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M. Enders1
F. Tewald1
G. Zöller2
M. Stemmler2
Smallpox – a review
Epidemiologie
Bereits vor 3000 Jahren traten immer wieder Pockenepidemien
in Indien, Ägypten und China auf. Im 6. Jahrhundert wurden sie
aus Asien nach Europa eingeschleppt und später durch die Kolonialisierung in alle Erdteile verbreitet. In den 50er-Jahren wurden etwa 50 Millionen Pockenfälle pro Jahr registriert. Die aggressive Fallsuche, seuchenhygienische Maßnahmen und das rigorose Impfprogramm der WHO führten zur »offiziellen« Ausrottung der Pocken. Neben Variola major wurde auch eine milder verlaufende Variante (Variola minor, Alastrim) in Südamerika, Afrika und Europa beobachtet. Die Letalitätsrate bei Variola
major betrug für Geimpfte etwa 3% und für Nicht-Geimpfte 30 –
40%. Heute würde die Letalitätsrate im Rahmen eines Ausbruchs in einer nahezu nicht-immunen Population deutlich höher liegen (6, 17). Die Übertragung von Variola erfolgt in der Regel durch Tröpfcheninfektion, ist aber auch durch direkten Kontakt oder über kontaminierte Kleidung und Wäsche möglich.
Gefährdet sind besonders Familienmitglieder sowie Krankenhauspersonal und Mitpatienten. Die Dissemination des Erregers als Aerosol über das Ventilationssystem im Krankenhaus
wurde beschrieben. Die Kontagiosität erreicht ihr Maximum
mit Auftreten des Exanthems. Vor allem bei Patienten mit starkem Husten oder hämorrhagischen Pocken besteht ein hohes
Infektionsrisiko. Chronische Verlaufsformen sind nicht bekannt
(6, 11, 16).
Erreger
Mit einer Quaderform von 160–230 x 260–300 nm sind Pockenviren die größten bekannten Viren. Ihre Erbsubstanz besteht aus linearer doppelsträngiger Desoxyribonukleinsäure, die
von zahlreichen Strukturproteinen, Enzymen und einer lipidhaltigen äußeren Hüllmembran umgeben wird. Man unterscheidet innerhalb der Familie Poxviridae verschiedene Genera.
Die Menschenpocken (Variola) werden im Genus Orthopoxvirus
als eigene Spezies geführt (Tab.1). Drei weitere Mitglieder dieses Genus (Affenpockenvirus, Vacciniavirus und Kuhpockenvirus) können ebenso den Menschen infizieren, aber nur die Menschenpocken werden regelmäßig von Mensch zu Mensch übertragen. Selten werden lokale Infektionen durch andere tierpathogene Orthopockenviren beobachtet. Innerhalb des Genus Orthopoxvirus zeigt sich eine hohe Kreuzantigenität. Pockenviren
sind relativ umweltstabil. In Hautkrusten von Pockenläsionen
konnte noch nach 13 Jahren vermehrungsfähiges Variolavirus
nachgewiesen werden (6, 8, 12).
Pockenviren als Biowaffe
Pockenerreger wurden wahrscheinlich erstmals von den britischen Streitkräften während der Indianerkriege in Nordamerika
(1754–1767) als biologische Waffe eingesetzt. Nachdem Edward
Jenner 1796 zeigte, dass eine Infektion mit Kuhpockenvirus gegen
eine Infektion mit Menschenpocken schützt und als sich die Immunisierung mit Kuhpockenvirus, später Vacciniavirus, weltweit
durchsetzte, gab es keine Grundlage mehr für einen Einsatz von
Pockenviren als Biowaffe. 1980 forderte die WHO alle Länder auf,
die Impfung einzustellen und vorhandene Variola-Stämme entweder zu zerstören oder an die zwei WHO-Referenzlabore – das
Institut für »Virus Preparations« in Moskau oder die »Centers for
Disease Control« in Atlanta – abzugeben. Ob dies geschehen ist,
und welchen Regierungen oder Personengruppen vermehrungs-
Institut
Institut für Virologie, Infektiologie und Epidemiologie (Leiter: Prof. Dr. med. Gisela Enders), Stuttgart
Institut für Mikrobiologie (Leiter: Dr. Ernst-Juergen Finke), Sanitätsakademie der Bundeswehr, München
1
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Korrespondenz
Dr. med. Martin Enders · Institut für Virologie
Infektiologie und Epidemiologie · Rosenbergstraße 85 · 70193 Stuttgart
eingereicht: 19.12.2001 · akzeptiert: 26.3.2002
Bibliografie
Dtsch Med Wochenschr 2002; 127: 1195–1198 · © Georg Thieme Verlag Stuttgart · New York · ISSN 0012-0472
Aktuelle Diagnostik & Therapie
Die Pocken (Variola vera, Blattern, »small pox«) sind eine akut
verlaufende, hochfieberhafte, exanthematische Viruskrankheit
mit hohem Kontagiositätsindex. 1980 erklärte die WHO die
Erde für pockenfrei. Die originären Pocken des Menschen sind
bis heute nicht mehr aufgetreten. Der folgende Artikel vermittelt einen Überblick über Klinik, Diagnostik, Prä- und Postexpositionsprophylaxe, seuchenhygienische Maßnahmen sowie den
möglichen Einsatz der Pockenviren als Biowaffe.
