Prof. Dr. med. Stefan Fichtner-Feigl
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Prognosekriterien beim (metastasierten) kolorektalen Karzinom Prof. Dr. Stefan Fichtner-Feigl Klinik und Poliklinik für Chirurgie Universität Regensburg Risikogruppen Sporadisches kolorektales Karzinom Hereditäre kolorektale Karzinome HNPCC/Lynch-Syndrom Adenomatöse Polyposis-Syndrome Klassische familiäre adenomatöse Polyposis FAP) Attenuierte familiäre adenomatöse Polyposis (AFAP) MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP) Nicht-adenomatöse Polyposis-Syndrome CED-assoziierte kolorektale Karzinome Kolitis ulzerosa Morbus Crohn Prognosekriterien Nicht beeinflussbar Beeinflussbar Alter Diagnostik und Indikation Geschlecht Chirurgische Therapie Tumor-spezifische Faktoren Perioperative Therapie Genetische Faktoren Onkologische Therapie Komorbidität Komorbidität Patientenalter beeinflußt Mortalität Chirurg als Prognosefaktor Disease-free survival CAVE Overall survival Rektumkarzinom und Stadium IV Buurma et al. Int J Surg Oncol 2015 Chirurg als Prognosefaktor Chirurg als Prognosefaktor West et al. J Clin Oncol 2010 Postoperative pathohistologische Diagnostik (S3-LL) Postoperative pathohistologische Diagnostik - Überleben Phänotypisierung von Tumor und Tumorstroma Histopathologie – pTNM, UICC, Dukes Ätiologische Subgruppen – klassisch, serratiert, alternativ Molekulare Marker – MSI, CpG Island Methylator Phänotyp Somatische (Hyper-)Mutationen – BRAF, KRAS, PIK3CA, … Immunologisches Mikromilieu Molekulare Marker Microsatellite Instability 80% epigentic silencing of DNA mismatch repair gene (MLH1 promoter) 20% germline mutations in MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 gene (Lynch Snydrome) 15% MSI high – bessere Prognose als MSS (insbesondere proximales Kolon) MSI high – reduziertes Ansprechen auf adj. 5-FU basierte CTx bei UICC II und III MSI high – kontroverse Daten zu Ansprechen auf moderne Kombinations-CTx CpG Island Methylator Phänotyp CpG Inseln im vielen Promoter-Regionen vorhanden – Methylierung führt zu Silencing CIMPpositive – 30-40% im proximalen Kolon, 5-15% im distalen Kolon/Rektum Bis dato kein validierter prognostischer Marker für Überleben und Therapieansprechen Flowchart zur Adjuvanz Dienstmann et al. J Clin Oncol 2015 Somatische (Hyper-)Mutationen Überblick Aktivierende Mutationen in BRAF in 5-15% und KRAS 30-45% der CRC Mutually exclusive events – treten kaum gemeinsam auf BRAF BRAFV600E Mutation ist unabhängiger negativer prognostischer Faktor Größter Einfluss bei MSS Tumoren im distalen Kolon (HR 6.41 (3.57 to 11.52)) Positiver Effekt von MSI > negativer Effekt von BRAFV600E Mutation KRAS KRAS Mutation zu 85% in “hot spot” Codons 12 und 13 von Exon 2 “All RAS” oder “Expanded RAS” Testung empfohlen KRAS Mutation bedingt Ansprechen auf anti-EGFR-Antikörpertherapie bei Metastasen Consensus Molecular Subtypes kolorektaler Karzinome Overall survival Disease-free survival Survival after relaps Guinney et al. Nat Med 2015 Prognosekriterien bei Lebermetastasen eines CRC Retrospektive Analyse zum Management kolorektaler Filiae 5772 KRK Patienten Diagnose 2002-2007 1426 (24.7 %) Leberfiliae Leberresektion in 374 von 1426 Patienten (26.2%) 4346 (75.3%) Keine Leberfiliae Keine Leberresektion in 1052 von 1426 Patienten (73.7%) Datenquelle: Tumorzentrum Regensburg (Einwohnermeldeämter, Krebsregister, Arztbriefe) Ausschluss: Zweitkarzinom, Nicht-AdenoCA Nachbeobachtung bis 2012 (Median 7,2 Jahre nach ED) Hackl et al., Int J Colorectal Dis. 2011 Hackl et al., BMC Cancer 2014 Kolorektale Filiae - Gesamtüberleben Gesamtüberleben in % Patienten Gruppe Anzahl 1 Jahr 2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre Log-Rank CRC CLM Keine CLM 1426 4346 66.7 87.6 43.4 79.6 14.8 60.9 4.6 29.8 < 0.001 CLM CLM Resektion Keine CLM Resektion 374 1052 87.4 46.6 68.7 22.5 32.2 4.0 17.6 (1.1) < 0.001 CLM 1 CLM 2-3 CLM >3 CLM x CLM 236 147 729 314 74.5 77.6 49.3 53.4 57.8 53.7 24.8 31.3 24.1 21.3 5.6 10.7 15.1 (8.4) (2.6) (5.0) 1 CLM CLM Resektion Keine CLM Resektion 124 112 92.7 54.9 83.8 28.9 43.2 3.1 28.3 (1.0) < 0.001 2-3 CLM CLM Resektion Keine CLM Resektion 76 71 98.7 54.9 73.7 32.4 40.6 1.4 (15.9) (1.4) < 0.001 >3 CLM CLM Resektion Keine CLM Resektion 94 635 75.5 45.4 51.1 20.9 18.9 3.6 (15.5) (0.7) < 0.001 x CLM CLM Resektion Keine CLM Resektion 80 234 82.5 43.4 61.3 21.0 23.3 6.3 (11.5) (2.4) < 0.001 CLM CLM Diagnose 2002-2004 CLM Diagnose >= 2005 648 778 55.9 58.5 33.5 35.6 10.2 12.5 4.7 (7.3) 0.231 CRC = Kolorekales Karzinom CLM = Kolorektale Leberfiliae Hackl et al., Int J Colorectal Dis. 2011 Hackl et al., BMC Cancer 2014 1 CLM Σ CLM n = 357 n = 998 n = 114 n = 110 2-3 CLM n = 76 n = 71 >3 CLM n = 94 n = 635 Hackl et al., Int J Colorectal Dis. 2011 Hackl et al., BMC Cancer 2014 Prognoseabschätzung durch Fong/Nordlinger-Score CAVE nicht valide im Zeitalter der modernen Chemotherapie Nordlinger et al. Cancer 1996 Fong et al. Annals of Surg 1999 Immunscore zur Prognoseprädiktion Capsule Masson Trichrome no Capsule Variable test sample 2x 2x Hazard Ratio 95% CI P Capsule (no/yes) 2.11 1.22 to 3.65 0.008* CD45RO Ratio (low/high) 2.19 1.37 to 3.52 0.001* CD4 Ratio (low/high) 1.31 0.80 to 2.13 0.281 CD8 Ratio (low/high) 0.83 0.50 to 1.36 0.449 Multivariate Cox Proportional Hazards analysis. *P<.05 10x CD45RO Tu 10x CD45RO Im Percent survival 100 high risk medium risk low risk N=201 80 * 60 * 40 20 0 P<0.0001 0 12 24 36 Months after liver resection 20x 20x Brunner et al. Br J Surg 2014
