Literatur Review: Therapie der ÜAB (Überaktive Blase) Schwerpunkt
Werbung
Diplomarbeit Literatur Review: Therapie der ÜAB (Überaktive Blase) Schwerpunkt: Therapie mit Botox eingereicht von Azra Babić Geb.Dat.: 26.02.1981 zur Erlangung des akademischen Grades Doktor(in) der gesamten Heilkunde (Dr. med. univ.) an der Medizinische Universität Graz ausgeführt an der klinische Abteilung für Gynäkologie unter der Anleitung von Ass.-Prof. Dr.med.univ.et scient.med Vesna Bjelić-Radišić OA. Dr. Thomas Aigmüller Ort, Datum ……………… (Unterschrift) Eidesstattliche Erklärung Ich erkläre ehrenwörtlich, dass ich die vorliegende Arbeit selbstständig und ohne fremde Hilfe verfasst habe, andere als die angegebenen Quellen nicht verwendet habe und die den benutzten Quellen wörtlich oder inhaltlich entnommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Graz, am …… Unterschrift 1 Danksagungen An dieser Stelle möchte ich mich bei allen bedanken die mir in der Zeit meines Studiums zur Seite gestanden sind und während der Erstellung dieser Arbeit unterstürzt haben.Mein besonderer Dank geht an meine Betreuerin Frau Ass.-Prof. Dr.med.univ.et scient.med Vesna Bjelic-Radisic und meinen zweiten Betreuer OA. Dr. Thomas Aigmüller.Vielen Dank für die nette und informative Gespräche und die aufmunterden E-Mails, die bei mir immer wieder Motivationsschübe auslösen konnten. Ausserdem möchte ich mich bei meiner Mutter für ihre Liebe bedanken, die mich mein Leben lang immer ganz besonders unterstützt hat und alles daran gesetzt hat, um mir das Studium überhaupt erst ermöglichen zu können. Ein riesengroßes Dankeschön vom tiefsten Inneren meines Herzens möchte ich auf diesem Weg meinem liebevollen Mann widmen. Ich bin dankbar für sein Verständnis, seine Tipps und Anregungen, sowie das Licht und die Freude, die er während meiner ganzen Studienzeit immer auf eine undenkbar liebevolle und aufopfernde Weise gebracht hat. Diese Arbeit möchte ich meinem gestorbenen Papa widmen. Ich weiss du wärst stolz auf mich! Vielen Dank! 2 Zusammenfassung Hintergrund: Die überaktive Blase ("overactive bladder") wird laut International Continence Society als Symptomenkomplex Pollakisurie und imperativer Harndrang mit bzw. ohne Dranginkontinenz bezeichnet. Diese stellt mit ihren Hauptbeschwerden, dem imperativen Harndrang mit oder ohne Inkontinenz, Pollakisurie und Nykturie ein unangenehmes und häufiges Krankheitsbild dar. Die betroffenen Patientinnen weisen körperlich, psychisch, aber auch sozial eine starke Beeinträchtigung ihrer Lebensqualität auf. Daraus resultieren weitere verschiedene (ökonomische) Aspekte. Diese können die berufliche Aktivitäten vermindern, bzw. ein hohes Risiko für die verschiedene Begleiterkrankheiten bedeuten. Die Therapieoptionen reichen von Verhaltens-, Physiound Pharmakotherapie über elektrische Neuromodulation und Magnetstuhl bis hin zu operativen Maßnahmen. Die drei Letztgenannten finden nur bei therapierefraktärer ÜABSymptomatik Anwendung. Anticholinergika sind in der Regel der Goldstandard zur Behandlung von Blasenüberaktivität, aber ihre unerwünschte Wirkungen und mangelnder Wirksamkeit sind die wichtigsten Ursachen für die Suche der alternative Behandlungen. Dieser Diplomarbeit soll einen Überblick über die neuesten Innovationen in der medizinischen Behandlung mit Botulinumtoxin Typ A (BTX-A) Injektion, als eine alternative Behandlung zur Operation bei Patienten, welche nicht auf anticholinergen Therapie ansprechen, zeigen. Methoden: In diesem Review wurde die derzeit verfügbare Literatur zu Management und Therapiemodalitäten der ÜAB zusammengefasst. Dabei war das Hauptaugenmerk auf die vorhandenen Daten über die Therapie mit dem Botox gerichtet. Es wurde die medizinische Datenbank PubMed und weitere verschiedene medizinische e-journals für den Zeitraum von 2000-2010 nach relevanten Publikationen durchsucht und die Suchergebnisse durch Referenzen relevanter Artikel erweitert. Die verwendeten Daten basieren auf einen Medline-Reschersche (PubMed), die mit den Stichwörtern „Botulinumtoxin“ UND „Overactive Bladder“ oder „Urge Incontinence“ durchsucht 3 wurden. Ebenso wurden Referenzlisten von anderen übersichtsarbeiten „systematic reviews“ und bereits identifizierten Artikeln manuell durchsucht. Ergebnisse: Die anticholinerge Standardtherapie trägt aufgrund ihrer Nebenwirkungen zu einer verminderten Compliance bei, woraus eine Duldung der krankheitsspezifischen Symptome mit ihren bio-psycho-sozialen und ökonomischen Belastungen resultiert. Zusätzlich weisen Antimuskarinika ein hohes Interaktionspotential besonders bei alten, multimorbiden Menschen mit Polymedikation auf. BTX-A-Injektion in den Detrusor ist eine sehr effektive Methode zur Behandlung der Harninkontinenz, der sekundären neurogenen Detrusor-Überaktivität (NDO), sowie der Harninkontinenz, die durch eine idiopathisch überaktive Blase (IDO) enstanden ist. Diskussion: Die vorliegende Diplomarbeit fasst die bisherige Literatur über die Botulinumtoxin Therapie der OAB zusammen. Es wird eine allgemeine Übersicht über die Harninkontinenz, die aktuellen Indikationen, Diagnostik, Therapie und Ergebnisse von vielen Wissenschaftlichen Studien verschaffen. Botulinumtoxin Typ A ist eine bewährte und komplikationsarme Second-line-Therapie bei Formen der Detrusor- und Sphinkterüberfunktion. Die Anwendung von Botulinumtoxin in der Medizin erfolgt offlabel, die sich meistens auf Erfahrungswerte von Daten mit wenig Langzeiterfahrung beziehen. Diese Substanz sollte deswegen angewendet werden. 4 nur unter strenger Indikationsstellung Abstract Background: The symptom complex urinary frequency and urinary urgency with or without urge incontinence is referred to the revised definition of the International Continence Society as an overactive bladder ("overactive bladder", OAB). The imperative need to urinate with or without incontinence, urinary frequency and nocturia are their main complaints and common disease representation. The affected patients have physical, psychological, social and also a severe impairment in quality of life. Outcoming from these problems are further economic aspects, such as reduced professional activity or increased risk of chronic disorders. The therapy options range from behavioral therapy, physiotherapy and pharmacotherapy via electrical neuromodulation and magnetic chair to operational measures. The latter three are only in refractory OAB symptoms application. Anticholinergics are usually the gold standard for the treatment of overactive bladder, but their adverse effects and lack of efficacy are the main causes for the search of alternative treatments. This thesis should provide an overview of the latest innovations in medical treatment with botulinum toxin type A (BTX-A) injection as an alternative treatment to patients surgery who do not respond to anticholinergic therapy. Methods: The currently available literature to management and treatment modalities of the OAB has been combined in this review. The main focus was directed to the existing data on therapy with Botox. Medical database PubMed, and other major medical e-journals for the period of 2000-2010 have been searched for relevant publications. Search results have been extended with references of relevant articles. The data used are based on a Reschersche Medline (PubMed) were searched using the key words "botulinum toxin" AND "Overactive Bladder" and "Urge Incontinence". Similarly, reference lists were searched by other supervisory work over "systematic reviews" and already identified items manually. 5 Results: The standard anticholinergic therapy due to side effects contributes to decreased compliance, resulting in tolerance of disease-specific symptoms with their bio-psychosocial and economic burdens. Additionally antimuscarinics have a high potential for interaction on especially old, multi-morbid people with polypharmacy. BTX-A injection into the detrusor is a very effective method for treating urinary incontinence, the secondary neurogenic detrusor overactivity (NDO), and urinary incontinence, which is generated by idiopathic overactive bladder (IDO). Discussion: This thesis summarizes the existing literature on botulinum toxin treatment of OAB together. It will provide a general overview of the urinary incontinence, the current indications, diagnosis, treatment and results of many scientific studies. Botulinum toxin type A is a proven and low complication second-line therapy in forms of detrusor and sphincter overactivity. The use of botulinum toxin in medicine is off-label, which mostly relate to experience of data with little long-term experience.This substance should be therefore used only under strict indications. 6 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung ...................................................................................................................................... 12 1.1 Anatomie des weiblichen Beckenbodens und der unteren Harnwege .................................. 13 1.1.1 Anatomie des weiblichen Beckenbodens ............................................................................. 13 1.1.2 Anatomie der Harnblase........................................................................................................ 16 1.1.3 Physiologie der Harnblase ..................................................................................................... 17 1.2 Ätiologie der Harninkontinenz................................................................................................ 19 1.2.1. Gewebeveränderungen im Alter ............................................................................................ 19 1.2.2. Schwangerschaft .................................................................................................................. 20 1.2.3. Hohe körperliche Belastung ................................................................................................. 20 1.2.4. Chronische Husten ............................................................................................................... 20 1.2.5. Übergewicht ......................................................................................................................... 20 1.2.6. Verletzungen der Beckenbodenmuskulatur......................................................................... 21 1.2.7. Entfernung der Gebärmutter (Hysterektomie) ................................................................... 21 1.3 Formen der Harninkontinenz .................................................................................................. 22 1.3.1 Stressinkontinenz oder Belastunginkontinenz ...................................................................... 22 1.3.2 Dranginkontinenz oder Urgeinkontinenz .............................................................................. 22 1.3.3 Mischinkontinenz .................................................................................................................. 23 1.3.4 Reflexinkontinenz .................................................................................................................. 23 1.3.5 Überlaufinkontinenz .............................................................................................................. 23 1.3.6 Extraurethrale Inkontinenz.................................................................................................... 23 2 Urgeinkontinenz oder Dranginkontinenz ÜAB (Überaktive Blase), OAB (overactive bladder) 24 2.1 Definition ................................................................................................................................. 24 2.2 Ätiologie und Symptomatik der ÜAB ....................................................................................... 25 2.3 Diagnostik der ÜAB .................................................................................................................. 27 2.3.1 Basisdiagnostik ...................................................................................................................... 28 2.3.2 Spezialdiagnostik ................................................................................................................... 31 2.4 Therapieoptionen bei der Überaktiven Harnblase .................................................................. 34 2.4.1 Konservative (nicht-operative) Therapie............................................................................... 34 2.4.1.1 Allgemeinmaßnahmen ....................................................................................................... 34 2.4.1.2 Verhaltenstherapie der überaktive Harnblase ................................................................... 35 2.4.1.3 Medikamentöse Therapie der überaktive Harnblase ........................................................ 36 2.4.1.4 Nebenwirkungen der anticholinergen Therapie ................................................................ 