Tumormarker beim malignen Melanom

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Rüdiger Hein1
Anja Bosserhoff2
Johannes Ring1
Zusammenfassung
Weltweit ist in den letzten 30 Jahren in der hellhäutigen Bevölkerung eine Zunahme des malignen Melanoms der Haut zu beobachten. So
beträgt beispielsweise die geschätzte Inzidenz
im Großraum München derzeit 14 bis 16 pro
100 000 Einwohner. Während die frühzeitig diagnostizierten Melanome meist durch chirurgische Exzision geheilt werden können, ist die
Prognose des metastasierenden malignen Melanoms bis heute in der Regel infaust. Da immer
noch etwa 20 Prozent der Melanompatienten
trotz aller Früherkennungsprogramme an der
Progression ihrer Erkrankung sterben, ist das Interesse an Laboruntersuchungen und bildgebenden Verfahren zur Untersuchung asymptomatischer Patienten mit Metastasen sehr groß.
Für das maligne Melanom gab es bisher keinen,
außerhalb von experimentellen und klinischen
D
ie Zahl der Neuerkrankungen
am malignen Melanom der Haut
ist weltweit in den letzten 30 Jahren in der hellhäutigen Bevölkerung
gestiegen. Dies wird in Deutschland
durch Inzidenz- und Überlebensraten
von Melanompatienten sowohl durch
die Daten des Krebsregisters Saarland
als auch des Tumorzentrums München
bestätigt. Die Einrichtungen haben
über einen Beobachtungszeitraum von
28 Jahren (1970–1998) epidemiologische Daten von Patienten mit malignen Melanomen erfasst. So beträgt
beispielsweise die geschätzte Inzidenz
im Großraum München derzeit 14 bis
16 pro 100 000 Einwohner (1, 2).
Während die frühzeitig diagnostizierten Melanome meist durch chirurgische Exzision geheilt werden können, ist die Prognose des metastasierten malignen Melanoms bis heute in
der Regel infaust. Die frühe Metastasierungsfähigkeit des malignen Melanoms ist ein klassisches Charakteristi1 Klinik für Dermatologie und Allergologie am Biederstein (Direktor: Prof. Dr. med. Dr. phil. Johannes Ring), Klinikum rechts der Isar, TU München
2 Institut für Pathologie (Direktor: Prof. Dr. med. Ferdinand Hofstaedter) der Universität Regensburg
Tumormarker
beim malignen Melanom
Studien stehenden Tumormarker. Dies hat sich
seit einiger Zeit geändert. Es stehen nun kommerziell erhältliche Tumormarker wie S100ββ
und das Protein „melanoma inhibitory activity“
(MIA) zur Verfügung. Auf diese sowie auf die
Wertigkeit experimenteller Prognosefaktoren
wird im Folgenden eingegangen.
Schlüsselwörter: malignes Melanom, Tumormarker, Hautkrebs, Metastasierung, Krebsdiagnostik, Prognose
Summary
Tumour markers in malignant melanoma
The incidence of malignant melanoma of the
skin has increased in Caucasian populations
over the last 30 years. The estimated incidence
in the Munich area is currently 14 to 16 cases
kum dieses Tumors (Abbildung a, b).
Die molekularbiologischen Veränderungen bei der Entstehung von Melanomen aus Melanozyten sind bisher nur
wenig bekannt.
Tumormarker
Da immer noch circa 20 Prozent der
Melanompatienten trotz aller Früherkennungsprogramme an der Progression ihrer Erkrankung sterben, ist
das Interesse an Laboruntersuchungen und bildgebenden Verfahren für
die Untersuchung asymptomatischer
Patienten zum Ausschluss der Metastasierung sehr groß (3). Metastasen
im Abflussgebiet treten im Mittel nach
24, Fernmetastasen nach 33 Monaten
auf (4). Es ist außerordentlich wichtig,
eine Lymphknoten- beziehungsweise
Organbeteiligung frühzeitig festzustellen (Grafik 1) (5). Hierbei sind insbesondere Laboruntersuchungen, die
den Patienten nur wenig belasten, interessant.
Ein Melanom im Stadium III (Befall des regionären Lymphabflussgebietes) ist prognostisch günstiger als
ein Melanom im Stadium IV (Organ-
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per 100,000 inhabitants. While early treatment
by surgical excision is usually curative, the prognosis of the metastatic malignant melanoma
remains poor. As around 20 per cent of melanoma patients die of advanced disease despite
early detection programs, laboratory investigations and imaging procedures have an important role to play in asymptomatic patients
with metastases. Until recently, tumor markers
for malignant melanoma have been purely experimental. This has recently changed, with the
advent of some commercially available tumor
markers such as S100ββ and MIA („melanoma inhibitory activity“). This review discusses these
tumor markers along with experimental prognostic markers.
