Prof. Dr. med. Stefan Fichtner-Feigl

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Prognosekriterien beim
(metastasierten) kolorektalen Karzinom
Prof. Dr. Stefan Fichtner-Feigl
Klinik und Poliklinik für Chirurgie
Universität Regensburg
Risikogruppen
Sporadisches kolorektales Karzinom
Hereditäre kolorektale Karzinome
HNPCC/Lynch-Syndrom
Adenomatöse Polyposis-Syndrome
Klassische familiäre adenomatöse Polyposis FAP)
Attenuierte familiäre adenomatöse Polyposis (AFAP)
MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP)
Nicht-adenomatöse Polyposis-Syndrome
CED-assoziierte kolorektale Karzinome
Kolitis ulzerosa
Morbus Crohn
Prognosekriterien
Nicht beeinflussbar
Beeinflussbar
Alter
Diagnostik und Indikation
Geschlecht
Chirurgische Therapie
Tumor-spezifische Faktoren
Perioperative Therapie
Genetische Faktoren
Onkologische Therapie
Komorbidität
Komorbidität
Patientenalter beeinflußt Mortalität
Chirurg als Prognosefaktor
Disease-free survival
CAVE
Overall survival
Rektumkarzinom und Stadium IV
Buurma et al. Int J Surg Oncol 2015
Chirurg als Prognosefaktor
Chirurg als Prognosefaktor
West et al. J Clin Oncol 2010
Postoperative pathohistologische Diagnostik (S3-LL)
Postoperative pathohistologische Diagnostik - Überleben
Phänotypisierung von Tumor und Tumorstroma
Histopathologie – pTNM, UICC, Dukes
Ätiologische Subgruppen – klassisch, serratiert, alternativ
Molekulare Marker – MSI, CpG Island Methylator Phänotyp
Somatische (Hyper-)Mutationen – BRAF, KRAS, PIK3CA, …
Immunologisches Mikromilieu
Molekulare Marker
Microsatellite Instability
80% epigentic silencing of DNA mismatch repair gene (MLH1 promoter)
20% germline mutations in MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 gene (Lynch Snydrome)
15% MSI high – bessere Prognose als MSS (insbesondere proximales Kolon)
MSI high – reduziertes Ansprechen auf adj. 5-FU basierte CTx bei UICC II und III
MSI high – kontroverse Daten zu Ansprechen auf moderne Kombinations-CTx
CpG Island Methylator Phänotyp
CpG Inseln im vielen Promoter-Regionen vorhanden – Methylierung führt zu Silencing
CIMPpositive – 30-40% im proximalen Kolon, 5-15% im distalen Kolon/Rektum
Bis dato kein validierter prognostischer Marker für Überleben und Therapieansprechen
Flowchart zur Adjuvanz
Dienstmann et al. J Clin Oncol 2015
Somatische (Hyper-)Mutationen
Überblick
Aktivierende Mutationen in BRAF in 5-15% und KRAS 30-45% der CRC
Mutually exclusive events – treten kaum gemeinsam auf
BRAF
BRAFV600E Mutation ist unabhängiger negativer prognostischer Faktor
Größter Einfluss bei MSS Tumoren im distalen Kolon (HR 6.41 (3.57 to 11.52))
Positiver Effekt von MSI > negativer Effekt von BRAFV600E Mutation
KRAS
KRAS Mutation zu 85% in “hot spot” Codons 12 und 13 von Exon 2
“All RAS” oder “Expanded RAS” Testung empfohlen