40 2.4.1.5 Östrogene (Östriol) ............................................................................................................. 42 7 2.4.1.6 Elektrische Neuromodulation (Elektrotherapie) ................................................................ 43 2.5 Operative Therapie .................................................................................................................. 44 2.5.1 Minimal invasive Verfahren und Therapieoptionen mit Forschungbedarf ........................... 44 2.5.2 Sakrale Neuromodulation .................................................................................................... 45 2.5.3 Blasenaugmentation (Enterozystoplastik) / Harnblasenersatz / Harnableitung.................. 45 2.5.4 Alternative Heilmethode ...................................................................................................... 45 3 BOTULINUMTOXIN (BoNT/ BTX) .................................................................................................. 46 3.1 Geschichtliche Aspekte und erste Anwendung des Botulinumtoxins ...................................... 46 3.2 Grundlagen der Pharmakologie von Botulinumtoxin............................................................... 47 3.3. Wirkmechanismus von Botulinumtoxin .................................................................................. 48 3.4 Allgemeine Therapeutische Indikationen, Kontraindikationen und Nebenwirkungen von Botulinumtoxin................................................................................................................................. 50 3.5 Therapeutische Präparationen und Dosierung ........................................................................ 51 3.6 Resistenzentwicklung ,Therapieversagen ................................................................................ 53 4 Botulinumtoxin-A als Therapieoption der OAB ........................................................................... 54 4.1 Operative Technik.................................................................................................................... 54 4.2 Nebenwirkungen ...................................................................................................................... 56 4.3 Wirksamkeit von Botulinumtoxin A als Behandlungsform bei Patientinnen mit neurogener Detrusor-Überaktivität (NDO) .......................................................................................................... 57 4.4 Wirksamkeit von Botulinumtoxin A als Behandlungsform bei Patientinnen mit idiopatischer Detrusor-Überaktivität (IDO) ........................................................................................................... 59 5 Material und Methoden ............................................................................................................... 60 6 Ergebnisse .................................................................................................................................... 61 7 Diskussion ..................................................................................................................................... 64 8 Schlussfolgerung........................................................................................................................... 67 9 Anhang .......................................................................................................................................... 68 Literaturverzeichnis .......................................................................................................................... 71 8 Glossar und Abkürzungen Abkürzung Definition ICS International Continence Society WHO World Health Organization Abb. Abbildung et al. et alii (und andere) ÜAB Überaktive Blase OAB Overactive Bledder Detrusor Blasenmuskel Ggf. Gegebenfalls Ca. Circa UI Urge incontinenci Tab. Tabelle mRNA messenger RNA Vgl. Vergleiche ER extended release IR immediate release TDS Transdermal Delivery System N-DEO N-Desethyloxybutynin N-Desethyl-Oxybutynin Metabolit von Oxybutynin, OXY Oxybutynin OXY-TDS Transdermales Oxybutynin WHI Women's Health Initiative Studie HERS Heart and Estrogen / progestin Replacement Stu ET Östrogentherapie HT Hormontherapie TENS transcutaneous electrical nerve stimulation SANS stoller afferent nerve stimulation PNE perkutena Nervenevalution 9 RTX Resiniferatoxin EMDA Electro Motive Drug Administration GAG Glycosaminoglycan BoNT /BTX Botulinumtoxin BoNT-A Botulinum-Neurotoxin-Typ A kD Kilodalton CGRP calcitonine gene related peptide Hc C-terminalen Hälfte SV synaptische vesicle SNARE soluble N-ethylmaleimide sensitive Factor atachment protein receptor SNAP-25 25 kd synaptosomal-assoziiertes Protein SYB-2 Synaptobrevin-2 bzw Beziehungsweise E Einheiten MU Mouse Units LD Letale Dosis BNT Botulinumtoxin NDO neurogenen Detrusor-Überaktivität IDO idiopatische Detrusor-Überaktivität DO Detrusor-Überaktivität DSD Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie IDH idiopathischer Detrusorhyperaktivität CMG Cystometrography EUS external urinary sphincter CIC Clean Intermittent Catheterization HWI Harnwegsinfektionen QoL Qualität-of-life SCI spinal cord injury MS multiple sclerosis 10 Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Beckenbodenmuskulatur [3]...................................................................................... 13 Abbildung 2: Weibliches Becken [5] Weibliches Becken im Mediansagittalschnitt von links (a) und im Transversalschnitt von kranial (b). Die unterschiedlichen Anteile der extraperitonealen Bindegewebsräume sind farblich abgehoben. ................................................................................. 15 Abbildung 3: Harnblase und Harnleiter. Ansicht von ventral [7] .................................................... 16 Abbildung 4: Unterschied zwischen gesunde und überaktive Blase ............................................... 24 Abbildung 5: Die Beziehung zwischen den verschiedenen Symptomen der OAB [20] ................... 27 Abbildung 6: Die Grundsäulen der OAB-Therapie [27] ................................................................... 34 Abbildung 7: Struktur des Botulinumtoxins-A. (A) 3D-kristalline Struktur von BTX-A. (B) Alternative 3D-Ansicht des Aufbaus BTX-A [67] ................................................................................................. 47 Abbildung 8: Wirkmechanismus von Botulinumtoxin an der neuromuskulären Synapse [60] ...... 49 Abbildung 9: BOTOX Injektion in die Blase [89] ............................................................................. 56 Abbildung 10: A) vor der Injektion maximale zystometrische Kapazität betrug 270 ml und maximale Entleerung Detrusordruck 75 cm. Wasser. CMG, (Zystometrographie) EUS, (externe Blasenschließmuskel ). ..................................................................................................................... 58 Abbildung 11: B) nach der Injektion maximale zystometrische Kapazität betrug 500 ml ohne Entleerung.[84] ................................................................................................................................ 58 Abbildung 12: Fragebogen nach Gaudenz (1979) [17]..................................................................... 68 Abbildung 13: Miktionstagebuch (Arbeitskreis für Blasenfunktionsstörungen der Österreichischen Gesellschaft für Urologie 2008).[27] ................................................................................................ 69 Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Verteilung und Funktion der Muskarinrezeptoren im Körper[34] .................................. 37 Tabelle 2: Medikamente zur Behandlung der OAB [34]: IR: immediate release (sofortige Wirkstofffreissetzung); ER: extended release (verzögerter Wirkstofffreisetzung) .......................... 38 Tabelle 3: Botulinum-Toxin-Präparaten.[62] ................................................................................... 52 Tabelle 4: Übersicht relevanten Publikationen ................................................................................ 71 11 1 Einleitung „Die überaktive Blase bringt dich nicht um, aber sie nimmt dir das Leben“ (J. Brown) Die Harninkontinenz wird von der International Continence Society (ICS) definiert als „The complaint of any involntary loss of urine“, sprich, ein Leiden des Betroffenen unter jeglichem Harnverlust. [1] Seit der gemeinsamen Konferenz der International Continence Society und WHO im Jahre 1998 wird die Harninkontinenz auch als Krankheit anerkannt. [2] Es handelt sich um eine Krankheit, bei der es zum ungewollten Harnverlust kommt. Dieser Verlust ist aber mit sozialen oder hygienischen Problemen verbunden. Die Erkrankung ist weit über die verschiedenen Kulturen verbreitet und fast überall mit starker Tabuisierung gekennzeichnet. Diese Erkrankung ist eine Erkrankung, die mit zunehmendem Alter die Zahl der Betroffenen ansteigt. Wie häufig die Erkrankung auftritt, ist aber nicht leicht zu sagen, da die Literaturangaben (auch Dank Tabuisierung) von einander sehr abweichen. [2] Studien einer zentraleuropäischen Population haben gezeigt, dass 26,6 % aller Frauen unter einer Harninkontinenz leiden, 65,7% davon sind in ihrer Lebensqualität wesentlich beeinträchtigt. [1] Die Prozentzahl der darunter leidenden Patientinnen beträgt bei 20- bis 30-jährigen Frauen 10%, bei 30- bis 40- jährigen Frauen 15%, bei 40- bis 50-jährigen Frauen 25%, bei über 80- jährigen Frauen bis 40% und in geriatrischen Abteilugen mehr als 60%. [3] Die Prävalenz des ungewollten Harnverlustes beträgt 6% der Gesamtbevölkerung. Frauen in der Menopause leiden in mehr als 40% der Fälle an Harninkontinenz. [4] Einer der häufigsten Funktionsstörungen des Menschen ist die Harninkontinenz. Bedeutung dieser Funktionsstörung steht in Verbindung mit der sozio-ökonomischen Bedeutung für das Gesundheitswesen. [1] Im Durchschnitt besteht eine Harninkontinenz 3 bis 5 Jahre bevor die Patientinnen ihren Scham überwinden und eine gynäkologisch-urologische Sprechstunde aufsuchen[3]. Im Folgenden wird ein allgemeiner Überblick über die Harninkontinenz gegeben und diagnostische Möglichkeiten und bestehende Therapieoptionen aufgelistet. Im meiner Diplomarbeit werde ich näher auf 12 das Beschwerdebild der überaktiven Blase eingehen und die aktuelle ÜABStandardtherapie sowie sämtliche Therapieoptionen erläutern unter derzeit bekannten Daten. Der Schwerpunkt dieses Teils liegt bei der Therapie mit Botulinum-A-Toxin (Botox). Es ist bekannt, dass zwischen 50 und 100 Millionen Menschen an einer überaktiven Blase leiden. 1.1 Anatomie des weiblichen Beckenbodens und der unteren Harnwege 1.1.1 Anatomie des weiblichen Beckenbodens Abbildung 1: Beckenbodenmuskulatur [3] Der muskuläre und bindegewebsreiche Beckenboden trägt einen großen Teil der Last der Bauch- und Beckenorgane. Eine strukturelle Schwächung des Beckenbodens kann zu einen 13 Senkung (Deszensus) der Beckenorgane führen. Betroffen von einer solchen Senkung sind vor allem Harnblase und Uterus. [5] Das kleine Becken der Frau ist eine exponierte Stelle für das Auftreten von Beschwerde. Die häufigsten Beschwerden sind mit der Harninkontinenz verbunden, da diese weitgehend durch eine Bindegewebsschwäche im Halte-und Stützapparat des Beckenbodens bedingt sind. Muskel, Faszien und Ligamente sind sehr wichtig, für eine Beckenbodenfunktion. Außerdem bilden sie ein muskuloelastisches System welches für die Form und Funktion der Beckenorgane zuständig ist. Die Harnblase hat keine eigene Form und Festigkeit, das gilt auch für das Rektum und die Scheide. Die Funktion dieser Organe ist von einer intakten Beckenbodenarchitektur abhängig. [6] An dessen Aufbau sind zahlreiche Muskel beteiligt: Die innerste Schicht ist das Diaphragma Pelvis, das sich aus folgenden beiden Muskeln zusammensetzt: M.Levator ani mit seinen 3 Teilen, M.puborectalis ,M.pubococcygeus und M.iliococcygeus. Die von der Rückseite des Os Pubis entspringenden Muskelanteile (der sogenannte „Levatorschenkel“) umfassen den Levatortor-Hiatus Levatorius der bei beiden Geschlechtern dorsal vom Rektum und ventral von der Urethra durchgezogen wird. Bei der Frau zieht zusätzlich die zwischen Urethra und Rektum liegende Vagina durch den Hiatus levatorius. In einer weiteren Schicht folgt das als „Damm“ bezeichnete Diaphragma urogenitale, bestehend aus dem M. transversus perinei profundus und M.transversus perinei superficialis und das Centrum perinei (ein Areal aus dichtem Bindegewebe in das Beckenbodenmuskeln einstrahlen). Das Centrum perinei trennt Hiatus urogenitalis von Hiatus analis und als eine bindegewebige Schwachstelle des Beckenbodens ist es durch Mm.sphincter ani externus und bulbospongiosus verstärkt. Durch den vorderen vom “Diaphragma urogenitale„ abgedeckten Hiatus urogenitalis des Levatortors treten Urethra und Vagina hervor, und durch den Hinteren Hiatus analis der Analkanal. Die äußere Schließmuskelschicht bilden die Mm. bulbospongiosus, sphinkter ani externus, ischiocavernosus und transversus perinei superficialis. [5] 14 Abbildung 2: Weibliches Becken [5] Weibliches Becken im Mediansagittalschnitt von links (a) und im Transversalschnitt von kranial (b). Die unterschiedlichen Anteile der extraperitonealen Bindegewebsräume sind farblich abgehoben. Die Beckenbodenmuskelgruppen ziehen in verschiedene Richtungen und sorgen für einen adäquaten Verschluss und Öffnung, sowohl an der Blase, als auch anorektal. [6] 15 1.1.2 Anatomie der Harnblase Abbildung 3: Harnblase und Harnleiter. Ansicht von ventral [7] Die Harnblase (Vesica Urinaria) ist ein muskulöses Hohlorgan, das den Harn sammelt und durch die Harnröhre entleert. Die gesunde Blase speichert ca. 300-500ml Harn, bis ein normaler Harndrang einsetzt. [8] Die Harnblase hat im leicht gefüllten Zustand eine Birnenform, wobei der Stiel der Birne nach ventral und kranial gerichtet ist. Sie liegt im subperitonealen Bindegewebe des kleinen Beckens, hinter der Symphyse und ruht teilweise auf dem Schenkel des M.levator ani, wobei der Blasenhals in den Hiatus urogenitalis (Levatorspalt) hineinragt. Zwischen Symphyse und Harnblase liegt das bindegewebige Spatium retropubicum. Bei der Frau legt sich die Vorderwand des Uterus von hinten und oben auf die Harnblase. Bei einer Blasenfüllung wird der Uterus angehoben.