Key words: malignant melanoma, metastases,
tumour markers, skin cancer, cancer diagnosis,
prognosis
befall) (Grafik 2). Innerhalb des Stadiums IV zeigen Hautmetastasen (Abbildung b) eine bessere Prognose als
Lungenmetastasen, diese wiederum
eine bessere Prognose als beispielsweise Leber- oder Hirnmetastasen (5).
Es ist daher außerordentlich wichtig,
eine Lymphknoten- beziehungsweise
Organbeteiligung frühzeitig festzustellen, um eine adäquate metastasenorientierte Therapie einleiten zu können.
Gezielte Blutuntersuchungen zur
Früherkennung von Metastasen waren
jedoch bisher nicht erfolgreich. Unspezifische Parameter wie beispielsweise Lebertransaminasen, Lactatdehydrogenase (LDH) und Albumin erreichen erst im Spätstadium der Erkrankung auffällige Konzentrationen.
Seit wenigen Jahren gibt es kommerziell erhältliche Tumormarker für
das maligne Melanom, zum Beispiel
S100β und das Protein „melanoma inhibitory activity“ (MIA), die im peripheren Blut als unabhängige prognostische Parameter bei Patienten mit
malignem Melanom geeignet zu sein
scheinen.
Als Tumormarker werden im Blut
oder in anderen Körperflüssigkeiten
zirkulierende Makromoleküle verwen-
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det, deren Auftreten oder Konzentrationsänderung in Beziehung mit der
Entstehung und dem Wachstum von
malignen Tumoren stehen. Idealerweise sezernieren Tumorzellen die Signalsubstanz erst nach ihrer malignen
Transformation.
Ein Tumormarker sollte möglichst
tumorspezifisch sein. Das heißt, ein
Wert oberhalb eines so genannten CutOff (= oberer Grenzwert bei Gesunden) sollte ein Hinweis auf Tumorwachstum sein. Für die Interpretation
von Tumormarkern gilt, dass ein Einzelwert nicht aussagekräftig ist, sondern stets die Tumormarkerkinetik beziehungsweise der Verlauf. Ein Spiegelabfall würde eine Tumorreduzierung
beziehungsweise vollständige Tumorentfernung bedeuten; eine Spiegelpersistenz und ein Spiegelanstieg würden
auf ein Rezidiv beziehungsweise eine
Metastasierung hinweisen (6).
Eine Übersicht über mögliche Tumormarker beim malignen Melanom
wird in der Tabelle gegeben. Im Folgenden wird auf die Marker, die sich
noch in Erprobung befinden beziehungsweise deren Ergebnisse sich in
Studien widersprüchlich darstellen,
nicht eingegangen. Aufgrund mangelnder Spezifität und Sensitivität sowie der zum Teil schwierigen Bestimmungsmethodik ist die Determination
von Zytokinen, Zytokinrezeptoren,
Zelladhäsionsmolekülen, Substanzen
des Melaninstoffwechsels oder von
Enzymen wie der Lactatdehydrogenase und der neuronenspezifischen
Enolase nur in Zusammenschau mit
anderen Tumormarkern und Serumwerten sinnvoll. Der Schwerpunkt der
Darstellung liegt daher auf den etablierten Tumormarkern S100β und
MIA.
„Melanoma inhibitory
activity“
Das Protein MIA wurde erstmals im
Zellkulturüberstand der Melanomzelllinie HTZ-19d von der Arbeitsgruppe um Bogdahn nachgewiesen
(7). Bei MIA handelt es sich um ein
kleines Protein (11 kD), das von Melanomzellen in den Extrazellularum sezerniert wird (8). Bisherige funktio-
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Knotiges, exophytisch wachsendes
malignes Melanom am Unterarm
einer Patientin
(Stadium IIC). Weisen die Melanome
kein oder nur wenig Pigment auf,
werden sie oft zu
spät diagnostiziert.
a
Kutane, nicht pigmentierte (amelanotische) Metastasen eines Patienten mit malignem
Melanom
(Stadium IIIC).
b
Abbildung: Klinische Erscheinungsformen eines malignen Melanoms
nelle Analysen ergaben, dass MIA eine wichtige Rolle in der Regulation
der Zelladhäsion spielt und die Metastasierung von Melanomen fördert
(9).
MIA wird sehr stark von allen untersuchten Melanomzellen und Melanomzelllinien exprimiert. In malignen
Tumoren zeigte sich eine ausgeprägte,
spezifische Expression von MIA in
melanozytären Tumoren. Im Normalgewebe wurde MIA nur in differenzierten Knorpelzellen gefunden, nicht
jedoch in Melanozyten, Fibroblasten
oder Keratinozyten aus normaler
Haut (10). Im Vergleich zwischen
Haut, melanozytären Nävi, primären
Melanomen und Melanommetastasen
korrelierte der Anstieg der MIA-Expression mit der Progression der Erkrankung. Da es sich bei MIA um ein
sezerniertes Protein handelt, wurde
untersucht, ob MIA im Serum von Melanompatienten nachgewiesen werden
kann und ob es sich aufgrund eines
spezifischen Expressionsmusters als
Tumormarker des malignen Melanoms eignet (11).
