aq. H2SO4/Aceton (Jones-Oxidation); H2O/HOAc
1° Alkohole  Aldehyde ( Carbonsäuren, z. B. auch mit KMnO4)
2° Alkohole  Ketone
3° Alkohole  --Gleichgewichte der Cr(VI)-Spezies in wässriger Lösung:
(CrO3)n + n H2O  n H2CrO4 („Chromsäure”)
(CrO3)n + 2n tBuOH  n (tBuO)2CrO2 + n H2O („tert-Butylchromat”)
(CrO3)n + n Ac2O  n (AcO)2CrO2 („Chromylacetat”)
Chromsäure: Säure/Base- und DimerisierungsGleichgewichte und Redoxpotentiale
H2CrO4
H+ + HCrO4–
pKA = 0.74
HCrO4–
H+ + CrO42–
pKA = 6.49
Dimerisierung: 2 HCrO4–
Cr2O72– + H2O
K = 35
H2Cr2O7
H+ + HCr2O7–
pKA < 0
HCr2O7–
H+ + Cr2O72–
pKA ≈ 0
Redox-Potentiale in wässriger Lösung:
Cr(VI)2O72– + 14 H+ + 6 e–  2 Cr(III)aq. + 7 H2O
HCr(VI)O4– +
7 H + + 3 e– 
Cr(III)aq. + 4 H2O
E0 = + 1.33 V
E0 = + 1.19 V
Blutalkoholtest (orange-rotes Cr(VI)  grünes Cr(III)):
http://www.chemgapedia.de/vsengine/info/en/help/requirements/real.html
Mechanismus der Oxidation von Alkoholen
mit Cr(VI)
β-Elim.
Oxidation von Alkoholen mit Cr(VI)
via Halbacetal
Gezielte Ox. von 1° Alkoholen zu Aldehyden
Verwendung von • Pyridiniumchlorochromat (PCC) oder
• Pyridiniumdichromat (PDC)
Corey
Elias J. Corey, Harvard, Nobelpreis 1990
http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1990/corey.html
Ox. mit Cr(VI): Reaktivität und Spannung
•
Gespannte Alkohole reagieren schneller als ungespannte;
•
Axiale Cyclohexanole reagieren 3-6 Mal schneller als äquatoriale.
Probleme mit der Chromat-Oxidation
Umweltgift  Gebrauch auf kleinere Laborversuche beschränkt
nicht mehr durchführbar in der chemischen Industrie
⇒ "Green Chemistry": umweltverträgliche Oxidationsreaktionen
⇒ Beispiele:
• Oxidationsmittel: NaOCl, H2O2 oder O2
• in Gegenwart ungiftiger Metallionenkatalysatoren (Cu, Fe, ...)
• in wässriger Lösung
Bspl: I. E. Marko et al., Science 1996, 274, 2044
Prostaglandine: Gewebshormone, für Entzündungen
verantwortlich
Die schwedischen Forscher Sune Bergström und Bengt
Samuelsson identifizierten in den 1960er Jahren die ubi-quitär in
allen Zellmembranen vorkommende Arachidon-säure als
biosynthetischen Vorläufer der Prostaglandine.
Bergström, Samuelsson u. Vane: Nobelpreis für Medizin 1982
Cyclooxygenase (COX),
Prostaglandin-Biosynthese und
Aspirin
Bändermodell der Cyclooxygenase I
(Monomer) mit Salicylsäure (Cyan) und
Häm (rot) mit Eisen(III)-Ion (gelb).
Aufklärung des Wirkprinzips des Aspirins (1971):
John R. Vane (GB) beschäftigte sich mit den
hormonähnlichen Prostaglandinen, die von Ulf von
Euler (S) zu Beginn der 30er Jahre entdeckt worden
waren. Vane stellte in Tierexperimenten fest, dass
Aspirin die Biosynthese eben dieser
Prostaglandine hemmt.
Prostaglandine: Entzündungsverursacher
Cox-1/Cox-2-Hemmer:
Aspirin
Naproxen
Voltaren
Aspirin ist der einzige bekannte COXInhibitor, der die COX kovalent
modifiziert. Dies erfolgt durch die
irreversible Acetylierung von Ser
530 im CyclooxygenaseReaktionszentrum.
Cox-2-Hemmer:
Vioxx (wegen Nebenwirkungen
vom Markt genommen)
Die Prostaglandine modulieren die Immunfuntion über die Lymphocyten. Sie sind an den vaskulären
Entzündungsprocessesn mitbeteiligt und sind potente Vasodilatatoren. Sie erhöhen die Durchlässigkeit der
Gefässe.