[5] Im Bereich des Blasenhalses, der Übergangsstelle zwischen Blase und Urethra, besteht eine enge Verflechtung des M.detrusor vesicae mit den Nachbarorganen. Die Fasern der äußeren Longitudinalschicht des Detrusors strahlen als M.rectovesicalis in das Rektum ein. Eine weitere Schlinge verläuft als M.puborectalis vom Os pubis und vom Arcus tendineus des M.levator ani zum Blasenhals. Das Lig.supravaginale verbindet die Blase mit der Cervix uteri. Die Ligg.pubourethtralia fixieren die mittlere Urethra an der Hinterkante der Symphyse. Der Winkel zwischen Urethra und Blase wird als Blasenwinkel bezeichnet. Die Urethra verläuft in diesem Bereich in einem Winkel von 90-100° gegen den Blasenboden[3]. 16 Die Wand der Harnblase ist dreischichtig aufgebaut: -Tunica mucosa (Schleimhaut): Die Höhe des Urothels (Übergangsepithel) wechselt mit der Blasenfüllung. Die unter der Tunica mucosa liegende Tela submucosa gestattet eine Verschieblichkeit und Faltenbildung der Schleimhaut und damit eine Dehnbarkeit der Blase. Im Bereich der Urethramündung finden sich Schleimdrüsen. [5] -Tunica muscularis (Muskelwand): Sie besteht aus glattmuskulären Faserzügen die, außer im Trigonum vesicae, dreischichtig angeordnet sind: der äußeren Longitudinalschicht, der mittleren zirkulären Schicht und der inneren Longitudinalschicht. Diese Schichten sind durch den Austausch von Muskelfasern miteinander vernetzt und bilden den Musculus detrusor vesicae. Die Aktivierung des M.detrusor vesicae bewirkt eine Kontraktion und damit eine Entleerung der Harnblase. Die zirkulären Züge um die blasennahe Urethra bilden ein funktionelled Sphinktersystem der Harnblase. [5] -Tunica serosa (äußerste Wandschicht): Das Peritoneum parietale legt sich als Tunica serosa oberhalb und hinten auf die Harnblase und gewehrleistet damit eine gute Verschieblichkeit gegen die Nachbarnorgane. [5] 1.1.3 Physiologie der Harnblase Der anatomische Aufbau von Harnblase, Trigonum vesicae, Harnröhre mit Verschluss und Öffnung ist ziemlich kompliziert. Sie bilden eine funktionelle Einheit welche für die Grundfunktionen des unteren Harntraktes zuständig sind. [9] Die normale Kontinenz der Harnblase der Frau wird durch folgende Faktoren gewährleistet: Blasenfaktoren: Dehnbare Blasenwand, der intrinsische Tonus der glatten Muskulatur als auch die neuronale Hemmung des Detrusors verhindern einen Druckanstieg während der Füllungsphase. [3] Der Ruhedruck in der Blase liegt bei 5-15 cm H2O. Bei der Miktion werden Druckwerte zwischen 30 und 50 cm H2O erreicht. [10] Urethrafaktoren: Der externe Urethrasphinkter befindet sich auf der Höhe der Levatorplatte. Seine quer 17 gestreiften Muskelfasern umschließen die Urethra ringförmig, damit kann über eine längere Zeit ein konstanter Druck aufrechterhalten werden. [3] Beckenbodenfaktoren: Die Beckenbodenmuskulatur unterstützt den Urethraverschluss insbesondere bei abdomineller Druckerhöhung, indem sich die Muskulatur reflektorisch kontrahiert. Dieser Mechanismus ist eine Voraussetzung für die Erhaltung der Kontinenz bei intraabdominellen Druckveränderungen. [3] ZNS-Koordination: Die neuronale Steuerung von Blase und Urethra unterliegt hauptsächlich dem peripheren autonomen Nervensystem. Eine Vielzahl von Reflexbögen wird durch den willkürlichen Miktionsreflex kontrolliert. [3] Die Voraussetzung für Füllung und Entleerung der Harnblase ist eine intakte vegetative und somatomotorische Harnblase und Harnröhreninnervation. Die parasympatischen Nn.pelvici splanchnici stammen aus dem 2.-4. Sakralsegment und aktivieren den M.detrusor vesicae. Die sympatischen Nn.hypogastrici entspringen im Thorakolumbalmark (Th12-L2). Ihre ß-adrenergen Rezeptoren führen zu einer Erschlaffung des M.detrusor vesicae und damit zu einer Hemmung der Blasenentleerung. Die α-adrenergen Rezeptoren aktivieren den Sphincter urethrae internus, und die somatomotorischen Nn.pudendi stammen aus dem 2.-4. Sakralsegment und innervieren den willkürlich kontrollierbaren Sphincter urethrae externus sowie die übrige Beckenbodenmuskulatur. Die autonomen Harnblasenzentren im Seitenhorn des Sakralmarkes (Parasympathikus) bzw. des Thorakolumbalmarks (Sympathikus) steuern den Speicher und die Entleerungsfunktion der Harnblase. Diese werden vom Hirnstamm (pontines Miktionszentrum der Formatio reticularis) koordiniert und kontrolliert, der wiederum von übergeordneten Zentren reguliert wird, insbesondere vom Hypothalamus, von Anteilen des medialen Frontallappens und von Basalganglien. Die übergeordneten Zentren haben einen hemmenden Einfluss auf die Miktion und fördern dadurch die Harnkontinenz. [10] Emotionale Faktoren: Die Unterdrückung von plötzlich auftretendem Harndrang oder die willentliche Aktivierung sobald eine miktionsgerechte Situation aufgetreten ist stellt eine soziale Funktion dar. Somit ist verständlich, dass emotionale und psychische Faktoren diesen Vorgang beeinflussen können. 18 Die Miktionsphase kann beim Gesunden unabhängig vom Füllungszustand willkürlich eingeleitet werden. [3] Muskeln des Beckenbodens erschlaffen zum Zweck der Entleerung der Harnblase, der Blasenhals wird trichterförmig geöffnet, dadurch wird die Relaxation von glatten und quergestreiften Muskelfaseranteile der Uthera einsetzen und somit wird der intraurethrale Druck abfallen. Der M. detrusor vesicae kontrahiert sich sobald die Hemmung durch übergeordnete Zentren auf den sakralen Reflexbogen wegfällt. Die Detrusorkontraktion führt zu einem intravesikulären Druckanstieg, der durch die Kontraktion der Bauchdecken gesteigert werden kann. [11] Nach Entleerung der Blase schließt sich der Sphincter urethrae externus und die Blase kehrt in ihre Normalposition zurück. Für den Verschluss, als auch für die Öffnung der Harnröhre sind beide Sphinktersysteme wichtig. [10] Während der Blasenfüllung gehen von der Blasenwand afferente Impulse zum Plexus sacralis. Dadurch wird der Muskel der Blasenwand, der Detrusor, entspannt, die Kontraktion wird gehemmt und der Tonus des glatt-muskulären Urethrasphinkter erhöht sich. Soll die Kapazität der Blase erreicht werden, tritt der Harndrang auf, der durch höher gelegen Zentren gehemmt werden kann, und dieser wird solange kontrolliert bis die äußeren Bedingungen für die Harnblasenentleerung entstanden sind. [11] 1.2 Ätiologie der Harninkontinenz Die normale Harnblasenfunktion ist an drei Anforderungen gebunden: - das Empfinden der Harnblasenfüllung (Harndrang) - die Fähigkeit, die Kontraktion der Harnblase hinauszuzögern - den willentlichen Miktionsstart mit vollständiger Harnblasenentleerung [10] Für eine Harninkontinenz kommen viele verschiedene Ursachen in Frage und viele Faktoren spielen zusammen, um diese wichtige soziale Fähigkeit zu gewährleisten. Die wichtigsten ätiologischen Faktoren sind in folgenden Kapiteln abgehandelt. 1.2.1. Gewebeveränderungen im Alter Verschiedene Gewebsveränderungen im Alter können dazu führen, dass die Haltefunktion der Bänder und des Beckenbodens sich mit der Zeit verschlechtern. Es kommt zu einem Elastizitätsverlust des Gewebes welches meistens durch einen Östrogenmangel nach der Menopause verursacht wird. Dadurch senkt sich nicht nur der 19 Beckenboden selbst, auch die in ihm eigebetteten Organe rutschen nach unten ab. Manchmal können sie sogar in äußerst komplizierten und extrem schweren Fällen, als Folge von Senkungen, bis in den Scheideneingang abrutschen. [12] 1.2.2. Schwangerschaft In der Schwangerschaft und nach (mehreren) Geburten kann es zu Defekten an der Aufhängung von Blase, Harnröhre und Scheide kommen. Viele Faktoren spielen dabei eine Rolle und als wichtiger Risikofaktor gilt eine vaginale Entbindung, da sie sehr oft mit mechanisch bedingte Schädigung von Nerven und Muskel des Beckenbodens einhergeht. Weitere ungünstige Faktoren die den Beckenboden schädigen können, sind Dammriss oder Dammschnitt, Neugeborene von über 4000 Gramm, sowie Austreibungsphase über eine Stunde. Typische für die Schwangerschaft hormonelle und morphologische Veränderungen spielen auch eine Rolle bei der Entwicklung einer Beckenbodenschwäche. [12] 1.2.3. Hohe körperliche Belastung Einige körperliche Tätigkeiten (z.B. Heben und Tragen von schweren Lasten) können nach gewisser Zeit zur Schwächung der Beckenbodenmuskulatur beitragen. Gewisse Sportarten können auch schlechte Auswirkung auf die Stabilität des Beckenbodens haben. Ebenso können viele andere Haltungslagen (Hohlkreuz) die Schwächung und Überdehnung der Beckenbodenmuskulatur verursachen. 1.2.4. Chronische Husten Häufiges Husten durch langjährigen Nikotinkonsum („Raucherhusten“) sowie chronische Lungenerkrankung tragen auf Dauer einer Schwächung der Beckenbodenmuskulatur bei. [12] 1.2.5. Übergewicht Heutzutage bekanntestes Problem der Menschheit ist die Fettleibigkeit. Sie ist auch ein Risikofaktor für die Beckenbodenschwächung. Bei den übergewichtigen Frauen ist der Druck im Bauch erhöht und dadurch kommt es zur einen zusätzlichen Belastung des 20 Beckenbodens. Im Rahmen der Harninkontinez-Therapie bei übergewichtigen Frauen wird deshalb immer eine Gewichtreduktion empfohlen. [12] 1.2.6. Verletzungen der Beckenbodenmuskulatur Verschiedene Verletzungen der Beckenbodenmuskulatur oder der Schließmuskeln können die Ursache für eine Harninkontinenz sein. Eine unregelmäßige Wunde die durch das Eindringen eines pfahlartigen Gegensandes in die Weichteile entsteht, kann große Schäden am Beckenboden anrichten. [12] 1.2.7. Entfernung der Gebärmutter (Hysterektomie) Eine operative Entfernung der Gebärmutter, die sogenannte Hysterektomie, kann sich auch negativ auf den Beckenboden auswirken. Durch die Gebärmutterentfernung verliert das Urogenitalsystem an seiner Stabilität und dadurch wird das gesamte Organsystem gestört. Wenn zusätzlich auch der Gebermütterhals entfernt wird, wirkt sich das umso schlechter auf den Beckenboden aus. Bei der Gebärmutterentfernung ist es sehr wichtig vorerst den Nutzen und das Risiko abzuwiegen. Eine ausgeprägt myomatöse Gebärmutter stellt ein Beispiel für einen Nutzen dar. Durch die Bestrahlung im Rahmen von Krebstherapien kann es zu einer Schwächung des Beckenbodens kommen. [12] Die Ermittlung der Ursachen der Harninkontinenz ist unverzichtbar, weil nur die ursachengerechte Behandlung über längere Zeit erfolgreich sein kann. Die Trennung der passageren von den definitiven Ursachen gehört zu den wichtigen differential-diagnostischen Aufgaben. [13] Dabei spielt nicht nur der untere Harntrakt eine Rolle, sondern auch andere wichtige Faktoren wie Flüssigkeitshaushalt, Funktion des zentralen Nervensystems und Mobilität. Dies ist besonders bei geriatrischen Patientinnen mit Einschränkung der Mobilität, Verwirrtheitszustände, krankhaft gestörter Darmfunktion, chronischen Erkrankungen (Diabetes mellitus), sowie neurologischen Erkrankungen (Multiple Sklerose, Morbus Parkinson, Bandscheibenvorfall) von Bedeutung. Die Einnahme von einigen bestimmten Medikamenten kann zur einen Harninkontinenz führen. Das sind einige krampflösende Mittel, blutdrucksenkende 21 Medikamente, Anti-Parkinson- Medikamente, Antidepressiva (z .B Lithium), sowie Beruhigungsmittel welche die Wahrnehmung der Blasenfüllung ziemlich stark herabsetzen, sodass es zu Symptomen der Inkontinenz kommen kann. [1,12] 1.3 Formen der Harninkontinenz Nach der Ätiologie kann man verschiede Harninkontinenzformen zusammenfassen und dadurch voneinander unterscheiden. Es gibt erworbenen und kongenitalen Formen. Für die erworbenen Formen ist typisch, dass es nach Regulierung der primären Kontinenz zum Wiederauftreten von unwillkürlichem Harnverlust kommt. Zu angeborenen Formen gehören