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Die Pocken – ein Überblick
H. Meyer2
Aktuelle Diagnostik & Therapie
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Vorkommen und Bedeutung von Orthopockenviren.
Spezies
Reservoir
Verbreitung
Bedeutung
Variolavirus
Mensch
Eradiziert
Erreger der Pocken, Biowaffe?
Affenpockenvirus
Nager
Regenwald in Afrika (sporadisch auftretend)
Zoonoseerreger Klinik gleicht der der Pocken
Kuhpockenvirus
Nager
Europa (sporadisch auftretend)
Zoonoseerreger, lokale Läsionen
Vacciniavirus
Nicht bekannt
Weltweit in Laboratorien
Einsatz als Impfstoff
Kamelpockenvirus
Kamele
Asien, Afrika
Schwere Verlaufsformen bei Kamelen
Mäusepockenvirus
Nager
Europa, Asien
Schwere Verlaufsformen in Versuchstierzuchten
fähige Pockenvorräte zur Herstellung biologischer Waffen zur
Verfügung stehen, bleibt unklar. Berücksichtigt man die Situation
heute – 20 Jahre nach Einstellung der gesetzlichen Pockenschutzimpfung – so ist der überwiegende Teil der Weltbevölkerung gegenüber einer Pockeninfektion ungeschützt. Vorhandene Impfstoffvorräte sind nur begrenzt verfügbar und haben nach über 20
Jahren Lagerung in ihrer Qualität nachgelassen. Zudem kommt
der Mangel an Erfahrung im Erkennen einer Infektion und das
Fehlen von gültigen Pockenalarmplänen. Ein Pockenausbruch
könnte deshalb verheerende Schäden verursachen (1, 6, 7).
Klinik
Die Schleimhaut des oberen und unteren Respirationstraktes
stellt in den meisten Fällen die Eintrittspforte für die Pockenviren dar. Am Ende der Inkubationszeit (12 – 14 Tage, Bereich: 7 –
17 Tage) besteht typischerweise hohes Fieber, Kopf- und Rückenschmerzen sowie starke Abgeschlagenheit. Nach 3 – 4 Tagen beginnt das makulopapulöse Exanthem im Bereich der
Schleimhäute (Enanthem), des Gesichtes und der Unterarme
und breitet sich dann auf den Rumpf und die Beine aus. Die
Eruptionen entstehen im Gegensatz zu den Varizellen synchron.
Die stecknadelkopfgroßen, blassroten Effloreszenzen entwickeln sich in etwa 5 Tagen unter Größenzunahme zu Bläschen,
die sich zu gedellten Pockenpusteln umwandeln (Abb.1). Alle
Pusteln eines Körperteils zeigen das gleiche Entwicklungsstadium. Zwischen dem 9. und 12. Krankheitstag beginnt die Krustenbildung. Bis zum Abfall der letzten Kruste wird der Patient
als infektiös betrachtet. Klinisch werden weiterhin flache konfluierende Eruptionen (»flat-type« Pocken) und die primär hämorrhagischen Pocken (schwarze Blattern) unterschieden. Beide Verlaufsformen zeigen eine deutlich höhere Letalität. Defektheilungen mit Blindheit nach Keratitis – insbesondere bei Unterernährung und bakterieller Superinfektion – und Hirnschäden nach Enzephalitis sind möglich. Im 18. Jahrhundert wurden
in Europa zwei Drittel der Erblindungen auf Pocken zurückgeführt. Differentialdiagnostisch müssen Windpocken (Tab.2),
Herpes simplex generalisatus, Vaccinia generalisata und Akne in
Erwägung gezogen werden. Nach früheren Berichten wurde bei
Auftreten der hämorrhagischen oder malignen Verlaufsform
selten an Pocken gedacht. Meist wurden solche Fälle primär als
Meningokokkensepsis oder als eine akute Form der Leukämie
angesehen beziehungsweise mit hämorrhagischen Windpocken verwechselt. Affenpocken sind klinisch nicht von Variola
zu unterscheiden. Lediglich eine Vergrößerung der zervikalen
und inguinalen Lymphknoten kann auf Affenpocken hinweisen.