Salicylsäurederiv.: Vorkommen u. Anwendung
• Assyrische Ärzte (sumerische Periode)
Gebrauch von Weidenblättern bei der
Behandlung rheumatischer Entzündungen.
• Alte Ägypter kannten fiebersenkende Wirkung
der Weidenblätter.
• Hippocrates (um 460 v. Chr.) empfiehlt
Rindenextrakt bei Fieber und zur
Schmerzlinderung beim Gebären.
• Erste wissenschaftliche Beschreibung einer
klinischen Anwendung (Malaria und andere
Fieber): Reverend E. Stone, Letter to the
Royal Society of London, 1763.
Umfangreiche Darstellung des Themenkomplexes Aspirin, COX
und Prostaglandine (Themenreise Wirkstoffe):
http://www.chemgapedia.de/vsengine/topics/de/vl
u/Pharmazie/Arzneimittel/Themenreise_00032Wirk
stoffe/index.html
Salix Caprea
(Salicaceae = Weidengewächse)
S. auch: “Hundert Jahre Aspirin® - Die Geschichte des wohl
erfolgreichsten Medikaments des letzten Jahrhunderts”, Pharmazie
in unserer Zeit, 2000, 29, 32.
Salicylsäure: Strukturaufklärung u. Gewinnung
Im Körper erfolgt die Glucosidspaltung durch die Darmflora und die Oxidation der
benzylischen OH-Gruppe zur Carbonsäure durch Cytochrom P450 (Leber)
“Prodrug”
Industrielle Herstellung:
• 1874: Friedrich von Heyden, Dresden, spätere Arzneimittelwerke Dresden.
• 1897: Felix Hoffmann, Heinrich Dreser, Farbenfabriken vorm. Friedr. Bayer & Co., Elberfeld.
Darst. von Acetylsalicylsäure (Verbesserung von Wirkung u. Verträglichkeit).
• 1899: Vermarktung von Acetylsalicylsäure unter dem Namen Aspirin®. Weltjahresproduktion
derzeit 50’000 t.
Inhaltsverzeichnis
1 Eliminierung
1.1 Allgemeines und Definitionen
1.2. β-Eliminierungen
1.2.1 Allgemeines und Einteilung
1.2.2 E1-Eliminierung
1.2.3 E1cb-Eliminierung
1.2.4 E2-Eliminierung
1.2.5 Ionische β-Eliminierung
1.2.6 Oxidation
1.3 Thermisch induzierte β-Eliminierungen
1.3.1 Übersicht
1.3.2 Esterpyrolyse
1.3.3 Verwandte Reaktionen
1.3.4 Cyclische Eliminierungen
2 Fragmentierungsreaktionen
3 Carbonylverbindungen und Carbonsäurederivate
3.1 Allgemeines
3.2 Hydrate, Acetale, Imine, Enamine
3.2.1 Hydratisierung von Carbonylverbindungen
3.2.2 Acetalisierung von Aldehyden und Ketonen
3.2.3 Reaktion von Ketonen und Aldehyden mit
Stickstoffverbindungen
Pericyclische Synchronreaktionen mit 6 e-
Thermisch induzierte β-Eliminierungen
Pericyclische Synchronreaktionen mit 6 Elektronen
Abgangsgruppe Y
O
O
H
H
O
O
O
+
O
!
"
H
H
O
Esterpyrolyse
+
CO2
O
Decarboxylierung
von !-Ketosäuren
• Intramolekular (Abgangsgr. Y = „interne Base”)
• Thermische Aktivierung (Aktivierungsbarrieren sehr variabel)
• Konzertierter Ablauf
• 5- oder 6-gliedriger ÜZ  Eliminierung streng syn
• Mildere Varianten liefern kaum Nebenprodukte (Subst., Umlagerung, ...)