neurogene (Spina bifida) oder anatomische (Epispadie, Ureterektopien) Störungen welche erst nach dem Ausbleiben der primären Kontinenz klinisch manifest werden. [1] 1.3.1 Stressinkontinenz oder Belastunginkontinenz Stressinkontinenz wird definiert als Harnverlust während der körperlichen Anstrengung, ohne einen Harndrang zu verspüren. [9] Sie ist mit 35-45 % die häufigste Inkontinenzform bei Frauen und ist überdurchschnittlich häufig mit einer Senkung des Urorektogenitaltrakts kombiniert. Nach Ingelman-Sundberg (1952) kann man drei Schweregrade der Stressinkontinenz klinisch voneinander unterscheiden: Grad 1: Urinverlust bei schneller intraabdominaler Druckerhöhung (z.B. Lachen, Husten, Niesen) Grad 2: Urinverlust bei langsamer intraabdominaler Druckerhöhung (, z. B. Heben, Treppen steigen, Laufen) Grad 3: Urinverlust ohne Belastung [3] 1.3.2 Dranginkontinenz oder Urgeinkontinenz Dranginkontinenz ist durch unwillkürlichen Harnverlust gekennzeichnet, welcher von imperativem Harndrang begleitet wird oder der ihm vorausgeht. [9] Die Urgeinkontinenz stellt die zweithäufigste Inkontinenzform der Frau dar. [3] 22 1.3.3 Mischinkontinenz Das Symptom der Mischinkontinenz bedeutet unwillkürlicher Harnverlust, der von imperativem Harndrang begleitet wird und auch bei körperlicher Belastung auftritt. Es handelt sich um eine Mischung von Symptomen welche zur Belastungsinkontinenz und auch Dranginkontinenz gehören. [14] Bei 20–40% der Patientinnen sind Stress und Dranginkontinenz miteinander kombiniert. [3] 1.3.4 Reflexinkontinenz Charakteristisch für die Reflexinkontinenz ist eine vollständige Blasenentleerung, ohne Harndrang. [3] Die Störung liegt nicht im Gehirn, sondern in der Überleitung vom Gehirn zur Blase. Dieses Erscheinungsbild finden wir bei querschnittgelähmten Patientinnen, Multipler Sklerose, Diabetes Mellitus oder bei angeborener Rückenmarksschädigung (Spina Bifida). [15] 1.3.5 Überlaufinkontinenz Bei dieser Form der Inkontinenz wird die Kapazitätsgrenze der Blase infolge einer Störung der Blasenmotorik überschritten. Dabei fließt so viel Urin aus der Blase, bis der Druck zwischen Blase und Urethra ausgeglichen und wiederhergestellt ist. Was verbleiben kann sind Restharnmengen. Die Überlaufinkontinenz ist meist durch periphere Nervenschädigungen, z.B. nach ausgedehnten Krebsoperationen im kleinen Becken, bedingt. Wenn die Urethra durch ein mechanisches Hindernis (z. B. Descensus uteri, Myom, Tumor) komprimiert wird, tritt derselbe Effekt ein. [3] 1.3.6 Extraurethrale Inkontinenz Unter extraurethraler Inkontinenz versteht man einen Urinabgang durch andere Öffnungen als durch die Urethra. Die häufigste Ursache für Fistelbildungen sind der extraurethrale Urinverlust. Sie treten auf infolge einer Bestrahlung, nach gynäkologischen Operationen oder sind traumatisch bedingt. [3] 23 2 Urgeinkontinenz oder Dranginkontinenz ÜAB (Überaktive Blase), OAB (overactive bladder) Abbildung 4: Unterschied zwischen gesunde und überaktive Blase [23] 2.1 Definition Dranginkontinenz (Urge-Inkontinenz, englisch: OAB – Overactive Bladder, frühere Synonyme: Reizblase, Blasenschwäche, Urge-Syndrom, Urgency-Frequency-Syndrom) ist gekennzeichnet durch starken Harndrang und unwillkürlichen Urinabgang während der Blasenfüllungsphase. Im Gegensatz dazu tritt bei der Urgency-Symptomatik zwar ein Harndrang auf, zu einem Urinabgang kommt es jedoch nicht.[3] Die Kennzeichnung von ÜAB ist laut ICS (2002) Definition durch folgendes zu erkennen:“ Imperativer Drang mit oder ohne Inkontinenz der häufig kombiniert ist mit gehäufter Mitktion tagsüber oder nachts, ohne, dass dabei ein Harnwegsinfekt oder eine andere offensichtliche Pathologie 24 vorhanden ist“. [16] Die Urge- oder Dranginkontinenz ist mit 25–35% die zweithäufigste Form der weiblichen Harninkontinenz und steht, bezogen auf Störungen der Reservoirfunktion der Blase, sogar an erster Stelle. [3] OAB ist eine sehr häufige Erkrankung besonders bei Patienten mit zunehmendem Alter .Die Lebensqualität der Betroffenen wird sehr strak beeinfflust. [16] Man unterscheidet hier folgende Formen: 1) Motorische Dranginkontinenz bei der autonome Detrusorkontraktionen nachweisbar sind, liegt eine Funktionsstörung des M. detrusor vesicae vor. Entscheidend ist der Wegfall der zentralen Hemmung der Blase, bei normalen sensorischen Impulsen. [3] Es handelt sich um einen unwillkürlichen Harnverlust durch das Auftreten von unwillkürlichen Detrusorkontraktion. Die motorische Dranginkontinenz unterscheidet sich kaum in ihre Symptomatik von der sensorischer Dranginkontinenz .Deswegen ist keine sichere Differenzierung dieser beiden Formen möglich. Aufgrund der Häufigkeit wurde das Auftreten von unspezifischen Harnwegsinfekten als Ursache für motorische Drangnkontinenz in Betracht gezogen. Neurogene und myogene Faktoren gehören auch dazu, da sie verantwortlich für die Entstehung von Detrusorinstabilität sind. Beim allen Patienten mit verschiedenen Ursachen der Detrüsorinstabilität wurden anhand der Biopsie Zeichen einer Denervierung gezeigt. [17] Die häufigsten Ursachen sind neurologische Erkrankungen wie Morbus Parkinson, Hirntumoren, Morbus Alzheimer, Mantelkantensyndrom, senile Demenz, Apoplex, Polyneuropathien (z.B. in Folge Diabetes mellitus) oder Medikamenteneinnahme (z.B .Parasympathomimetika). [3] 2) Sensorische Dranginkontinenz hat folgende Merkmale: Blasenkapazität ist vermindert ohne unwillkürliche Detrusorkontraktionen , dazu gehört auch der frühe Harndrang und Hypersensitivität. [17] Die verstärkten afferenten Impulse welche aus der Blasenwand kommen, führen bei der sensorischen Dranginkontinenz zu imperativem Harndrang bei kleinen Urinvolumina. [3] Die häufigsten Ursachen und Erkrankungen sind: postmenopausaler Östrogenmangel, Radiozystitis, Carcinoma in situ und insbesondere die interstitielle Zystitis [17] 2.2 Ätiologie und Symptomatik der ÜAB Es gibt viele verschiedene Ursache die verantwortlich sind für Entstehung einer überaktive Harnblase: 25 Symptomatisch: Unspezifischer Harnwegsinfekt, Spezifische Zystits (TBC), Interstitielle Zystitis, Radiozystitis, Obstruktion Cyclophosphamidzystitis, (mechanisch, funktionell), Östrogenmangel, anatomische infravesikale Anomalien (Urethral- divertikel), Urethralkarunkel, Urethralprolaps, Fremdkörper, Steine (intravesikal, intravaginal, intrauterin), Tumoren (Blase, Urethra), neurologische Läsionen (Suprasakral) Psychogen Idioppatisch (Reizblase, Urethralsyndrom, Frequency-Urgency-Syndrom) [18] 1) Dranginkontinenz: Unwillkürlicher Harnverlust im Zusammenhang mit verstärktem Harndrang 2) Imperativer Harndrang: bedeutet plötzlicher, ohne Vorwarnung einsetzender Harndrang, der mit der Gefahr des Harnverlustes einhergeht 3) Nykturie: Unterbrechung des Schlafes zur Blasenentleerung wegen Drang 4) Pollakisurie: bedeutet >8 Miktionen/24 Stunden bei normaler Harnmenge (bis 2,8 l/24 h) [19] Pollakisurie ohne Restharnbildung (Frequency) und imperativen Harndrang (Urgency, Urge) deuten auf eine Störung der Speicherfunktion der Harnblase hin, die sich im schwersten Fälle als Dranginkontinenz (Urgeinkontinenz) äußern kann. Die Prävalenz bei Frauen über 40 Jahre beträgt in Europa 17,4%, wobei Pollakisurie mit 85% am häufigsten genannt wird, gefolgt von imperativen Harndrang (54%) und Dranginkontinenz (36%) (Milsom et al.2001). Die Symptome der Pollakisurie, des imperativen Harndrangs und der Dranginkontinenz wurden von der International Continence Society (ICS) zu „Overactive Bladder“ (OAB) zusammengefasst. Das ehemalige Frequency-Urgency-Syndrom (Pollakisurie, imperativer Harndrang) wird nun als OAB-dry und die Dranginkontinenz als OAB-wet differenziert: Overactive Bladder (OAB) = Symptomenkomplex OAB-dry = Frequncy-Urgency-Syndrom, Reizblase, Urethralsyndrom OAB-wet = Dranginkontinenz,Urgeinkontinenz [18] 26 Abbildung 5: Die Beziehung zwischen den verschiedenen Symptomen der OAB [20] 2.3 Diagnostik der ÜAB Die Diagnostik im Rahmen der urogynäkologie hat eine wichtige und entscheidende Bedeutung .Das heißt wenn diese korrekt durchgeführt wurde, könnte man Patienten eine individualisierte Therapie ermöglichen. Die Basisdiagnostik ist gekennzeichnet durch die Anamnese, Inspektion Funktionsuntersuchung /Palpation, (Husten- oder Harndiagnostik, Sonographie Vorlagenwiegetest). und Perinealsonographie, urodynamische Untersuchung oder Urethrozystoskopie kommt zum Einsatz wenn der klinische Befund und die Symptome voneinander abweichen. Es ist sehr wichtig das Basisverfahren gründlich durchzuführen und auszuwerten, somit kann man einem großen Teil den Patienten invasive und teure Spezialdiagnostik ersparen. [21] 27 2.3.1 Basisdiagnostik Anamnese: Auf die erste Stelle in der Basisdiagnostik der Inkontinenz steht eine gründliche und zeitaufwendige Anamnese. [9] Der Grad der Beeinträchtigung ist für die Therapieplanung von wichtiger Bedeutung. [3] Die Anamnese beginnt immer mit den aktuellen Beschwerden. Folgende Punkte sollten bei der Anamnesebehebung abgefragt werden: Beginn/Dauer und Schwergrad der Symptome Urinabgang beim Husten, Niesen, Hüpfen oder schweren Heben (Verdacht auf Belastungsinkontinenz), bei Patientinnen, die über ständigen Urinabgang klagen, muss auch an eine Scheidenharnfistel gedacht werden Menge des unfreiwilligen Urinabgangs (Verbrauch von Einlagen, Windeln) Häufigkeit der Miktion (Pollakisurie, Nykturie), bei mehr als 10x pro Tag liegt der Verdacht auf Urgeinkontinenz vor, Nykturie: Herzinsuffizienz Schmerzhaftigkeit der Miktion-Dysurie (Verdacht auf Entzündung), Makrohämaturie, rezidivierende Harnwegsinfekte, Descenzusbeschwerden Neurologische Erkrankungen (Multiple Sklerose, M. Parkinson, Diskusprolaps) und Internistische Erkrankungen (Diabetes mellitus) Art und Menge eingenommener Medikamente (Psychopharmaka) Stuhlgewohnheiten (Opstipation, Diarrhö, Stuhlinkontinenz) Operationen und Verletzungen geburtshilfliche Menstruations- und Sexualanamnese [3,9,11] Ziel der Anamnese ist es, die Beschwerden und die persönlichen Beeinträchtigungen der Patientin so genau wie möglich herauszufinden. Ein spezieller Inkontinenz-Fragebogen den die Patientin vor der Untersuchung ausfüllt ist dabei hilfreich. Wichtig ist vor allem in welcher Form der Urinverlust auftritt. [3] Mit der Hilfe eines Inkontinenzfragenbogens nach Gaudenz(1979) welche sich aus 16 Fragen zur Miktion, Inkontinenz und Lebensqualität zusammensetzt, kann man Drang-und Belastunginkontinenz voneinander unterscheiden. Es werden jeweils 0-26 Punkte vergeben. Nach der Punktezahl ist es dann möglich bestimmte Symptome der Belastungs-oder Dranginkontinenz zuzuordnen. Siehe Anhang (Fragenbogen nach Gaudenz). [17] Siehe Anhang (Fragenbogen nach Gaudenz) 28 Miktionstagebuch: Im allen Problemfällen empfiehlt es sich über 3-4 Tage ein Miktionstagebuch anlegen zu lassen, in dem der Zeitpunkt und die Menge der spontanen Miktionen, Zeitpunkt und Menge des ungewollten Harnabganges, Zeitpunkt, Menge und Art der Flüssigkeitsaufnahme einzutragen sind. Dieses Tagebuch sollte bei jeder konservativer Behandlung weitergeführt werden, um den Erfolg oder den Misserfolg zu dokumentieren. [11] Miktionstagebücher dienen dazu, Symptome der überaktiven Blase im klinischen Bereich zu beurteilen und die überaktive Blase zu behandeln. [22] Siehe Anhang (Miktionstagebuch) Klinische Untersuchung: Zu der körperlichen Untersuchung gehört der Allgemeinstatus, Inspektion des äußeren Genitale und Palpation (Meatusstenose, Altesatrophie) , Überprüfung des Anal- und Bulbokavernosusreflexes, und Suche nach Sensibilitätsausfälle (Reithosenanästhesie).Im Rahmen der gynäkologischen Untersuchung wird besonders auf Scheidenepithels und seine Veränderungen (pH-Metrie) geachtet. Bei Frauen in der Postmenopause wird einen Abstrich aus Urethra gemacht mit welchen man den karyopyknotische Index (KPI) bestimmen kann. Karyopyknotischer Index (KPI) zeigt in Prozent das Verhältnis von Oberflächen-, Intermediär- und Basalzellen. Eine Verminderung der Oberflächenzellen gibt somit eine Auskunft und Hinweis auf eine Atrophie der Schleimhaut und der Urethra und könnte eine Ursache für die Entstehung von Inkontinenz sein. [9] Mit dem Spekulum wird die Scheide gespreizt und gleichzeitig das Scheidensekret bzw. der Östrogenisierungsgrad der Scheidenhaut beurteilt. Langsam wird zunächst das vordere, dann das hintere Spekulumblatt zurückgezogen. Beim Zurückziehen des hinteren Spekulumblattes wird die Patientin zum Pressen oder Husten aufgefordert. Hierbei kann eine mögliche Senkung der Scheidenwand beobachtet werden (Zystozele, Urethrozele, Enterozele, Rektozele,). Ein Verstreichen des Urethrovesikalwinkels während des Pressens kann ein Hinweis auf eine Lockerung des urethralen Halteapparates sein. Während der Untersuchung werden zwei einfache diagnostische Tests zur Beurteilung der Kontinenz durchgeführt die im Folgenden dargestellt werden. 