Im Vergleich zu Variola ist die Kontagiosität der Affenpocken
deutlich geringer (3, 6, 7, 11).
Dtsch Med Wochenschr 2002; 127: 1195–1198 · M. Enders et al., Die Pocken –...
Abb.1 Pockenexanthem 11. Krankheitstag (Foto: Dr. H. Lieske,
Hamburg).
Labordiagnose
Eine eindeutige und rasche Identifizierung des Erregers ist unerlässlich. Entsprechend der Biostoff-Verordnung müssen diese
Untersuchungen in einem Labor der Sicherheitsstufe 4 erfolgen.
Personen, die mit potenziell pockenhaltigem Untersuchungsgut
arbeiten, sollten aktiv geimpft sein. Der Erregernachweis kann
stadienabhängig aus verschiedenen Untersuchungsmaterialien
erfolgen:
1. Initialstadium (Tag 1–4): Rachenspülproben, Zitratblut
2. Papelphase (Tag 5–6): Reizserum, Rachenspülproben, Zitratblut
3. Bläschen- und Pustelphase (ab Tag 6): Bläschen- und Pustelinhalt
4. Rekonvaleszenzphase (ab etwa 11. Tag): Krusten
Bei Untersuchung von Vesikel- oder Pustelflüssigkeit sowie von
Krustenmaterial mittels Elektronenmikroskopie kann man aufgrund der charakteristischen Morphologie sehr schnell einen
Pockenverdacht bestätigen. Obwohl sich alle Orthopockenviren
im Aussehen gleichen, kann man anhand des Vorberichtes und
des klinischen Bildes ohne Schwierigkeiten eine Kuhpockenoder Vacciniavirus-Infektion abgrenzen. Dies gilt jedoch nicht
für Infektionen mit Affenpockenviren. Für die endgültige Identifizierung ist die Anzucht in der Zellkultur oder auf der Chorioallantois-Membran (Hühnerembryo) erforderlich. Mit Hilfe der
Polymerase-Ketten-Reaktion und der Sequenzierung kann die
Identität des Erregers einwandfrei festgestellt werden (8, 9, 12).
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Tab.1
Kriterien zur Unterscheidung von Pocken und Windpocken.
Pocken
Windpocken
Variolavirus (Orthopockenvirus)
Varicella-Zoster-Virus (Herpesvirus)
Inkubationszeit
12 – 14 Tage (7–17)
12–16 Tage (8–21)
Prodromi
Fieber, Abgeschlagenheit 2–4 Tage vor Exanthem
Minimal
Verteilung der Effloreszenzen
Zentrifugal
Zentripetal
Auftreten der Effloreszenzen
vesikulär – pustulär – Nabelbildung – Kruste
vesikulär auf erythematösem Grund – pustulär – Kruste
Entwicklung der Effloreszenzen
synchron
asynchron (Heubnersche Sternkarte)
Krustenbildung
ab dem 9.-12. Tag nach Exanthembeginn
ab dem 4. – 7. Tag nach Exanthembeginn
Abfallen der Krusten
14 – 28 Tage nach Exanthembeginn
innerhalb von 14 Tagen nach Exanthembeginn
Kontagiosität
mit Beginnn des Enanthems bis alle Krusten abgefallen sind
2 Tage vor Exanthembeginn bis alle Vesikel verkrustet sind
Letalität
Bis zu 40%
gering
Impfung
Erste Berichte über die Variolation in China (Inokulation mit pockenhaltigem Material zur Prävention der Pocken) stammen aus
dem 10. Jahrhundert (5). Vor etwa 200 Jahren wurde von Edward Jenner die Vakzination (Lat., vacca: Kuh; intrakutane Inokulation des Impflings mit Kuhpocken) als Alternative zur Variolation entwickelt. Es handelt sich dabei um eine Lebendimpfung, die intrakutan appliziert wird. Die Impfstoffe wurden bezüglich Reinheit und Virustiter ständig verbessert. Zuletzt wurde das Impfvirus nach Skarifizierung von Kälbern gewonnen.