Therm. β-Elim. mit 6-gliedrigem ÜZ
Esterpyrolyse
R
R
R
O
H
R1
R2
O
SYN
O
H
R1
R2
R3
R4
O
H
O
R1
+
O
R3
R3
R4
R2
Bsp.:
OAc
+
500°
3 : 1
• Intramolekulare, ± synchrone, e–-Verschiebung (6 Zentren, 3 e–-Paare)
• syn-Eliminierung  Konfiguration der entstehenden DB
• Oft Acetate als Substrate
• Hohe Aktivierungsenergie (38-50 kcal/mol)
(radikalische) Nebenreaktionen, Verkohlung
 hohe T (400-600 °C) 
R4
Tschugaeff-Elim. (Xanthogenat-Pyrolyse)
S
S
OH
H
NaH
R3
R1
R2
H
S
H
Thioacylierung
R1
R2
S
R3
R1
R2
R4
O
R4
C
O
CH3I
R3
R4
SCH3
S
H
R1
R2
R1
O
R3
100-200°
R3
R4
SYN
SCH3
+
R2
R4
+
S
H
CH3SH
O
S=C=O
ein Xanthogenat
• Xanthos (gr.) [ξανθος] = gelb
• Intramolekulare, ± synchrone, e–-Verschiebung (6 Zentren, 3 e–-Paare)
• syn-Eliminierung
• Deutlich niedrigere Aktivierungsenergie als bei Esterpyrolyse
Tschugaeff-Eliminierung - Beispiele
Ester- vs. Xanthogenat-Pyrolyse
Thermochemischer Vergleich
O
H
mBE's
[kcal/mol]
SCH3
R
R
S
O
O
H
+
O
gebrochen
gebildet
C–H:
C–C:
C–O:
C–O:
C=O:
99
83
86
86
172
!: 526 kcal/mol
SCH3
H
S
O
H
+
O
gebrochen
gebildet
O–H: 111
C=C: 147
C=O: 172
C–O: 86
C–H: 99
C–C: 83
C–O: 86
C–O: 6
C=S: 114
S–H: 88
C=C: 147
C=O: 172
C–S: 65
!: 516 kcal/mol
!: 468 kcal/mol
!: 472 kcal/mol
"H°: +10 kcal/mol
"H°: –4 kcal/mol
""H°: 14 kcal/mol zugunsten von Tschugaeff
Ester- vs. Xanthogenat-Pyrolyse
Doppelbindungsregel
π-Doppelbindungen zwischen einem Element der zweiten und einem Element
einer höheren Periode sind wesentlich schwächer als π-Doppelbindungen
zwischen zwei Elementen der zweiten Periode.
Grund: grössere Kovalenzradien
p-Orbitale!
 schlechtere Überlappung der
Vergl. auch:
S
R
C
O
R'
O
Thiosäure-O-ester
R
C
R'
S
Thiosäure-S-ester
!G° ≈ –17 kJ/mol
Verwandte Reaktionen
Verwandte Reaktionen
Retro-oxoen-Reaktion
Cope-Eliminierung
• Aminoxid-Pyrolyse nach A. C. Cope
 syn-Eliminierung
Milde Bedingungen (DMSO, R.T.)  keine Umlagerungen/Isomerisierungen
• planarer 5-Ring-ÜZ
•
Arthur Clay Cope
V. The Cope Era (1945-1964)
MIT Chemistry
Timeline History
http://web.mit.edu/chemistry/www/about/timeline.html
The Cope Era 1945-1964
1945 Arthur C. Cope comes from Columbia
University to become Chemistry Department Head
Cope-Eliminierung - Beispiel 2
(selbst bei Berücksichtigung der Wannenkonformere)
Cope-Eliminierung - Beispiel 2
Cope-Eliminierung - Beispiel 3
Selenoxid-Pyrolyse
•
Mild procedure for the conversion of epoxides to allylic alcohols. First organoselenium reagent.
K. B. Sharpless, R. F. Lauer, J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 2697-2699.
•
Electrophilic and nucleophilic organoselenium reagents. New routes to α,β-unsaturated carbonyl
compounds. K. B. Sharpless, R. F. Lauer, A. Y. Teranishi, J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 6137-6139.
Prof. Dr. K. C. Nicolaou
(Scripps, La Jolla)
1996
2011
2003
2008
Sulfoxid-Pyrolyse
Wittig-Variante des Hofmann-Abbaus
Starke Base (PhLi oder MeLi) deprotoniert α-Stellung der Ammoniumgruppe
 entstehendes Ylid (inneres Salz) geht spontane syn-Eliminierung ein
 Stereochemie meist entgegengesetzt zur Hofmann-Eliminierung
Wittig-Variante der Hofmann-Eliminierung vs.
Hofmann-Eliminierung
Wittig-Variante
NMe2CH2–
– NMe2CH2HA
52%, cis
HA
syn-Eliminierung
HB
12%, trans
– NMe2CH2HB
NMe3+
HA
Hofmann-E.
NMe3+
HA
– NMe3 – BHB
H
36%, cis
HB
+B
HB
53%, trans
HB
NMe3+
– NMe3 – BHA
H
HA
anti-Eliminierung
Therm. β-Elim. mit 5-gliedrigem ÜZ