29 Stresstest: Verliert eine Patientin beim Husten oder Pressen Urin liegt mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Stressinkontinenz vor. Bonney-Probe: Durch Anheben der vorderen Vaginalwand rechts und links der mittleren Urethra an die Symphysenhinterkante wird durch erneutes Auffordern zum Husten die Effektivität eines operativen Vorgehens geprüft. Zeigt der Test Kontinenz ist eine Operation voraussichtlich erfolgversprechend. Ein Descensus uteri kann durch das Mitgehen des Spekulums bei den Bewegungen der Portio uteri beim Pressen erkannt werden. Bei der Palpation des Beckenbodens wird seine Aktivität bei reflektorischer oder willkürlicher Anspannung geprüft. Die Muskelreaktion ist bei einer Beckenbodeninsuffizienz nur schwach oder gar nicht zu tasten. [3] Der Vorlagen-(Pad-)Test: Gehört zu der einfachen Methode mit welcher das Ausmaß der Inkontinenz bestimmt werden kann. Trocken-und Nassgewicht einer Vorlage wird vor bzw. nach der Beendigung des Programmes gemessen. Dieses Programm besteht aus verschiedene Bewegungen die eine Stressinkontinenz (z. B springen) oder eine Urgeinkontinenz (z. B mit fließendem Wasser Hände waschen) hervorrufen. Manchmal kann ein Harnröhrendivertikel Drangsymptomatik verursachen die entweder mit der transvaginalen Sonographie oder Doppelballon nachgewiesen werden kann. [9] Restharnbestimmung: Diese erfolgt nach Spontanmiktion entweder mittels Einmalkatheter oder Ultraschall. Eine Restharnmenge unter 100ml kann noch als normal angesehen werden. Restharn über 100ml bedarf einer weiteren Spezialuntersuchung. Bei einer Diskrepanz zwischen subjektiven Beschwerden und klinischen Befund muss spezielle (urodynamischen Untersuchung, Ultraschall) angeordnet werden. [23] 30 Diagnostik Laboruntersuchungen: Eine orientierende Harnuntersuchung bei auffälligem Befund und eine Urinkultur (Suche nach Chlamydien und anaeroben Bakterien sowie Mykolpalsem/Ureaplasme) zu Ausschluss von Harnwegsinfekten ist obligat. [11] 2.3.2 Spezialdiagnostik 1) Urethrozystoskopie: Die enge anatomische und funktionelle Beziehung der weiblichen Harnröhre und Harnblase zum inneren Genitale und dem Beckenboden verpflichtet auch Gynäkologen mit der Durchführung der Urethrozystoskopie zum Zweck der Diagnostik vertraut zu sein.[24] Die Urethrozystoskopie ist eine endoskopische Methode zur Beurteilung von Blase und Urethra. Sie ist ein wesentlicher Bestandteil jeder Untersuchung bei Blasenbeschwerden. Bei der Untersuchung werden über eine durch die Urethra eingeführte Optik die Mukosa (Entzündung, Tumor), die Ureterostien (Lage, Form, Funktion), sowie eventuelle Fremdkörper beurteilt. 2) Urodynamische Untersuchungen: Bei urodynamischen Untersuchungen werden die Druckverhältnisse der Blase, Urethra und des Darmes über einen Katheter gemessen. Im Einzelnen handelt es sich bei urodynamischen Untersuchungen um eine Urethraprofilometrie, die Zystotometrie und die Uroflow-Messung.[3] Manometrie Harnblasensenitivität, Volumen und als urodynamische Untersuchung bestimmt Stabilität des Detrusors, im Unterschied zur Profilometrie welche Aussagen über den Sphinkterapparat gibt.[9] Alle urodynamischen Untersuchungen werden nach International Continence Society (ICS) durchgeführt und nach ihren Kriterien ausgewertet.Unterscheidung zwischen Formen der Inkontinenz und Beurteilung von Blasenentleerungstörungen ist das wichtigste Ziel dieser Untersuchungen. [25] 31 Zystometrie: Bei der Zystometrie wird der Blaseninnendruck während der Füllung der Blase über einen intravesikal eingelegten Katheter gemessen. [11] Hierzu wird eine doppelläufige Messsonde in die Blase eingeführt. Zur gleichzeitigen Messung des intraabdominalen Drucks wird eine weitere Messsonde im Darm platziert. Das normale Füllungsvolumen bei Erwachsenen beträgt ca. 500ml. Schon bei 250ml Füllungsvolumen tritt physiologischer weise Harndrang auf der bei weiterer Füllung wieder verschwindet und sich erst bei Erreichen der Blasenkapazität wieder stark bemerkbar macht. Kontraktionen des Detrusors, sog. Autonome Detrusorkontraktionen, sind pathologische Ereignisse. Sind sie unterdrückbar, handelt es sich um eine Detrusorinstabilität, führen sie jedoch zusätzlich zu unwillkürlichem Urinabgang, handelt es sich um eine motorische Dranginkontinenz. Ursachen können neurologische Erkrankungen oder Diabetes mellitus sein. [3] Mit dieser Untersuchung lässt sich die Speicherfunktion der Blase beurteilen und sensorische und motorische Störungen erkennen. Sie objektiviert damit eine neurologische oder eine sensorische/motorische Dranginkontinenz. [11] Urethrozystormetrie/Urethraprofilometrie: Es handelt sich um eine Untersuchung zur Überprüfung der Urethraverschlussfunktion. Hierzu wird die Druckübertragung von der Blase auf die Urethra gemessen und das Druckprofil in Ruhe und unter Belastung (Husten) aufgezeichnet.[3] Die Untersuchung dient deshalb zum Nachweis der Belastungsinkontinenz und zur Unterscheidung einer hyporeaktiven (schlechte Drucktransmission) von einer hypotonen (hypokotraktilen) Urethra.[11] Uroflowmetrie: Sie liefert als nichtinvasive Maßnahme Informationen über die Harnmenge pro Zeit während der Miktion (normal: 20-50 ml/s), gibt also Hinweise auf eine gestörte Blasenentleerung und kann zur Objektivierung einer Miktionsstörung eingesetzt werden. [11] Die Blasenentleerung erfolgt physiologischer weise zügig in einer Portion und ohne Restharnbildung. Ein starker Anstieg des Blasendruckes in Kombination mit einem schwachen Harnfluss weist auf ein Abflusshindernis hin, z. B. durch Einengung der Harnröhre bei Tumoren oder Steinen. [3] 32 3) Bildgebende Diagnostik: Sonographie: Die Sonographie der unteren ableitenden Harnwege hat in den letzten Jahren an Bedeutung zugenommen. Die Vorteile der sonographischen Untersuchung sind nichtinvasiv und haben keine Strahlenbelastung. Die Nachteile einer sonographischen Untersuchung liegen zum Beispiel vor bei einem ausgeprägten Prolaps die Ultraschallsonde die durch diesen Prolaps weggeschoben wird. Der Abdominalschallkopf wird verwendet und auf das Perineum (Perinealsonographie), Vaginalschallkopf (Sektorschallkopf), oder auf dem Introitus (Introitussonographie) platziert. Die Blasenfüllung sollte bei der Untersuchung 200-300 ml betragen. Es wurden die Position, Mobilität des Blasenhals in Relation zur Symphyse (in Ruhe, beim Pressen und bei Kontraktion) beurteilt .Mit der sonographischen Untersuchung kann man Aussagen über ein eventuelles Vorhandensein von Urethradivertikeln oder Trichterbildung des Blasenhalses (beim Husten und Pressen) bekommen. [3,25] Laterales(seitliche) Zystourethrogramm: Im Ruhe und unter Belastungsbedingungen lässt sich die topographische Zuordnung der Harnröhre, des Blasenhalses und Blasenbodens zu den übrigen Beckenorganen nachweisen und ein rotatorischer von einem vertikalen Descensus oder einer reinen Zystozele unterscheiden. [26] Das laterale Zystourethrogramm ist eine klassische Form der Darstellung von Blase und Urethra im Rahmen der Diagnostik von Blasenfunktionsstörungen. Die Blase wird retrograd mit Kontrastmittel gefüllt und die Urethra mit Kette oder Docht markiert. Zwei Aufnahmen im lateralen Strahlengang (unter Ruhebedingungen und beim Pressen) zeigen die Beweglichkeit des Blasenhalses im Vergleich zu den knöchernen Strukturen des kleinen Beckens. [3] MRT (Magnetresonanztomographie): In der Vergangenheit war das MRT nicht die Methode der ersten Wahl zur Abklärung der weiblichen Inkontinenz. MRT hat durch ihren ausgezeichneten Weichteilkontrast sowie der Abwesenheit von ionisierenden Strahlen die Möglichkeiten die weibliche Urethra, sowie deren Sphinkter und die unterstützenden Bandstrukturen darzustellen.[17] 33 2.4 Therapieoptionen bei der Überaktiven Harnblase Bei der motorischen und sensorischen Dranginkontinenz wird die zugrundeliegende Erkrankung behandelt. Bei der idiopathischen Dranginkontinenz steht die medikamentöse Therapie evtl. zusammen mit einem Blasentraining oder einer supportiven Psychotherapie im Vordergrund. [3] Nach den Ergebnissen der Diagnostik wurde eine Stufentherapie zusammengestellt: Abbildung 6: Die Grundsäulen der OAB-Therapie [27] 2.4.1 Konservative (nicht-operative) Therapie 2.4.1.1 Allgemeinmaßnahmen Das Beschwerdebild kann durch die Beseitigung von zusätzlichen Triggern gebessert werden. Diese erfordert eine exakte Anamnese und eine genaue Exploration des sozialen 34 Umfeldes und der Lebensumstände von Patientinnen. Dazu gehört die Mobilisation und Motivation, (Diuretika, Inkontinenzberatung zentral dämpfende und Betreuung, Medikamente) Reduktion und von Verbesserung Medikamenten der sanitären Gegebenheiten (Erreichbarkeit, behindertengerecht). [1] 2.4.1.2 Verhaltenstherapie der überaktive Harnblase Unter dem Begriff der Verhaltenstherapie (cognitive behavioral therapy) zählen Möglichkeiten wie Blasentraining, das Führen eines Miktionstagebuches, Trink- und Ernährungsmodifikation (Steigerung der Trinkmenge fünf/sechs Gläser Wasser/Tag, Verzicht auf Koffein und kohlensäurehaltige Getränke) und Beckenbodengymnastik. Meist wird das physiotherapeutische Beckenbodentraining, welches mit Biofeedback noch zusätzlich verstärkt werden kann, der Kategorie „Verhaltenstherapie“ zugeordnet.[28] Durch speziell ausgebildete Physiotherapeuten oder mithilfe der Bio-Feedback-Geräte bei denen eine in die Vagina eingelegte Sonde die Aktivierung des M.levator ani verifiziert, kann dieses Problem umgangen werden. Die Physiotherapie muss mindestens 3 Monate konsequent durchgeführt werden damit ein Therapieerfolg abgeschätzt werden kann.[11] Das physiotherapeutische Beckenbodentraining, welches mit Biofeedback noch zusätzlich verstärkt werden kann, wird der Kategorie „Verhaltenstherapie“ zugeordnet .[28] Beckenbodentraining: 1. Kotraktionsübungen: Das richtige Kneifen bei gleichzeitig entspannter Bauchdecke soll unter fachmännischer Anleitung erlernt werden 2. Entspannungsübungen: Bei Beckenbodenverspannung oder bei Verspannung des Harnröhrensphinkter. Oft durch Biofeedback unterstützt (=optische/akustische Darstellung von Signalen )[1] Es sollten drei Wiederholungen von 8-12 Kontraktionsübungen durchgeführt werden die dann für 6-8 Sekunden gehalten werden und 3-4-mal pro Woche durchgeführt werden. Das Cochrane-Review (2001) hat gezeigt, dass bei Frauen die Beckenbodentraining durchgeführt haben die Wahrscheinlichkeit der Heilung sieben Mal höher und eine allgemeine Verbesserung der Symptomatik 23-mal höher ist. [29] 35 Miktionstraining/Blasentraining Ziel eines Miktionstrainings ist es, durch eine aktive Blasentherapie (Anspannen des Beckenbodens bei Harndrang), die Blasenkapazität zu vergrößern und eine entsprechende Blasensensibilität zu erreichen. Die Patienten sollten versuchen den imperativen Harndrang zu unterdrücken und sie werden auch aufgefordert die Miktionsintervalle zu verlängern. [30] Toilettentraining: Passive Blasentherapie basiert auf individueller Blasenkapazität mit der Hilfe eines Miktionsprotokolles. Ihr Ziel wäre dem unwillkürlichen Harnverlust zuvorzukommen.[1,30,31] Für die Therapie der OAB hat sich als sehr hilfreich eine Führung eines zeitgenauen Miktionstagebuches mit aller Flüssigkeitszufuhr Toilettengänge, Entleerungsmengen, und Inkontinenzepisoden, gezeigt. So bekommt man einen Einblick in das Miktionsverhalten in normalem Alltag des Patienten. [30] Burgio et al. beobachtete bei älteren Frauen mit Dranginkontinenz einen Rückgang der Inkontinenzepisoden um bis zu 88,5% bei Kombination der Oxybutynin-Einnahme mit Verhaltenstherapie. Im Vergleich dazu kam es bei reiner Pharmakotherapie zu einer Reduktion der Inkontinenzhäufigkeit von 72,2%. Diese Studie zeigt, dass die Kombination von Medikamenten und Verhaltenstherapie in einem abgestuften Programm bei Patientinnen mit Dranginkontinenz vom zusätzlichen Nutzen sein kann. [32] 2.4.1.3 Medikamentöse Therapie der überaktive Harnblase Eine Vielzahl von Medikamenten werden in einer pharmakologischen Therapie der ÜAB eingesetzt. Die meisten dieser Medikamente haben eine antimuscarinische Wirkung, aber auch Antidepressiva, Vasopressin-Analoga, Alpha-Adrenozeptor Antagonisten und betaAdrenozeptor-Agonisten werden auch in der Therapie benutzt.[33] 36 Muskarin-Rezeptorantagonisten (Anticholinergika/Antimuskarinika): Anticholinergika sind die am häufigsten verwendeten Wirkstoffe und Mittel der 1. Wahl in der medikamentösen Therapie der ÜAB. Sie reduzieren den intravesikalen Druck, steigen die Compliance, führen zur Erhöhung des Blasenkontingents und reduzieren ungehemmt die Detrusorkontraktionen.[33] Muskarinrezeptoren können in verschiedenen Organen nachgewiesen werden. Fünf Subtypen sind bekannt (vgl. Tabelle 1).