MIA-Serumwerte werden mithilfe
eines quantitativen, nicht radioaktiven
ELISA („enzyme-linked immunosorbent assay“) gemessen. In mehreren
Kontrollgruppen von gesunden Spendern konnte gezeigt werden, dass die
MIA-Werte einer Gauß-Verteilung
folgen. Im eigenen Klinikum wurde
der obere Normalwert entsprechend
der 97. Perzentile auf 10,0 ng/mL festgelegt.
Bei 94 Prozent der Patienten mit
metastasierten malignen Melanomen
im Stadium III (Lymphknotenmetastasen) und/oder im Stadium IV
(Fernmetastasen) wurden präoperativ
positive MIA-Serumwerte gemessen.
Acht Prozent der Seren von Patienten
mit Primärtumoren (Stadium I) und
25 Prozent mit Primärtumoren im Sta-
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dium II waren MIA-positiv. Um die
Spezifität des ELISA zu kontrollieren,
wurden Seren verschiedener Patientengruppen analysiert. Es zeigten zum
Beispiel 50 Seren von Patienten mit
Sepsis keine erhöhten MIA-Werte, sodass eine Steigerung der MIA-Serumwerte durch eine Aktivierung des Immunsystems ausgeschlossen werden
konnte (9). Auch Patienten mit metastasierenden Tumoren wie Mamma-,
Prostata-, Kolonkarzinomen und anderen hatten nur in wenigen Fällen –
im Finalstadium der Erkrankung – erhöhte MIA-Serumwerte (e1).
Bei der Untersuchung der Serumwerte von Patienten mit malignem
Melanom im Stadium I beziehungsweise II ergab sich keine Korrelation zwischen den gemessenen MIASerumwerten und der Tumordicke
(12). Weiterführende Studien müssen klären, ob dünne Primärtumoren,
die aber viel MIA produzieren, eine
schlechtere Prognose bedeuten, als die
Primärtumoren, die wenig MIA produzieren.
Nach chirurgischer Entfernung von
Melanommetastasen bei Patienten im
Stadium III und IV war bei allen Patienten ein deutlicher Abfall des Serumwertes zu verzeichnen. Exemplarisch
zeigte sich dies bei dem PatiGrafik 2
enten (A) mit isolierten Leberfiliae. Nach chirurgischer
Entfernung der Metastasen
ließ sich bereits nach drei Tagen ein deutlicher Abfall in
den Serumwerten verfolgen.
Bei dem Patienten (B) spiegelt die kontinuierliche Zunahme der MIA-Serumwerte
eine sich generalisierende
Metastasierung wider (Leber-, Lungen- und Hirnfiliae)
(Grafik 2). Um die Möglichkeit eines Nutzens des MIANachweises in der Verlaufskontrolle zu testen, wurden
verschiedene Patienten mit
malignem Melanom im The- Verlauf des Serumtumormarkers MIA bei zwei Patienten
rapieverlauf mehrfach unter- mit malignem Melanom. Patient A: Dramatischer Abfall
sucht. Patienten, die auf die der MIA-Werte nach Entfernung von Lebermetastasen.
Behandlung ansprachen, zeig- Patient B: Kontinuierliche Zunahme des MIA-Wertes bei
beginnender Metastasierung
ten sinkende MIA-Werte, wohingegen bei Patienten mit
fortschreitendem Erkrankungsverlauf gnostik ist insbesondere das S100βwährend oder nach der Therapie die Protein (S100β-Kette) interessant. DieMIA-Werte im Serum anstiegen (12, ses wird von einer Genregion auf Chro13). Diese Daten weisen daraufhin, mosom 21 kodiert und formt Homodidass eine Veränderung der Tumorlast mere, die aus zwei S100β-Molekülen
durch Therapieverfahren über die Be- (ββ-Homodimere) bestehen oder Hestimmung von MIA im Serum verfolgt terodimere, die durch Assoziation mit
dem S100-A1-Protein (αβ-Heterodiwerden kann.
mere) gebildet werden können. Die ββHomodimere werden vornehmlich in
Grafik 1
Schwann-Zellen, Astrozyten und GliaS100ββ
zellen gebildet, die αβ-Heterodimere
S100-Proteine umfassen ei- findet man aber auch in Melanozyten,
ne Gruppe calciumbindender Adipozyten und Chondrozyten (e3–e5).