KRAS Mutation bedingt Ansprechen auf anti-EGFR-Antikörpertherapie bei Metastasen
Consensus Molecular Subtypes kolorektaler Karzinome
Overall survival
Disease-free survival
Survival after relaps
Guinney et al. Nat Med 2015
Prognosekriterien bei Lebermetastasen eines CRC
Retrospektive Analyse zum Management kolorektaler Filiae
5772 KRK Patienten
Diagnose 2002-2007
1426 (24.7 %)
Leberfiliae
Leberresektion in
374 von 1426 Patienten (26.2%)
4346 (75.3%)
Keine Leberfiliae
Keine Leberresektion in
1052 von 1426 Patienten (73.7%)
Datenquelle: Tumorzentrum Regensburg (Einwohnermeldeämter, Krebsregister, Arztbriefe)
Ausschluss: Zweitkarzinom, Nicht-AdenoCA
Nachbeobachtung bis 2012 (Median 7,2 Jahre nach ED)
Hackl et al., Int J Colorectal Dis. 2011
Hackl et al., BMC Cancer 2014
Kolorektale Filiae - Gesamtüberleben
Gesamtüberleben in %
Patienten
Gruppe
Anzahl
1 Jahr
2 Jahre
5 Jahre
10 Jahre
Log-Rank
CRC
CLM
Keine CLM
1426
4346
66.7
87.6
43.4
79.6
14.8
60.9
4.6
29.8
< 0.001
CLM
CLM Resektion
Keine CLM Resektion
374
1052
87.4
46.6
68.7
22.5
32.2
4.0
17.6
(1.1)
< 0.001
CLM
1 CLM
2-3 CLM
>3 CLM
x CLM
236
147
729
314
74.5
77.6
49.3
53.4
57.8
53.7
24.8
31.3
24.1
21.3
5.6
10.7
15.1
(8.4)
(2.6)
(5.0)
1 CLM
CLM Resektion
Keine CLM Resektion
124
112
92.7
54.9
83.8
28.9
43.2
3.1
28.3
(1.0)
< 0.001
2-3 CLM
CLM Resektion
Keine CLM Resektion
76
71
98.7
54.9
73.7
32.4
40.6
1.4
(15.9)
(1.4)
< 0.001
>3 CLM
CLM Resektion
Keine CLM Resektion
94
635
75.5
45.4
51.1
20.9
18.9
3.6
(15.5)
(0.7)
< 0.001
x CLM
CLM Resektion
Keine CLM Resektion
80
234
82.5
43.4
61.3
21.0
23.3
6.3
(11.5)
(2.4)
< 0.001
CLM
CLM Diagnose 2002-2004
CLM Diagnose >= 2005
648
778
55.9
58.5
33.5
35.6
10.2
12.5
4.7
(7.3)
0.231
CRC = Kolorekales Karzinom CLM = Kolorektale Leberfiliae
Hackl et al., Int J Colorectal Dis. 2011
Hackl et al., BMC Cancer 2014
1 CLM
Σ
CLM
n = 357
n = 998
n = 114
n = 110
2-3 CLM
n = 76
n = 71
>3 CLM
n = 94
n = 635
Hackl et al., Int J Colorectal Dis. 2011
Hackl et al., BMC Cancer 2014
Prognoseabschätzung durch Fong/Nordlinger-Score
CAVE
nicht valide im Zeitalter der modernen Chemotherapie
Nordlinger et al. Cancer 1996
Fong et al. Annals of Surg 1999
Immunscore zur Prognoseprädiktion
Capsule
Masson Trichrome
no Capsule
Variable test sample
2x
2x
Hazard Ratio
95% CI
P
Capsule (no/yes)
2.11
1.22 to 3.65 0.008*
CD45RO Ratio (low/high)
2.19
1.37 to 3.52 0.001*
CD4 Ratio (low/high)
1.31
0.80 to 2.13 0.281
CD8 Ratio (low/high)
0.83
0.50 to 1.36 0.449
Multivariate Cox Proportional Hazards analysis. *P<.05
10x
CD45RO Tu
10x
CD45RO Im
Percent survival
100
high risk
medium risk
low risk
N=201
80
*
60
*
40
20
0
P<0.0001
0
12
24
36
Months after liver resection
20x
20x
Brunner et al. Br J Surg 2014
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