[34] Muskarinrezeptoren haben einen entscheidenden Einfluss auf die neuromuskuläre Signaltransmission, so auch auf die Detrusorfunktion. Durch ihre Funktion, wird die Bindung des Acetylcholins an die cholinergen Rezeptoren blockiert, die wiederum in den Muskelzellen des Detrusors als auch in der Blasenwand platziert sind. Die Vermittlung der kontraktionshemmende Wirkung an der Harnblase wird über M3-Rezeptoren und möglicherweise auch über M2Rezeptoren stattfinden. [30] Muskarinrezeptor – Subtyp Vorkommen Funktion Mögliche Nebenwirkungen M1 Hindrinde,Hippocampus, Speicheldrüse, sympatische Ganglien M2 Glatte Muskulatur, Stammhirn, Herzmuskel Kognitive Funktion Reaktionsfähigkeit Errinerungsvermögen Stürze, Unfälle,Delirium Tachykardie, Palpitationen, Angst M3 Glatte Muskulatur, Speicheldrüse, Auge Gedächtis und kognitive Funktion, Speichel- und Magesäuresekretion Herzfrequenz, Magensphinktertonus Blasenkontraktion, Darmmotilität, Speichel- und Tränensekretion, Akommodation des Auges M4 M5 Basales Vorderhirn, Striatum, Speicheldrüsen Substantia nigra, Auge (Ziliarmuskel) Sicht (verschwommen) als Folge evt. Stürtze, Unfälle Mundtrockenheit Unbekannt Unbekannt Unbekannt Unbekannt Tabelle 1: Verteilung und Funktion der Muskarinrezeptoren im Körper[34] Blase: Nachgewiesen wurden die Muskarinrezeptoren im Detrusor vesicae (M3 und M2),Urothel auf mRNA-Ebene (M1–5) als auch präjunktional an den Nervenendigungen (M1, M2, M4). In der menschlichen Blase überwiegen die Muskarinrezeptoren vom M2(80%) und vom M3-Subtyp (20%). M3 Rezeptoren sind hauptsächlich für die Kontraktionssteuerung verantwortlich. Eine mögliche Rolle des M2-Rezeptors im Detrusor 37 ist die Hemmung der durch die sympathischen Nerven ausgelösten Entspannung, wodurch die Kontraktion verstärkt und die Effizienz der Blasenentleerung gesteigert wird. Medikamentengruppe Wirkstoff Dosierung Anticholinergika Tolterodin IR Tolterodin ER Oxybutynin IR Oxybutynin ER Trospiumchlorid Darifenacin Solifenacian Fesoterodine Spasmolytikum Neurotoxin Flavoxat Botulinumneurotoxin Typ A Seltener verwendete Medikamente (keine Anticholinergika) Noradrenalin-ReuptakeImipramin Inhibitoren Serotonin-ReuptakeHemmer Duloxetine 1 x 4 mg/Tag abends 2 x 2 mg/Tag 3 x 5 mg/Tag 1 x 5 mg/Tag 1 x 10 mg/Tag 1 x 15 mg/Tag Hauptflaster:2x/Woche 2 x 20 mg/Tag Hauptflaster:2x/Woche 1 x 7,5 mg/Tag 1 x 15 mg/Tag 1 x 5 mg/Tag 1 x 10 mg/Tag 1 x 4 mg/Tag 1 x 8 mg/Tag 3 x 200 mg/Tag 100 Einheiten 3 x 10-25 mg/Tag 2 x 40 mg/Tag Tabelle 2: Medikamente zur Behandlung der OAB [34]: IR: immediate release (sofortige Wirkstofffreissetzung); ER: extended release (verzögerter Wirkstofffreisetzung) Neuere Arbeiten zeigen, dass bei einer kranken Blase M2-Rezeptoren möglicherweise eine größere Rolle spielen. [35] Andersson hat gezeigt, dass diese M2-Rezeptoren auch im Urothel gefunden werden und möglicherweise die Blasen-afferenten Reize modulieren. Neben der Hauptrolle des Acetylcholin als Effektor der parasympathisch gesteuerten Detrusorkontraktion könnte eine basale Freisetzung von Acetylcholin in der Speicherungsphase zur Entstehung einer OAB beitragen. [35,36] Anticholinergika bewirken gegen Placebo eine signifikant höhere Heilungs- und Verbesserungsrate der OAB, eine Verminderung der Inkontinenzepisoden sowie der Miktionsfrequenz und eine mäßige Verbesserung der Lebensqualität. [34]Es existieren mehrere verschiedene 38 Substanzen mit antimuskarinerger Wirkung, von denen die wichtigsten erwähnt werden sollten (vgl. Tab. 2): Tolterodin: Tolterodin ist die best untersuchte Substanz zur Behandlung der ÜAB. Es handelt sich um einen kompetitiven Muskarin-Rezeptorantagonisten und hat keine ausgeprägte Selektivität für Subtypen der muskarinergen Rezeptoren. [37] Es handelt sich um ein tertiäres Amin und ist das weltweit am häufigsten verordnete Medikament zur Therapie ÜAB.[34] Tolterodin ist ein Muscarin-Antagonist der in kurzwirksamen (zweimal täglich) und langwirksamen (einmal täglich) Formen gegeben werden kann. Beide Formen haben statistisch und klinisch signifikante Effekte auf die Symptome der überaktiven Blase in mehreren randomisierten, kontrollierten klinischen Studien gezeigt. [38] Oxybutinin: Oxybutynin ist das „klassische“ Anticholinergikum mit antimuskarinischer, lokalanästhetischer und muskelrelaxierender Wirkung. Patienten haben jedoch im Vergleich mit Tolterodin vermehrt Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit angegeben. Trospiumchlorid: Bei Trospiumchlorid handelt es sich um ein quartäres Amin, im Gegensatz zu den tertiären Aminen der anderen beschriebenen Substanzen. Es zeigte in placebokontrollierten Studien eine signifikant bessere Wirkung gegenüber Placebo. Außerdem hat es, genauso wie Tolterodin, eine ähnliche Wirksamkeit wie Oxybutinin bei geringeren Nebenwirkungen. Aufgrund der limitierten Kapazität, die Blut-Hirn-Schranke zu überqueren, wird bei Trospiumchlorid über weniger zentralnervöse Störungen berichtet. Darifenacin: Darifenacin ist ein starker selektiver Muskarin-M3-Rezeptorantagonist. Ein Vorteil dieses Medikaments ist die Möglichkeit bei ungenügendem Ansprechen die Dosis von 7,5 mg auf 15mg zu erhöhen. Falls erforderlich, sollte die Erhöhung nach zwei Wochen erfolgen. Darifenacin werden, im Unterschied zu Trospiumchlorid, wegen der relativen M3Selektivität geringe Raten an kognitiven Störungen zugeschrieben. Dies ist gerade bei 39 Patienten mit kognitiven Störungen und altersbedingten Gedächtnisproblemen relevant. [37] Unter Darifenacin tritt eine Opstipation trotz oder gerade wegen der M3-Selektovität häufiger auf als unter der buschigen Anticholinergika, da die verantwortlivh M3Rezeptoren auch im Bereich des Darmes lokalisiert sind. [34] Solifenacin: Hierbei handelt es sich um ein tertiäres Amin, das ebenfalls zu den M3-selektiven Anticholinergika zählt. Solifenacin hat eine Vorteil gegenüber anderen Anticholinergika in seinen Einmalgaben vorgesehenen individuellen Dosistitration von 5- und 10-mg.So zeigte es im Vergleich mit Tolterodin als Einmalgabe eine ziemlich hohe Effektivität und eine geringe Nebenwirkungsrate .In eine Head-to-Head-Studie (STAR Study) wurde Tolterodin 4mg retard mit 5mg Solifenacin direkt verglichen und es wurde eine vergleichbare Effektivität bewiesen. Bei der Dosissteigerung auf 10mg konnte ein weiterer Therapiegewinn erzielt werden. Durch die Möglichkeit der Dosiseskalation auf 10mg konnte in der Solifenacin-Gruppe ein zusätzlicher Therapiegewinn erreicht werden. Allerdings zeigte sich im Vergleich mit Tolterodin auch, dass die Mundtrockenheit als Nebenwirkung besonders bei 10mg Dosierungen erhöht war. Nach dem Gebrauch von Solifenacin kommt es oft zur einer zusätzlichen Nebenwirkung, nämlich Obstipation. [39] Flavoxat: Flavoxat ist ein tertiäres Amin welche ist muskelrelaxierend, lokalanästhetisch, und hat noch dazu kalziumantagonistische Wirkung. Seine anticholinergische Wirkung konnte nicht bewiesen werden. [34] Einige frühere klinische Studien haben positive Wirkung von Flavoxate bei Patienten mit OAB gezeigt, aber nachfolgende durchgeführte randomisiertkontrollierte Studien zeigten jedoch, dass die Flavoxate keine Wirksamkeit in der Therapie der überaktive Blase haben. [40] 2.4.1.4 Nebenwirkungen der anticholinergen Therapie Die Häufigkeit der therapieassoziierten Nebenwirkungen verhält sich je nach Wirkstoff, Dosis und Applikationsform unterschiedlich. Chapple et al. sind nach einer durchgeführten Metaanalyse zum Ergebnis gekommen, dass sich die Anticholinergika durch ihre Verträglichkeit und Sicherheit unterscheiden.Hinsichtlich der klinischen Wirkung unterscheiden sich die Anticholinergika nur marginal, doch im Bezug auf die 40 Verträglichkeit besteht ein wesentlicher Unterschied. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Mundtrockenheit, Akkomodationsstörungen und Obstipation. Vor allem bei älteren Patienten kommt es auch zu zerebralen Nebenwirkungen mit Beeinträchtigung des Gedächtnisses. Muskarinische Rezeptoren kommen nicht nur in der Harnblase, sondern überall im menschlichen Körper vor, weshalb man die Nebenwirkungen dieser Medikamente auch nachvollziehen kann: • Gastrointestinaltrakt (Obstipation) • Herzen (Tachykardie) • Augen (Akkomodationsstörungen) • Speicheldrüsen (Mundtrockenheit) Kontraindikationen: Tachyarrhythmie. Harnretention, Megakolon, Myasthenia gravis, Colitis ulcerosa, Megakolon, Engwinkelglaukom. Einige Antimuskarinika können durch die Blut-Hirn-Schranke passieren und zentralnervösen Nebenwirkungen auslösen. Viele geriatrische Patienten werden wegen einer beginnenden bzw. manifesten Demenz mit Cholinesterasehemmern behandelt. Durch die Anticholinergikagabe würde die Therapie wesentlich beeinflusst werden. Anticholinergika können auch den Nutzeffekt der Cholinesterasehemmer senken und zu den zentralnervösen Nebenwirkungen führen. Die Liquorgängigkeit ist sehr unterschiedlich. Das Oxybutynin diffundiert sehr stark in den Liquor im Vergleich zu Tolterodin, weil er weniger lipophil ist. Wegen dieser Nebenwirkungen sollte Oxybutynin nicht bei älteren Patienten eingesetzt werden. [34, 40, 41,42] Oxybutynin „ER“ („extended release“) bildet die Retardform des Oxybutynin. Aus einer patentierten Kapsel erfolgt die Freisetzung des Wirkstoffs kontinuierlich, sodass ein regelmäßiger Serumspiegel erreicht werden kann. Eine der Wichtigen Kriterien für das Auftreten von Nebenwirkungen ist der Resorptionsweg und die Geschwindigkeit der Resorption. Wird die Substanz aus dem Gastrointestinaltrakt rascher resorbiert, ist der initiale Serumspiegel der Substanz (initialer Spike) umso ausgeprägter. Dies hat zu Folge, dass ein initial erhöhter Spike auffälligere antimuskarinergen Nebenwirkungen verursacht. Die Spitzenwerte im Serumwirkspiegel die für Nebenwirkungen am wahrscheinlichsten zu verantworten sind, können durch eine langsame Freigabe des Wirkstoffs gemindert werden. 41 Eine randomisierte Studie mit Oxybutynin ER 10mg mit Tolterodin 2×2mg hat eine Verbesserung für beide Substanzen gezeigt und auch die Nebenwirkung bezüglich der Mundtrockenheit war vergleichbar. [43] Im Gegensatz zu den Immediate-Release(IR)Formulierungen sind die Extended-Release- (ER)-Formulierungen (auch Slow-ReleaseFormulierungen oder Retard-Formulierungen genannt dieser Substanzen) besser verträglich. Die Slow-Release-Formulierungen gibt es in oraler Form, aber seit einigen Jahren auch als Pflaster. Orale Anticholinergika werden primär in Leber verstoffwechselt. Dort entstehen vorerst jene Metaboliten, die häufig für Nebenwirkungen verantwortlich sind. Wird das Medikament aber intravesikal oder transdermal verabreicht, so wird der First-Pass-Metabolismus in der Leber umgangen, das Medikament kommt in den großen Kreislauf und die erwähnten schädlichen Metaboliten entstehen später und in geringerem Ausmaß. Diese Umgehung des First-Pass-Effekts der Leber durch das Oxybutynins ist durch die Einführung des Oxybutyninpflasters, dem „Transdermal Delivery System“ (TDS) gelungen. Hierbei wird die Synthese von N-Desethyl-Oxybutynin, welches für das Auftreten anticholinerger Nebenwirkungen verantwortlich gemacht wird, gemieden. Das Oxybutyninpflaster wird 2-mal wöchentlich gewechselt und auf die Haut entweder am Bauch, Hüfte oder Oberschenkel geklebt. 3,9mg Oxybutynin wird dadurch pro Tag freigesetzt. Oxybutynin als Pflaster hat sich wegen den weniger vorkommenden Nebenwirkungen deutlich bewährt. Vor allem die Mundtrockenheit liegt bei transdermaler Anwendung im Placebo-Niveau. [34,43,44] Das Problem bei Antimuskarinika ist eine schlechte Langzeitcompliance. Patientinnen erwarten eine Reduktion von Drangintensität und Häufigkeit der Miktion sofort oder zumindest innerhalb der ersten Therapiewoche und beenden die Medikation zu rasch. Der tatsächliche Erfolg ist aber erst nach acht bis zwölf Wochen Therapiedauer endgültig zu beurteilen. Um die Compliance der Patienten zu verbessern, werden derzeit Lösungen gesucht, die bei gleichbleibend hoher Wirksamkeit besser verträglich sind. [34] 2.4.1.5 Östrogene (Östriol) Einige ältere Studien haben bewiesen, dass Östrogensubstitution Symptomatik eine Harninkontinenz verbessern bzw. heilen können. Frauen welche vaginal Östrogene gegen Inkontinenz erhalten haben wurde eine deutliche Verbesserung der Symptome festgestellt, im Vergleich zu Placebo. [45] Bei Patienten mit OAB liegt die Verbesserungsrate um ein Viertel höher als bei Patienten mit Belastunginkontinenz. Neuere systematische Reviews 42 kamen zu dem Ergebnis, deass das orale HA das Risiko für das Auftreten einer Harninkontinez erhöht, weshalb im Rahmen der Therapie keine orale HA verwendet werden sollten. [46] 2.4.1.6 Elektrische Neuromodulation (Elektrotherapie) Die Behandlung von unterschiedlichen Blasenentleerunsstörungen wird immer häufiger mit der Hilfe der elektrische Neuromodulation therapiert. Das stellt eine Alternative zur konventionellen operativen Therapien dar. Elektrische Neuromodulation kann aktivierende oder hemmende Einflüsse auf den Miktionsreflex haben. Ist eine Kombinationstherapie aus Verhaltens- und Pharmakotherapie nicht ausreichend effektiv im Bezug auf die Beschwerden der ÜAB und die Nebenwirkungen werden nicht toleriert, wird die elektrische Neuromodulation in Betracht gezogen. Die nicht-invasiven Therapiemöglichkeiten, Neurostimulation peripherer Nerven: TENS (transcutaneous electrical nerve stimulation) Elektrostimulation der N.pudendus. Die Indikation für solche Art der Elektrostimulation ist die Hyperaktivität des Detrusors. Die afferente Bahnen d es N.pudendus (TENS-P) führen eine Inhibition auf den Miktionsreflex aus. Die elektrische Stimulation kann über den Beckenboden(vaginal/anal) oder an der Klitoris nervennah erfolgen.