saurer Proteine, denen unter
Die Bestimmung von S100β im Seanderem eine Rolle bei der rum erfolgte früher immunradiomeEntfaltung der intrazellulären trisch, später immunluminometrisch,
Botenfunktion von Calcium heute vorzugsweise durch ELISAzukommt. Man kennt heute Technik. Bei diesen neuen Verfahren
mindestens 17 verschiedene werden hochspezifische monoklonale
S100-Proteine. S100 ist ein Antikörper eingesetzt, die ausschließseit längerem etablierter im- lich die Isoformen S100ββ und
munhistopathologischer Mar- S100αβ detektieren (19, 20). Einfache
ker zur Identifizierung malig- Abarbeitung, kurze Inkubationszeit
ner Melanome (14, 15, e2). In sowie hohe Präzision zeichnen diese
letzter Zeit hat S100 zusätz- Assays aus. Als Referenzbereiche gellich als Serummarker für das ten S100β-Werte kleiner als 0,12 µg/L
maligne Melanom Beachtung beziehungsweise 0,10 µg/L. Dabei ist
wichtig zu wissen, dass andere KrebsStadienabhängige 10-Jahres-Überlebensrate bei Patien- gefunden. Mehrere Studien
ten mit malignem Melanom. Je größer die Tumordicke, belegen seine potenzielle Beerkrankungen, renale Insuffizienz, kardesto früher die Metastasierung und schlechter die Pro- deutung in der Ausbreitungsdiovaskuläre Eingriffe, aber vor allem
gnose (Stadium I und II Primärtumor, Stadium III Lymphdiagnostik
und
als
Verlaufszerebrale Schädigungen und Polyneuknotenmetastasierung, Stadium IV Fernmetastasierung);
parameter
unter
Therapie
ropathien die Aussagekraft der Unter(modifiziert nach [5]; mit freundlicher Genehmigung der
(16–18). Für die Melanomdia- suchung einschränken. In diesen FälFirma Essex)
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´
Tabelle
1
Wissenschaftlich untersuchte potenzielle serologische Tumormarker für das maligne Melanom
Zytokine, Zytokinrezeptoren und
Zelladhäsionsmoleküle
II-6, II-8, II-10, s-II-R, sICAM-1,sVCAM
Substanzen des Melaninstoffwechsels
5-S-Cysteinyldopa,
6-Hydroxy-5Methoxyindol-2-Carboxylsäure
Tyrosinase (RT-PCR)
Entzündungsparameter, Enzyme
LDH, C-reaktives Protein,
Serummatrixmetalloproteinase-2
Melanom-assoziierte Antigene
NSE, MIA, S100␤
(siehe e17–e32)
IL, Interleukin; s-II-R, löslicher Interleukin-2-Rezeptor; sICAM, „intercellular adhesion molecule 1“;
sVCAM, „soluble vascular cell adhesion molecule 1“; LDH, Lactatdehydrogenase; NSE, Neuronenspezifische Enolase;
MIA, melanoma inhibitory activity; RT-PCR, „reversed transcription-polymerase chain reaction“
len kann es zu falschnegativen oder
falschpositiven Resultaten kommen.
Außerdem ist zu beachten, dass Blut
innerhalb von acht Stunden nach Abnahme aus dem Serum abzutrennen
und einzufrieren ist (e6).
Diskussion
Für das maligne Melanom gab es bisher keinen außerhalb von experimentellen und klinischen Studien stehenden Tumormarker. Während die meisten in der Tabelle genannten Marker
weiterhin nur in besonderen experimentellen Fragestellungen eine Rolle
spielen, stehen für Routineaufgaben
nun seit einiger Zeit technisch leicht
bestimmbare kommerziell erhältliche
Tumormarker wie MIA und S100β zur
Verfügung (21, e7, e8).
Ähnlich sind bei beiden Sensitivität
(circa 40–46 Prozent) und Spezifität
(circa 85–95 Prozent) (Stadien III und
IV), die Korrelation zur Klinik in fortgeschrittenen Erkrankungsstadien sowie das Ansprechen auf eine Chemotherapie (13, 22, e9). Dagegen eignen
sie sich nicht als Prognoseparameter
und zur Verlaufskontrolle bei frühen
Krankheitsstadien sowie zur Identifizierung von Risikogruppen in der adjuvanten Therapiesituation (Stadium I
und II) (23, e9). Widersprüchlich sind
die Ergebnisse bei Erkrankungsrückfall nach „tumorfreiem“ Stadium und
bei Auftreten von Mikrometastasen
(13, e10, e11). Die Wertigkeit einer kombinierten Bestimmung beider
Marker ist bislang nur in wenigen Studien untersucht worden. Hier zeigte
sich eine Kombination beider Marker
der Einzelbestimmung überlegen.