Die erfolgreiche Impfantwort definiert sich durch den klinischen »take«, das heißt die lokale Impfreaktion. 2–5 Tage nach
Erstimpfung tritt eine Papel an der Inokulationsstelle auf. Über
das Vesikelstadium entsteht eine Pustel, die nach 8–10 Tagen
ihre maximale Größe erreicht. Initial ist das Bläschen von einer
geröteten Induration umgeben, die häufig als bakterielle Superinfektion fehlgedeutet wird. Die Kruste fällt unter Narbenbildung nach 14–21 Tagen ab. Die Narbe dient als Hinweis auf eine
erfogreiche Impfung. Personen mit partieller Immunität können
nach Impfung graduell die Stufen der Impfreaktion von Ungeimpften wiederspiegeln. Eine erythematöse Reaktion, die ihr
Maximum innerhalb von 48 Stunden erreicht, sollte als Hypersensitivitätsreaktion gedeutet werden und signalisiert nicht das
Vorliegen einer Immunität (4, 5, 11, 14).
Leichte Impfnebenwirkungen treten relativ häufig auf. Bis zu
70% der geimpften Kinder entwickeln zwischen dem 4. und 14.
Tag nach Impfung für einen oder mehrere Tage Fieber über 39°C
mit Schwellung der axillären Lymphknoten. Eine unbeabsichtigte Selbst- (Auge, Genitalien u.a.) (Abb.2) oder Fremdinokulation ist die häufigste dokumentierte Nebenwirkung und verläuft meist unkompliziert. Unspezifische Exantheme wurden
nach Impfung beobachtet. Schwere Impfnebenwirkungen sind
selten. Auf 1 Million Primärimpfungen und 4 Millionen Wiederimpfungen wird jeweils ein Todesfall angenommen. Die postvakzinale Enzephalitis (1:300000) tritt meist nach Erstimpfung
auf und besitzt eine Letalitätsrate von 25%. Weitere selten auftretende Impfkomplikationen sind Vaccinia generalisata, Vaccinia progressiva und Eczema vaccinatum. Die Impfung ist bei Immunsupprimierten, Schwangeren und Ekzemerkrankten kontraindiziert. Eine akzidentelle Impfung in der Schwangerschaft
kann in seltenen Fällen zur Infektion des Feten und zum Frucht-
Aktuelle Diagnostik & Therapie
Erreger
1197
Abb.2 Etwa 5 Tage alte Autoinokulation der rechten Wange mit
Vacciniavirus. Primäre Impfreaktion linker Oberarm, 10–12 Tage alt
(Foto: Prof. J.M. Leedom; Los Angeles).
tod führen. Kongenitale Missbildungen nach Impfung sind nicht
bekannt. Die Gabe von Vaccinia-Immunglobulin (VIG) ist bei
schwer verlaufenden Impfkomplikationen indiziert, nicht aber
bei postvakzinaler Enzephalitis oder Vaccinia-Keratitis (4, 6).
Nach Erstimpfung galt die Dauer der Impfimmunität für 3 Jahre
als sicher. Bei regelmäßigem Umgang mit Orthopockenviren
wird die Auffrischimpfung alle 10 Jahre empfohlen. Neutralisierende Antikörper (AK) mit einem AK-Titer ≥ 1:10 lassen sich bei
etwa 75% der Personen für 10 Jahre nach einer 2. und bis zu 30
Jahre nach einer 3. Impfung nachweisen. Ein bestimmter Antikörpertiter, der sicher gegen eine Infektion mit Pocken schützt,
ist nicht bekannt. Auch bei geimpften Patienten wurden PockeDtsch Med Wochenschr 2002; 127: 1195–1198 · M. Enders et al., Die Pocken –...