[47] SANS (Stoller afferent nerve stimulation) ist eine Elektrostimulation des N.tibialis posterior nach Stoller. Sie stellt eine nicht-invasive, mit wenigen Nebenwirkungen verbundene, elektrische Stimulation der Blase und der Beckenboden versorgenden Nerven dar. [47] Unter dem „Sp-6-Punkt“ ist in der Akupunktur die Stimulationsstelle der SANS bekannt. Mit Hilfe von perkutanen Nadeln oder mit implantierbaren Elektroden wird ein Zugang verschaffen. Der Therapieerfolg wird mittels Miktionsprotokoll unmittelbar nach der letzten Stimulation und auch 3 Monate später eruiert. [48] 43 2.5 Operative Therapie Wenn die konservativen Maßnahmen nach einer Therapie und angemessener Therapiedauer nicht zum Erfolg führen, wird die operative Therapie in Betracht gezogen. 2.5.1 Minimal invasive Verfahren und Therapieoptionen mit Forschungbedarf Minimal invasive Maßnahmen wie Botulinum-A-Toxin-Injektionen in die Blasenmuskulatur oder Capsaicin-Installationen. Die Neurotoxine Capsaicin und Resiniferatoxin (RTX) gehören zur Gruppe der Vanilloide und bewirken eine Desensibilisierung der schmerzleitenden sensorisch-afferenten C-Fasern der Blasenwand durch Erschöpfung/Überreizung und Drangunterdrückung. In den letzten Jahren wurden Vanilloid-Stoffe und Botulinum-Toxin A ausgiebig als neue Therapien für überaktive Blasen untersucht, das RTX ist allerdings in Österreich nicht zugelassen, ausserdem gibt es wenige Langzeitdaten. [34,49] EMDA-Therapie (Electro Motive Drug Administration) ist eine weitere Option zur Behandlung der OAB. Die EMDA-Therapie ist eine Instillationstherapie, die auf dem Prinzip der Iontophorese und der Elektrophorese basiert. Hierbei wird mithilfe von elektrischem Strom ein Medikamentengemisch (wie lokale Lokalanästhetika), Adrenalin, Kortison, und Oxybutinin in hoher Konzentrazion in das Blasengewebe injiziert. EMDA moduliert die urodynamischen Parameter bei Urgesymptomatik/-inkontinenz. Studien konnten eine signifikante Reduktion der Miktionsfrequenz, des Vorlagenverbrauchs, sowie eine Verbesserung der Lebensqualität zeigen. [34,50 ,51] Glycosaminoglycan (GAG)-Schicht Wiederaufbau wird in der Therapie der interstitiellen Zystitis benützt. In den letzten Jahren hat sich der intravesikale GAG-SchichtWiederaufbau als eine wirksame Behandlung der überaktiven Blase (OAB) gezeigt. [52] Für die Wiederherstellung der Glykosaminoglykan-Schicht wird die Hyaluronsäure, Heparin, Chondroitinsulfat, Pentosanpolysulfat benützt. Allerdings sind nur Hyalonsäure und Chondroitinsulfat nebenwirkungsfrei. [53] 44 2.5.2 Sakrale Neuromodulation Die sakrale Neuromodulation wird durch adaptierbare und reversible Beeinflussung der sakralen Nervenwurzeln und durch elektrischen Strom der implantierbaren Elektroden und Stimulatoren durchgeführt. Sie wird mehr als eine Alternative nach dem Versagen der Therapie betrachtet. [34] Elektrische Stimulation der Sakralwurzeln S3/S4 bei Dranginkontinenz bewirkt eine Hemmung des Detrusors ( Parasympathikus ) und eine Tonussteigerung des Blasenhalses ( Sympathikus) . [54] ] Die Sakrale Neuromodulation ist in der Lage die Drang- und Inkontinenzepisoden zu reduzieren und die Blasenkapazität zu erhöhen. [55] Vor eine Implantation des Neuromodulator im Körper muss eine Teststimulation, eine perkutene Nervenevalution-PNE durchgeführt werden. So kann man geeignete Patienten für dauerhafte Implantation eines Neurostimulators auswählen und die Wirkung der sakralen Neuromodulation testen. [34] 2.5.3 Blasenaugmentation (Enterozystoplastik) / Harnblasenersatz / Harnableitung Die Blasenaugmentation wird als letztes Mittel nach Versagen von konservativen und minimalinvasiven Therapien, Compliance und kleinem Blasenvolumen in Betracht bezogen. Wegen der vielen Nachteile (Invasivität, Nephrolithiasis, Divertikelbildung, gehäufte Auftreten von Harnwegsinfekten) sollte dieses Verfahren und die Zystektomie mit Harnableitung die letzte Möglichkeit sein. [56] 2.5.4 Alternative Heilmethode Zu den alternativen Heilmethoden gehören verschiedene Entspannungstechniken, Homöopathie, und Phytotherapie .Diese Behandlungsmethoden sind sehr beliebt bei der Patienten, weil sie diese jederzeit anwenden können .Die Effektivität ist aber nur wenig erwiesen, sodass Alternative Heilmethode nur als Begleitung zur gängigen Therapie verwendet wird. Eine randomisierte kontrollierte Studie mit Akupunktur über 4 Wochen (20min./Woche) von Emmons zeigte eine signifikante Abnahme der Zahl der inkontinenten Episoden auf 59%. Bei der 74 Frauen wurde die Blasenkapazität um 13% gestiegen. Die Frauen welche 4 Wochen diese besondere Akupunkturbehandlung erhielten, 45 zeigten eine erhebliche Verbesserung der Lebensqualität im Vergleich mit den Frauen die ein Placebo Akupunkturbehandlung erhalten. [34,57]. 3 BOTULINUMTOXIN (BoNT/ BTX) 3.1 Geschichtliche Aspekte und erste Anwendung des Botulinumtoxins Die erste Beschreibung von Botulismus wurde von den alten Griechen und Ägyptern als Botulismus-ähnliche Erkrankung beschrieben.[58] Der schwäbische Arzt und Dichter Justinus Kerner hat im Jahr 1817 als erster das Krankheitsbild (Botulismus - lateinischen Wort Botulus „Wurst“) nach einer Wurstvergiftung beschrieben. Erst 1896 gelang Van Ermengem, einem belgischen Mikrobiologen, den Erreger aus einem vergifteten Schinken zu isolieren .Dieser Erreger wurde von ihm als Bazillus botulinus benannt, das heute unter dem Namen „Clostridium botulinum“ bekannt ist.[59] Im Jahre 1946 gelang es Edward J. Schantz, BoNT-A (Botulinum-Neurotoxin-Typ A) in kristalliner Form zu extrahieren.[58] Zur Zeit der Weltkriege bestand in den USA ein erhöhtes Interesse an Botulinumtoxin im Hinblick auf die Entwicklung von biologischen Kampfstoffen, sodass die Forschung auf diesem Gebiet weiter vorangetrieben wurde. [60] Der Ophthalmologe A. Scott hat einige Versuche an den Augenmuskeln von Kaninchen durchführt was für eine therapeutischen Einsatz von Botox führten. [59] Im Jahr 1973 wurden Tierversuche publiziert und es erfolgte 1977 die erste therapeutische Anwendung von Botox am Menschen zur Behandlung des Strabismus. Nach dem publizieren von gesammelte Erfahrungen wurde Botox in der Ophthalmologie eingeführt. Die Augenärztin und Mitarbeiterin von A.Scott, Jean Carruthers und ihr Mann, der Dermatologe Alistair Carruthers haben Jahrelang einer Möglichkeit einer Faltenkorrektur mit Botulinumtoxin erforscht und erst im Jahr 1990 wurde die erste Publikation auf dieses Thema bekanntgegeben. [61] Inzwischen umfassen die Anwendungsgebiete zahlreiche medizinische Disziplinen wie Neurologie, Ophthalmologie, Pädiatrie, Urologie, Dermatologie, Gastroenterologie und Chirurgie. [62] 46 3.2 Grundlagen der Pharmakologie von Botulinumtoxin Das Botulinumneurotoxin ist das potenteste bekannte Gift. [63] Es handelt sich um ein Exotoxin des sporenbildenden Anaerobiers Clostridium botulinum. Die Sporen des Clostridium botulinum sind ubiquitär verbreitet. Das Bakteriumwachstum und die Toxinproduktion finden nur unter anaeroben, salzarmen, wenig sauren Bedingungen statt. [64] Bislang wurden sieben unterschiedliche antigene Botulinumtoxine (BTX-A, B, C, D, E, F und G) durch verschiedene Stämme von erzeugten Clostridium botulinum beschrieben. Das menschliche Nervensystem ist anfällig für 5-Toxin Serotypen (BTX-A, B, E, F, G) und unbeeinflusst von 2 (BTX-C, D). [65] Derzeit sind Serotypen A und B für die klinische Verwendung verfügbar. [66] Die Typen unterscheiden sich in ihrer Wirkdauer, Potenz und ihrer enzymatischen Wirkung auf intrazelluläre Proteine, wobei Typ A am stärksten und längsten wirkt.[64] Alle Toxin-Typen bestehen aus einem zweikettigen, etwa 150 kD großen Polypeptid mit einer leichten (L-Kette, ca. 50 kD) und einer schweren Kette (H-Kette, ca.100 kD) die über eine Disulfidbrücke miteinander verbunden sind und durch Proteolyse („nicking“) aus einem einsträngigen Vorläufermolekül gebildet werden. Die Aminosäurensequenzen der Toxine sind entschlüsselt und zeigen untereinander eine Größe Homologie.[64,65] Abbildung 7: Struktur des Botulinumtoxins-A. (A) 3D-kristalline Struktur von BTX-A. (B) Alternative 3D-Ansicht des Aufbaus BTX-A [67] Die leichte Kette ist in blau dargestellt. Der Rest des Moleküls bildet eine schwere Kette, dessen C-Terminus in Orange und der N-Terminus in Grün dargestellt werden. [67] 47 Therapeutische BT-Präparationen bestehen aus BT und pharmazeutischen Hilfsstoffen. Die Botulinumtoxin-Präparate sind zusammengesetzt aus Botulinumtoxin (und nichttoxischen Proteinen, hämagglutinierend/nichthämagglutinierend) und pharmakologischen Hilfsstoffen( humanes Serumalbumin, Puffersysteme zur pH-Wert-Einstellung) [62] 3.3. Wirkmechanismus von Botulinumtoxin Die Wirkung von BoNT beruht auf einer vollständig reversiblen Hemmung der Azetylcholinfreisetzung aus cholinergen Nervenenden. Seine Wirkung entfaltet das Botulinumtoxin an der neuromuskularen Endplatte und an anderen cholinergen Synapsen. Das Toxin hemmt nicht nur die Sekretion von Substanz P, Glutamat , CGRP ( calcitonine gene related peptide). Sie läuft in mehreren Schritten ab: 1. Bindung des Toxins an zellständige Rezeptoren 2. Internalisierung durch rezeptorvermittelte Endozytose 3. Navigation in späte Endosomen, in deren sauren Inhalt eine Transformationsänderung des Moleküls erfolgt 4. Translokation der disulphidbrückenhaltigen Sequenz ins Zytosol 5. Reduktion der Disulphidbrücke durch zelluläre Redoxsysteme 6. Translokation der leichten Kette aus dem Endosom ins Zytosol 7. Spaltung des Substrates und nachfolgende Hemmung der Azetylcholinfreisetzung 48 Abbildung 8: Wirkmechanismus von Botulinumtoxin an der neuromuskulären Synapse [60] Nach Injektion oder oraler Aufnahme bindet das Toxin mithilfe der C-terminalen Hälfte (Hc) der schweren Kette rasch an zwei voneinander unabhängige präsynaptische Rezeptoren der cholinergen Nervenendigungen die für Bindung miteinander kooperieren müssen. Die SV(synaptische vesicle ) 2- Rezeptorgruppe bindet für die Typen A,C,D und F, für Typ B bindet Synaptotagmin. Die Internalisierung des BoNT erfolgt über eine rezeptorvermittelte Energie und temperaturabhängige Endocytose. [64,68] Hierbei erkennt die schwere Kette über den C-terminalen Teil neuronenspezifische Ganglioside. Über diese wird das Toxin auf der Zelloberfläche angereichert. [69] Der eigentliche Toxinrezeptor befindet sich im Lumen transmitterhaltiger Vesikel. Für BoNT/B und G ist es der Nterminale Teil von Synaptotagmin ein Ca2+-Sensor, der die Fusion der Vesikelmembran mit der Plasmamembran reguliert. Das an den Gangliosiden konzentriertes Toxin bindet sehr effektiv am Synaptotagmin, welches für nur wenige Sekunden im synaptischen Spalt 49 erscheint. Die Vesikelmembran schnürt sich wieder ein, wird endocytiert und mit ihr das Toxin, welches sich nun innerhalb des Vesikels befindet. Das aufgenommene toxinhaltige Vesikel gelangt in das endosomale Kompartiment, in welchem es physiologischerweise zur erneuten Verwendung aufgearbeitet wird. Während der Reifung wird das Innere des Vesikels durch einen ATP-abhängigen Protonentransporter angesäuert. [68] Die Ansäureung des intravesikalen Lumens ändert die Struktur des Toxins, sodass die leichte Kette unter Vermittlung der N-terminalen Seite der H-Kette durch die endosomale Membran in das Zytoplasma geschleust wird. Anschließend wird die Disulfidbrücke des Botulinum toxins so gespalten, dass nun die leichte Kette als zinkabhängige Endopeptidase ihre proteolytische Aktivität entfalten kann und je nach serologischem Typ unterschiedliche Proteine des SNARE-Komplexes (soluble N-ethylmaleimide sensitive Factor atachment protein receptor) spaltet. Botulinum Toxin Typ A, C, E greifen das SNAP-25 (25 kd synaptosomal-assoziiertes Protein) an verschiedenen Stellen an. Die Typen B, D, F und G spalten das VAMP (Vesikel-assoziiertes Membran-Protein) und das SYB-2 (Synaptobrevin-2), Typ C teilt Syntaxin. Alle diese Proteine wirken zusammen in der Bindung der Acetylcholinvesikel an der Synaptischen Zellmembran und der anschließenden Exozytose. Wenn sie fehlen, kann Acetylcholin nicht mehr ausgeschüttet werden. Entsprechend ist die Synapse blockiert. Diese chemische Denervierung führt zu einer schlaffen Parese der quergestreiften Muskulatur, einer Atonie glatter Muskulatur oder zu einer Anhidrose von Schweiß- und Speicheldrusen. [64] 3.4 Allgemeine Therapeutische Indikationen, Kontraindikationen und Nebenwirkungen von Botulinumtoxin Botulinum-Toxin wurde erstmals vor 60 Jahren synthetisch hergestellt und wird seit ca. 25 Jahren gezielt in der Medizin eingesetzt: Zunächst der offizielle therapeutische Einsatz von BoNT beim Menschen begann 1978 mit der Zulassung durch die FDA bei Strabismus in der Ophthalmologie und Blepharospasmus und in der Neurologie zur Behandlung von lokalen Spasmen und der axillären Hyperhidrosis, danach auch in der Schönheitschirurgie zur Faltenbeseitigung. Seit 2000 findet das Botulinum-Toxin zunehmend in der Urologie Verwendung, in erster Linie zur Behandlung der neurogenen Detrusorüberaktivität, aber auch vermehrt zur Therapie der nicht neurogenen Überaktivität des Blasenmuskels. [70] In der Neurologie wurde therapeutisch Botulinumtoxin bei Dystonie, Hemifazialen Spasmus, 50 Tremor, Spastik eingesetzt. In den klinischen Studien gab es eine positive Reaktion auf BTX-A in 65-90% der Patienten mit zervikaler Dystonie, 60-70% der Patienten mit Spastik und 80% mit axillären Hyperhidrose. [71] Die intradermale Injektion von Botulinumtoxin führt zu einer hervorragenden Besserung fokaler Hyperhidrose oder Hypersalivation. [64] Nach Evers et al. 2002 wurde eine Studie gemacht welche keine endgültigen Beweise gegen die Wirksamkeit von Botulinumtoxin in der prophylaktischen Behandlung von Migräne gezeigt hat. Die Studie hat keine endgültige Beweise und die Ergebnisse und Wirkungsmechanismus des Botulinumtoxins gegen Schmerz ist noch nicht geklärt. [72] Botulinumtoxin Typ A lässt an eine Anwendung überall dort denken, wo die lokale Überaktivität von cholinergen Neuronen vorübergehend gedämpft werden soll. Damit sind alle quer gestreiften und glatten Muskeln ebenso wie Schweißdrüsen potentielle Zielgruppe einer Botulinumtoxin Therapie.