Vergleicht man S100β und MIA
miteinander bei gleichen Patientenkollektiven so scheint MIA etwas sensitiver und spezifischer zu sein (e12);
das spiegelt auch die klinische Erfahrung der Autoren wider. Diesbezüglich laufen zurzeit entsprechende klinische Untersuchungen. Ähnliche Ergebnisse findet man auch, wenn man
Patienten mit einer Sonderform des
malignen Melanoms, dem metastasierenden Aderhautmelanom, untersucht
(e13, e14).
Zur Beurteilung der gemessenen
Tumormarkerwerte ist es wichtig zu
wissen, wann diese physiologischerweise erhöht sein können. So misst
man erhöhte S100β-Serumwerte bei
Patienten mit Leber- oder Nierenerkrankungen sowie bei Erkrankungen
des ZNS (24, e15). MIA wird im
Normalgewebe nur im Knorpel gefunden. Bei der Serumbestimmung sind
daher rheumatologische Erkrankungen zu berücksichtigen (e16). Aber
auch bei Säuglingen und Kindern sowie Schwangeren kommen erhöhte
Werte vor (25).
Die Serumbestimmungen für S100β
werden von den meisten Laboratorien für klinische Chemie angeboten,
wohingegen MIA schwerpunktmäßig
an Universitätszentren determiniert
wird. Die Kosten liegen für beide Marker bei circa 30 Euro (1,15facher
GOÄ-Satz). In den meisten Fällen
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werden die Kosten von den Krankenkassen übernommen.
Die bisherigen Daten belegen, dass
die Nachweise von MIA und S100β im
Serum von Melanompatienten diagnostisch relevante Tumorparameter
darstellen. Zur Verlaufskontrolle bei
fortgeschrittener Erkrankung bei Patienten im Stadium Ilb, III und IV sind
die Assays sowohl in der Tumornachsorge als auch im Therapiemonitoring
einsetzbar. Aber auch hier gilt immer
der Grundsatz, dass ein Einzelwert
nicht aussagekräftig ist, sondern stets
die Tumorkinetik beziehungsweise der
Verlauf beurteilt werden muss.
Manuskript eingereicht: 29. 12. 2004, revidierte Fassung angenommen: 4. 11. 2005
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im
Sinne der Richtlinien des International Committee of
Medical Journal Editors besteht.
❚ Zitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2006; 103(14): A 943–8.
Literatur
1. Stang A, Stang K, Stegmaier C et al.: Skin melanoma
in Saarland incidence, survival and mortality
1970–1996. Eur J Cancer Prev 2001; 10: 407–15.
2. Volkenandt M, Schmidt M, Konz B et al.: Klinischepidemiologische Daten von Patienten mit malignen Melanomen aus dem Bereich des Tumorzentrums München von 1977–1997. Hautarzt 1999;
50: 470–8.
3. Huang C, Provost N, Margboob A et al.: Laboratory
tests and image studies in patients with cutaneous
malignant melanoma. J Am Acad Dermatol 1998;
38: 669–80.
4. Hölzel D, Klamert A, Schmid M: Häufigkeiten, Befunde und Behandlungsergebnisse. Perspektiven
für die Krebsdiskussion und eine quantitative klinisch-epidemiologische Onkologie aus dem Tumorregister München. München, Bern, Wien, New York:
Zuckschwerdt Verlag 1996.
5. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ et al.: Final version
of the American Joint Committee on Cancer staging
system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001;
19: 3635–48.
6. Fath-Moghadam A, Stieber P: Tumormarker und ihr
sinnvoller Einsatz. Marloffstein-Rathsberg: Jürgen
Hartmann Verlag 1993; 11–31.
7. Bogdahn U, Apfel R, Hahn M et al.: Autocrine tumor
cell growth-inhibitoring activities from human malignant melanoma. Cancer Res 1989; 49: 5358–63.
8. Blesch A, Bosserhoff AK, Apfel R et al.: Cloning of a
novel malignant melanoma-derived growth-regulatory protein, MIA. Cancer Res 1994; 54: 5695–701.
9. Bosserhoff AK, Golob M, Büttner R et al.: MIA (melanoma inhibitory acitivity). Biological functions
and clinical relevance. Hautarzt 1998; 49: 762–9.
10. Dietz UH, Sandell LJ: Cloning of a retinoic acid-sensitive mRNA expressed in cartilage and during
chondrogenesis. J Biol Chem 1996; 271: 3311–6.
11. Bosserhoff AK, Kaufmann M, Kaluza B et al.: Melanoma-inhibiting activity, a novel serum marker for
A 947
M E D I Z I N
progression of malignant melanoma. Cancer Res
1997; 57: 3149–53.
12. Stahlecker J, Gauger A, Bosserhoff AK et al.: MIA as
a reliable tumor marker in the serum of patients
with malignant melanoma. Anticancer Res 2000;
20: 5041–4.