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Tab.2
rasch verifiziert beziehungsweise verworfen werden. Eine zugelassene antivirale Therapie existiert nicht. Der letzte natürliche Fall von Variola (minor) wurde 1977 in Somalia diagnostiziert. Seit 1980 wird die Pockenimpfung nur noch für Risikopersonen empfohlen. Aufgrund einer fehlenden Basisimmunität
in der Allgemeinbevölkerung stellen die noch existierenden Pockenviren eine enorme Bedrohung dar. Welche Regierungen
oder Personengruppen tatsächlich über vermehrungsfähige Pockenviren verfügen und inwieweit diese Pockenvorräte für bioterroristische Zwecke eingesetzt werden könnten, bleibt unklar.
Auf einen Pockenausbruch sind wir derzeit weder medizinisch
noch logistisch ausreichend vorbereitet.
Postexpositionsprophylaxe und Therapie
Literatur
Als Postexpositionsprophylaxe kann eine Schutzimpfung noch
innerhalb der ersten 4 (–7) Tage durchgeführt werden. Der
Krankheitsausbruch wird meist nicht verhindert, die Pocken
können aber mitigiert verlaufen. Um einen sicheren »take« (Angehen der Impfung) zu erzielen, hat sich die Verwendung der
»bifurcated needle« bewährt. Der Einsatz von VIG in der Postexpositionsprophylaxe wird kontrovers diskutiert. Bei Schwangeren, Patienten mit Ekzem und Patienten mit Immunsuppression
ist nach Exposition und ausreichender Verfügbarkeit von VIG
die Durchführung einer Simultanimpfung prinzipiell indiziert
(4, 6, 14). Neben supportiven Maßnahmen werden Antibiotika
zur Behandlung von Superinfektionen eingesetzt. Bezüglich einer antiviralen Therapie liegen erfolgversprechende Daten aus
tierexperimentellen Untersuchungen mit Cidofovir (VistideR) in
Kuhpocken- und Vacciniavirus-Modellen vor (2, 13).
Seuchenbekämpfung
Bei Pockenverdacht sollte der zuständige Amtsarzt hinzugezogen,
und der Patient zunächst am Ort der Untersuchung belassen werden. Das Gesundheitsamt und die Kreisverwaltungsbehörde veranlassen in Anlehnung an das Infektionsschutzgesetz (IfSG) die Unterbringung von Patienten, die Ermittlung und Überwachung von
Kontaktpersonen, die Koordination von Transport und Diagnostik,
sowie die Absperrung kontaminierter Areale. Haushaltsmitglieder
und Personen mit engem Kontakt zu manifest Erkrankten sollten
geimpft und beobachtet werden. Personen mit Kontakt zu Erkrankten sollten regelmäßig (2x/d) Temperatur messen und für
mindestens 17 Tage überwacht werden. Temperaturen über
38,0°C können auf beginnende Pocken hinweisen.
Zur Vermeidung einer Pockenepidemie sind die folgenden Maßnahmen ausschlaggebend: frühe Diagnosestellung (klinischer Verdacht und adäquate Diagnostik), Isolierung der Pockenkranken,
strikte Quarantäne und Impfung der Kontaktpersonen sowie Implementierung eines selektiven Impfprogrammes (3, 6, 12, 15).
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Fazit
Pockenviren verursachen eine hochkontagiöse, häufig letal verlaufende Systemerkrankung. Das typische Pockenexanthem ist
charakteristisch für die Erkrankung. Unter Verwendung der adäquaten Untersuchungsmaterialen kann die Verdachtsdiagnose
Dtsch Med Wochenschr 2002; 127: 1195–1198 · M. Enders et al., Die Pocken –...
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Aktuelle Diagnostik & Therapie
1198
nerkrankungen, z.T. sogar mit Todesfolge beobachtet (4, 8, 10).
Weltweit gibt es, gemäß einer Abfrage der WHO, noch etwa 90
Millionen Impfdosen. Bedingt durch die Anschläge vom 11. September 2001 wollen verschiedene Nationen (auch Deutschland) Impfstoffvorräte anlegen. In Deutschland wird zudem eine
Vorimmunisierung mit dem Pockenimpfstamm MVA (Modifiziertes Vacciniavirus Ankara) diskutiert. Er war in Deutschland
zur parenteralen Vorimpfung insbesondere von überalterten Erstimpflingen staatlich zugelassen. Die danach durchgeführte
»normale« Pockenschutz-Impfung verlief schneller und vor allem nebenwirkungsfreier (4, 11).