13. Guba M, Steinbauer M, Ruhland V et al.: Elevated
MIA serum levels are predictors of poor prognosis
after surgical resection of metastasic malignant
melanoma. Oncol Rep 2002; 9: 981–4.
14. Gaynor R, Irie R, Morton D, Herschman HRl: S100
protein is present in cultured human malignant melanomas. Nature 1980; 286: 400–1.
15. Böni R, Burg G, Dogouglu A et al.: Immunohistochemical localization of the Ca2+binding S100 proteins
in normal human skin and melanocytic lesions. Br J
Dermatol 1997; 137: 39–43.
16. von Schoultz E, Hansson LO, Djureen J et al.: Prognostic value of serum analyses of S-100ß protein
in malignant melanoma. Mel Res 1996; 6: 133–7.
17. Kaskel P, Berking C, Sander S et al.: S-100 protein in
peripheral blood: a marker for melanoma metastases. J AM Acad Dermatol 1999; 41: 962–9.
18. Hauschild A, Engel G, Brenner W et al.: S100β protein detection in serum is significant prognostic factor in metastatic melanoma. Oncology 1999; 56:
338–44.
19. Wollina U, Karte K, Hipler UC et al.: Serum protein
S100 beta in patients with malignant melanoma
detected by an immunoluminometric assay. J Cancer Res Clin Oncol 2000; 126: 107–10.
20. Alber B, Hein R, Garbe C et al.: Multicenter evaluation of the analytical and clinical performance of
the Elecsys S100 immunoassay in patients with malignant melanoma. Clin Chem Lab Med 2005; 43:
557–63.
21. Juergensen A, Holzapfel U, Hein R et al.: Comparison of two prognostic markers for malignant melanoma: MIA and S100 beta. Tumour Biol 2001; 22:
54–8.
22. Hamberg AP, Korse CM, Bonfrer JM, de Gast GC: Serum S100β is suitable for prediction and monitoring
of response to chemoimmunotherapy in metastatic
malignant melanoma. Melanoma Res 2003; 13:
45–9.
23. Acland K, Evans AV, Abraha H et al.: Serum S100
concentrations are not useful in predicting micrometastatic disease in cutaneous malignant melanoma. Br J Dermatol 2002; 146: 832–5.
24. Molina R, Navarro J, Fillela X et al.: S100 protein serum levels in patients with benign and malignant
disease: false-positive results related to liver and
renal function. Tumour Biol 2002; 23: 39–44.
25. Bosserhoff AK, Kuster H, Hein R: Elevated MIA levels
in the serum of pregnant women and of children.
Clin Exp Dermatol 2004; 29: 628–9.
Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Rüdiger Hein
Klinik und Poliklinik für Dermatologie
und Allergologie am Biederstein
des Klinikums rechts der Isar
der Technischen Universität München
Biedersteiner Straße 29
80802 München
E-Mail: [email protected]
Weiterführende Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit1406
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DISKUSSION
zu den Beiträgen
Behandlung von nicht
und mäßig metastasierten
Hodentumoren
von
Priv.-Doz. Dr. med. Susanne
Krege et al.
Heft 46/2005
Diagnostik des
Hodentumors
von
Dr. med. Eva Winter et al.
Heft 44/2005
Neue Versorgungsabläufe
Solche Beiträge sind wertvoll, weil sie
durch die große Verbreitung und hohe
Akzeptanz des Deutschen Ärzteblattes vielen Kolleginnen und Kollegen
zur Kenntnis gebracht werden und
weil sie aus der Feder kompetenter
Sachkenner stammen. Trotzdem sei
die Frage erlaubt, ob die Autoren die
gesetzten Ziele erreichen und ob sich
ihre Erwartungen erfüllen. Mit anderen Worten: Was bewirken solche
Beiträge?
Im Deutschen Ärzteblatt und in
den einschlägigen Fachzeitschriften
gab es immer wieder ähnlich lautende
Hodentumorartikel, sogar ein ganzes
Heft haben Fachgesellschaft und Berufsverband erst kürzlich noch einmal
diesem Thema gewidmet. Obwohl
auch eine S2-Leitlinie „Zur Diagnostik und Therapie von Hodentumoren
auf der Grundlage evidenzbasierter
Medizin (EbM)“ existiert und wiederholt publiziert wurde (1, 2), hat sich an
den ungenügenden Behandlungsergebnissen seit Jahren nichts geändert
(3). Im internationalen Vergleich ist
die Mortalitätsrate zum Beispiel in
Norwegen (0,23) und in den USA
(0,21 bis 0,249) niedriger als bei uns
(0,36).
Die Aussagen der Autoren gelangen
also nicht in die Köpfe der Handelnden. Wenn für die Patienten damit zu
wenig erreicht wird, gilt es umzudenken. Deshalb wollen die Mitglieder
der an der Therapie von Hodentumoren beteiligten Arbeitsgruppen bundesweit die Qualität der Versorgung
verbessern. Wir sehen in dem Abschluss integrierter Versorgungsverträge einen Ausweg aus der Diskrepanz zwischen der Vielzahl von Fortbildungsangeboten und den tatsächlichen Ergebnissen der Versorgung. Im
konkreten Fall soll der Kollege honoriert werden, der als Ersttherapeut externe Kompetenz einholt, indem er bei
Experten eine Zweitmeinung anfordert und außerdem die Qualität seiner
Diagnostik, Therapie und Nachsorge
prüfen lässt. Die dezentralen Versorgungsstrukturen werden beibehalten.
Solche Verträge werden seit XI/2005
zunächst von der AOK Nordrhein und
Hamburg angeboten; weitere Kassen
werden folgen. Ein von der Deutschen
Krebshilfe gefördertes Datenzentrum
wird die Versorgungsforschung ermöglichen, indem die anfallenden Daten zum Erstbefund, der Zweitmeinung, der tatsächlichen Behandlung
und des Verlaufs ausgewertet werden.
So wichtig die Ärzteblatt-Publikationen für die Autoren, Herausgeber
und Anteile der Leserschaft sind, so
unzureichend beeinflussen sie die Versorgungsergebnisse. Winter et al.,
Dickmann et al., Krege et al. und viele
andere Autoren werden zu der Erkenntnis gelangen, dass die schreibende in eine handelnde Funktion zu steigern ist. Im konkreten Fall werden also
mit den Krankenkassen neue Versorgungsabläufe geschaffen, die ein Behandlungsergebnis gewährleisten sollen, von dem die Autoren ausgehen.
Mit diesem Vorgehen errichten wir also nicht – wie befürchtet – „mit fragwürdiger Begründung Barrieren gegenüber Kollegen“ (4), und schon gar
nicht machen wir uns zu einem Kontrollorgan der Krankenkassen. Stattdessen bemühen wir uns, die Ergebnisse unseres Handelns dem internationalen Niveau anzugleichen. Unbestritten
ist die Tatsache, dass die medizinischen
und ökonomischen Leistungserbringer
Allianzen eingehen müssen.
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Deutsches Ärzteblatt⏐
M E D I Z I N
Internet-Literaturverzeichnis Heft 14/2006, zu:
Rüdiger Hein1, Anja Bosserhoff2
Johannes Ring1
Tumormarker
beim malignen Melanom
Literatur Internet
e1. Bosserhoff AK, Moser M, Hein R et al.: In situ expression patterns of melanoma-inhibitoring activity
(MIA) in melanomas and breast cancers. J Path
1999; 187: 446–54.
e2. Stefansson K,Wolmann R, Jerkovic M: S-100 protein
in soft-tissue tumors derived from Schwann cells
and melanocytes. Am J Path 1982; 106: 261–8.
e3. Schäfer BW, Heizmann CW: The S100 family of EFhand calcium-binding proteins: functions and pathology. TIBS 1996; 21: 134–40.
e4. Zimmer DB, Cornwall EH, Landar A et al.: The S100
protein family: history, function and expression.
Brain Res Bull 1995; 4: 417–29.
e5. Donato R: Intracellular and extracellular roles of
S100 proteins. Microscopy Res and Tech 2003; 60:
540–51.
e6. Djukanovic D, Hofmann U, Sucker A, Schadendorf D:
Melanoma tumour markers S100ß and MIA: evaluation ot stability in serum and blood upon storage
and processing. Br J Dermatol 2001; 145: 1030–1.
e7. Schmitz C, Brenner W, Henze E et al.: Comparative
study on the clinical use of protein S-100β and MIA
(melanoma inhibitory activity) in melanoma patients. Anticancer Res 2000; 20: 5059–63.
e8. Djukanovic D, Hofmann U, Sucker A et al.: Comparison of S100 protein and MIA protein as serum marker for malignant melanoma. Anticancer Res 2000;
20: 2203–7.
e9. Hauschild A, Engel G, Brenner W et al.: Predictive
value of serum S100β for monitoring patients with
metastatic melanoma during chemotherapy and/or
immunotherapy. Br J Dermatol 1999; 140: 1065–71.
e10. Schlagenhauff B, Schittek B, Ellwanger U et al.: Significance of serum protein S100 levels in screening
for melanoma metastasis: does protein S100 enable
early detection of melanoma recurence? Melanoma
Res 2000; 10: 451–9.
e11. Klimek VM, Williams L, Chapman PB: Serum levels
of melanoma-inhibiting activity do not predict relapse in melanoma patients. Cytokines Cell Mol
Ther 2002; 7: 71–4.
e12. Tas F, Yasasever V, Duranyildiz D et al.: Clinical value
of protein S100 and melanoma-inhibitory activity
(MIA) in malignant melanoma. Am J Clin Oncol
2004; 27: 225–8.
e13. Missotten GS, Tang NE Korse CM et al.: Prognostic
value of S-100-beta serum concentration in patients
with uveal melanoma. Arch Ophthalmol 2003; 121:
1117–9.
e14. Schaller UC, Bosserhoff AK, Neubauer AS et al.: Melanoma inhibitory activity: a novel serum marker for
uveal melanoma. Melanoma Res 2002; 12: 593–9.
e15. Pleines UE, Morganti-Kossmann MC, Rancan M et
al.: S-100 beta reflects the extent of injury and outcome, whereas neuronal specific enolase is a better
indicator of neuroinflammation in patients with severe traumatic brain injury. J Neurotrauma 2001;
18: 491–8.
e16. Muller-Ladner U, Bosserhoff AK, Dreher K et al.: MIA
(melanoma inhibitory activity): a potential serum
marker for rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 1999; 38: 148–54.
e17. Mouawad R, Benhammouda A, Rixe O et al.: Endogenous interleukin 6 levels in patients with metastatic malignant melanoma: correlation with tumour
burden. Clin Cancer Res 1996; 2: 1405–9.
e18. Scheibenbogen C, Möhler T, Haefele J et al.: Serum
interleukin-8 (IL-8) is elevated in patients with metastatic melanoma and correlated with tumour
load. Mel Res 1995; 5: 179–81
e19. Dummer W, Becker JC, Schwaaf A et al.: Elevated serum levels of interleukin-10 in patients with metastatic malignant melanoma. Mel Res 1995; 5: 67–8.
e20. Boyano MD, Garcia-Vazquez MD, Gardeazabal J et
al.: Serum-soluble IL-2 receptor and IL-6 levels in
patients with melanoma. Oncol 1997; 54: 400–6.
e21. Schadendorf D, Diehl S, Zuberbier T et al.: Quantitative detection of soluble adhesion molecules in sera
of melanoma patients correlates with clinical stage.
Dermatol 1996; 192: 89–93.
e22. Franzke A, Probst-Kepper M, Buer J et al.: Elevated
pretreatment serum levels of soluble vascular cell
adhesion molecule 1 and lactate dehydrogenase
as predictors of survival in cutaneous metastatic
malignant melanoma. Br J Cancer 1998; 78: 40–5.
e23. Joseph E, Lyman G, Messina J et al.: Tumour markers
in malignant melanoma: a review. Tumour Marker
Update 1997; 9: 157–63.
e24. Cooper EH, Splinter TAW: Neuron-specific enolase: a
useful marker in small-cell lung cancer. Lung Cancer
1987; 3: 61–6.
e25. Zeltzer PM, Marangos PJ, Parma AM et al.: Raised
neuron-specific enolase in serum of children with
metastatic neuroblastoma. Lancet 1983; i: 361–3.
e26. Sirott MN, Bajorin DF, Wong GY et al.: Prognostic
factors in patients with metastatic malignant melanoma. A multivariate analysis. Cancer 1993; 72:
3091–8.
e27. Deichmann M, Brenner A, Bock M et al.: S100-beta,
melanoma-inhibitoring activity, and lactate dehydrogenase discriminate progressive form nonprogressive American Joint Committee on Cancer stage
IV melanoma. J Clin Oncol 1999; 17: 1891–6.
e28. Agrup G, Agrup T, Andersson L et al.: 5-years' experience of 5-S-cysteinyldopa in melanoma diagnosis.
Acta Derm Venereol (Stockholm) 1979; 59: 381–8.
e29. Horikoshi T, Ito S, Wakamatsu K et al.: Evaluation of
melanin-related metabolites as markers of melanoma progression. Cancer 1994; 73: 629–36.
e30. Peterson LL, Woodward WR, Fletcher WS et al.: Plasma 5-S-cysteinyldopa differentiates patients with
⏐ Jg. 103⏐
⏐ Heft 14⏐
⏐ 7. April 2006
Deutsches Ärzteblatt⏐
primary and metastatic melanoma form patients
with dysplastic nevus syndrome and normal subjects. J Am Acad Dermatol 1988; 19: 509–15.
e31. Kärnell R, von Schoultz E, Hansson LO et al.: S100β
protein, 5-S-cysteinyldopa and 6-hydroxy-5-methoxyindole-2-carboxylic acid as biochemical markers for survival prognosis in patients with malignant melanoma. Mel Res 1997; 7: 393–9.
e32. Deichmann M, Kahle B, Moser K et al.: Diagnosing
melanoma patients entering American Joint Committee on Cancer stage IV, C-reactive protein in serum is superior to lactate dehydrogenase. Br J Cancer 2004; 91: 699–702.
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