[64] Die Therapie mit Botulinumtoxin ist kontraindiziert in: Schwangerschaft, Stillzeit, interstitieller Zystitis, Blasenkarzinomen, Radiozystitis (Schrumpfblase), Harnwegsinfekte (floride Stadium),und Niereninsuffizienz.[73] Zu den Botulinumtoxin gehören Überempfindlichkeit absoluten Kontraindikationen für die Injektion von Myasthenia gravis oder Lambert-Eaton-Syndrom und eine gegen Botulinum Toxin.[74] Und zu den relativen Kontraindikationen zählen schwere Dysphagie oder die gleichzeitige Benutzung von Botulinumtoxin Nebenwirkungen und Aminoglykosiden (Sehstörungen, .[75] Die Schluckstörungen, möglichen, systemischen Sprachstörungen und Muskelschwäche) können auch auftreten. [76] In einer Studie wurden einige hundert Patienten mit Botulinumtoxin behandelt und es wurden nur bei 2 Patienten systemische Nebenwirkungen beschrieben. [77] Wie die erwünschten sind auch die unerwünschten Wirkungen von BoNT voll reversibel. [68] 3.5 Therapeutische Präparationen und Dosierung Obwohl diese Toxine unterschiedliche intrazelluläre Targets haben, ist ihre biologische Aktivität an der neuromuskulären Synapse ähnlich. Von allen diesen Serotypen, sind nur A und B derzeit als kommerzielle Präparate zur Verfügung. Typ C und F wurden auch beim Menschen verwendet, aber nur auf experimenteller Basis. Die erste kommerzielle Herstellung von Botulinum-Neurotoxin die klinisch verwendet werden wurde ist der A 51 Serotyp (Botox) und dieses Produkt weiterhin in vielen Ländern auf der ganzen Welt verwendet werden. Ein weiteres Präparat welche sich auf der A Serotyp basiert ist (Dysport) wurde später in mehreren Ländern eingeführt und in den Vereinigten Staaten. Im Jahr 2000 wurde ein Produkt die auf den Serotyp B basiert (Myobloc-USA /äquivalenten europäischen Neurobloc) im Handel erhältlich. Alle diese Formulierungen hemmen die Freisetzung von Acetylcholin, aber verschiedenen Dosierungen. [78] Obwohl das Molekül das Botulinumtoxin Typ A identisch ist, unterscheiden sich die Präparate in der Art der Herstellung und damit in ihrer biologischen Wirksamkeit. [75] Zur Anwendung kommen drei Präparate der A Serotyp (Dysport-Firma Ipsen, Botox-Firma Allergan und XeominFirma Merz), deren Dosierungsgrößen unterschiedlich sind. Oculinum (damalige Handelsnamen für Botox), wurde im Jahr 1989 als erstes Medikament für therapeutische Botulinmtoxin Anwendung zugelassen, danach folgte Dysport(1991), Myobloc (2000) und Xeomin(2005). Parameter Hersteller Darreichungsform Lagerungsbedingung Haltbarkeit Botulinum-Toxin-Typ Clostridium-botulinumZuchtstamm SNARE-Angriffspunkt Reinigung Botox Dysport NeuroBloc Ipsen Ltd. Slough,Berks UK Pulver Merz Pharmaceuticals Frankfurt/M Deutschland Pulver Elan Plc. Dublin Irland Gebrauchsfertige Lösung bis 8 °C 24 Monate A Hall A bis 8 °C 15 Monate A Ipsen strain bis 25 °C 36 Monate A Hall A 8 °C 24 Monate B Bean B SNAP25 Fällung und Chromotographie 7,4 SNAP25 Fällung und Chromotographie 7,4 VAMP Fällung und Chromotographie Gefriertrocknung (Lyophilisat) Humanes Serumalbumin 125 ug/vial Lactose 2500 ug/vial 500 MU-I/vial Vakuumtrocknung pH-Reduktion Humanes Serumalbumin 1 mg/vial Sucrose 5 mg/vial 100 MU-M/vial ? SNAP25 Fällung und Chromotographie pH-Wert der rekonstit. 7,4 Präparation Stabilisation Vakuumtrocknung Pharmazeutische Hilfsstoffe Xeomin Allergan,Inc Irvine,CA USA Pulver Humanes Serumalbumin 500ug/vial NaCl 900 ug/vial 1000 MU-A/vial 5,6 Biologische 1,0/2,5/10,0 kMU-E/vial Aktivität Biologische Aktivität 1 1/3 1 1/40 In Relation zu Botox Größe der Botulinum 900 kD 900 kD 150 kD 600 kD Toxin-Komponente Spezifische biologische 20 MU-A/ng NC-B 100 MU-I/ng NC-D 167 MU-M/ng BNT 100 MU-E/ng NC-N Aktivität Korrigierte* spezifische 60 MU-EV/ng BNT 100 MU-EV/ng BNT 167 MU-EV/ng BNT 5 MU-EV/ng BNT Biologische Aktivität BNT Botulinum- Neurotoxin, MU-A Mauseinheit im Allergan-Mausletalitätsassay, MU-E Mauseinheit im Elan- Mausletalitätsassay, MU-I Mauseinheit im Ipsen- Mausletalitätsassay, MU-M Mauseinheit im Merz- Mausletalitätsassay,MU-EV Äquivalenz-Mauseinheit, 1 MU-EV=1 MU-A=1 MU-M=3 MU-I=40 MU-E. *Korrigiert für verschiedene Herstellerangaben der biologischen Aktivität und für verschiedene Zusammensetzungen der Botulinum – Toxin-Komponenten Tabelle 3: Botulinum-Toxin-Präparaten.[62] 52 Die Eigenschaften der therapeutischen BT-Präparationen sind in Tab. 3 zusammengefasst. Präparate werden unter bestimmten Umweltbedingungen (Luftabschluss) aus einem Zuchtstamm auf biologischem Wege hergestellt. [62]. Einen ungleich hohen Anteil an Albumin sowie eine Beimengung von entweder Natrium-chlorid (Botox), Laktose (Dysport) oder Saccharose (Xeomin) enthalten alle Präparate. Außerdem enthalten sie einen unterschiedlichen Gehalt an Toxin. [79]. Die Dosisangaben der Präparate beziehen sich auf ihre biologische Potenz und lauten in Einheiten(E) bzw.in MU (Mouse Units, 1E=1MU).Eine E entspricht der Menge an Toxin, die 50 % einer Gruppe von bestimmten Mäusern von 18-20 g Körpergewicht tötet (LD 50). [64] Die MU ist international definiert, wird aber aufgrund der unterschiedlichen Hersteller auf verschiedenen Weisen durchgeführt. Deshalb sind die BotulinumtoxinPräparate nicht vergleichbar und können nicht in einander umgerechnet werden. Zum Beispiel, 1 MU Botox entspricht etwa 3 MU Dysport. [62] 3.6 Resistenzentwicklung ,Therapieversagen Alle Botulinumtoxine enthalten biologisch aktive, aber auch biologisch inaktive ToxinMoleküle .Beide können als Antigen wirken und das Immunsystem des Empfänger aktivieren. [64] Botulinumtoxin ist ein körperfremdes Protein, so können gegen ihn Antikörper gebildet werden, welche die Wirkung blockieren. [62] Es ist bekannt, dass die Anwendung von Botulinumtoxin Typ A in der quergestreiften Muskulatur eine primäre Resistenz in etwa 9% der Fälle auslösen kann. [80] Nach der Injektion in der Detrusor von 300 Einheiten Botox wurde bei 9 von 200 Patienten keine Wirkung erzielt, das heißt, dass bei diesen Patienten eine primäre Resistenz oder Applikationsfehlern in Betracht gezogen werden könnten .[81] Bei der primären Resistenz wirkt das Toxin bei seiner ersten Anwendung nicht. [68] Sekundäre Resistenz kann nach wiederholten Injektionen von Botulinumtoxin in etwa 7% der Fälle auftreten, bei der die Wirkung geschwächt wird und am Ende ausbleibt. [80] Die häufigste Ursache sind eine falsche Injektionstechnik, Veränderungen der Muskeln, oder Bildung von Antikörpern gegen Botox. [68] Die Resistenz kann man mit der Hilfe von Extensor-digitorum-brevis-Test 53 beweisen. [76,82] Der wichtigste Risikofaktor für Entwicklung der Antikörper ist ein kurzer Abstand zwischen den einzelnen Infektionen und höhere Dosierung. [64] 4 Botulinumtoxin-A als Therapieoption der OAB Wie unter 3.3. beschrieben, hemmt das Botulinumtoxin die Erregungsübertragung vom Nerven auf das Zielorgan. Dadurch kommt es zu einer Chemodenervation des Zielorgans, welche Wochen bis Monate anhalten kann. Ursächlich ist dabei neben der muskelrelaxierenden Wirkung wohl der antinozizeptive Effekt auf das exzitierte afferente Nervensystem [76] Botulinumtoxin ist heutzutage in Urologie bei erhöhter Sphinkterkontraktion und bei überaktiver Harnblase indiziert. [83] Im Jahr 2000 wurde Botulinumtoxin in der Therapie der neurogene Detrusor-Überaktivität (NDO)bei rückenmarkverletzten Patienten und ein Jahr später (2001) für idiopathische DetrusorÜberaktivität (IDO) publiziert. [84] Nach seiner Erfolg in dieser Indikation, BTX-A zur Behandlung von neurogenen Detrusor-Überaktivität (NDO) , und in jüngerer Zeit im Jahr 2001 für idiopathische Detrusor-Überaktivität (IDO).[71] Damals ein Durchbruch für Patienten mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber oralen anticholinergen Medikamenten, wird die Therapie mittlerweile in vielen Zentren in Europa angewendet. [63] Nach diesem großen Durchbruch wird das Botulinumtoxin in vielen medizinischen Zentren benutzt. Dykstra et al. haben als erste die Injektion von Botulinumtoxin in die äußeren urethralen Sphinkter bei Patienten mit Detrusor-Sphinkter-Dyssynergie beschrieben. Das Anwendungsgebiet von Botox in der Urologie verbreitet sich schrittweise und es wurden immer neue Indikationen erschlossen. [76] 4.1 Operative Technik Die Therapie mit Botulinum A-Toxin gehört zum minimal invasiven Verfahren. [85] Botox ist das weltweit bekannteste und am häufigsten genützte Präparat, aber auch alle anderen bereits erwähnten Substanzen können angewendet werden. [86] Vor dem 54 operativen Eingriff sollte der Patient über die experimentelle Natur der Anwendung von Botox aufgeklärt werden. Beim Auflösen der Ampulle sollte ein Schütteln vermieden, weil so das Toxin mechanolabil und inaktiviert werden kann. Der operative Eingriff wird in einer Lokalalanästhesie intravesikal (50 ml Xylocain 2% für 20 min) durchgeführt. Ohne Anästhesie wird der Eingriff zystoskopisch bei Patienten mit kompletten Rückenmarksverletzung vorgenommen. [76] Das Botulinumtoxin wird bei Temperatur von –5/–20 °C gelagert und in einer Kühlbox in den OP gebracht. Botulinum-A-Toxin (Botox 100–300 U, Allergan, CH; Dysport 500–1000 U, Ipsen, F) werden in die Blasenwand (20-40 Arealen) unter Aussparung von Ostien injiziert. Die Aussparung des Trigonums wird nicht mehr empfohlen. Neuere Studien haben bewiesen, dass die Aussparung des Trigonum unnötig ist. [75] Die Injektion in den Detrusor kann ambulant, tagesklinisch oder stationär erfolgen. [74] Zystoskopisch, mit Hilfe einer flexiblen Nadel, wird das Botox in Detrusor injiziert, wobei Trigonum ausgespart bleibt und 30 Injektionen über die Blase verteilt werden. Die injizierende Dosis von 300 Einheiten Botox wird erst mit 30 ml mit Kochsalzlösung verdünnt. Es ist zu erwähnen, dass eine Injektion von 300 IU Botox im glattmuskulären Detrusor viel länger hält, als die Injektion in dem quergestreiften Urethralsphinkter .[76] Bei einer Botulinumtoxin-Therapie wird die Substanz mit 10, 20, 30 oder 40 Injektionen in den M. detrusor vesicae verabreicht, wobei über die Effektivität der unterschiedlichen Injektionsanzahlen diskutiert wird.[71] Über medizinisch angebrachte Injektionsmenge, sowie die daraus resultierende maximale Effektivität bei einer möglichst gering gehaltenen Nebenwirkungsrate ist bereits vielfach diskutiert worden. 100 bis 300 Einheiten Botulinumtoxin werden üblicherweise injiziert.] Ein klinischer Wirkungseintritt wird nach 7 bis 10 Tagen erwartet. Danach können noch eingenommene Antimuskarinika schrittweise reduziert oder abgesetzt werden. Viele Studien haben eine Steigerung der Blasenkapazität und wirkungsvolle Detrusordrucks Senkung des gezeigt. [74,87] Eine Injektion von 300 Einheiten Botox hemmt neuromuskulären Übergang für 6–12 Monate und die Entleerung der Harnblase erfolgt mit der Hilfe des intermittierenden Katheterismus .Die Patienten berichten über wesentliche Verbesserung der Kontinenz und er urodynamischen Parameter [76] Die Patienten müssen über den Wirkungseintritt, die Wirkdauer, das Risiko einer vorübergehenden Harnretention, selbst wenn keine vollständige Blasenrelaxation beabsichtigt ist, oder mögliche Komplikationen und den «Off-Label»-Charakter informiert werden. Die Wirkung einer einmaligen BoNT-A-Applikationen in den Detrusor kann bis zu einem Jahr anhalten. Die Lebensqualität wird erheblich gesteigert. [88] Die Behandlung kann 55 wiederholt werden, wenn die Patienten über ein Nachlassen der Wirkung berichten und dies dokumentiert werden kann. Ein Behandlungsintervall von drei Monaten sollte nicht unterschritten werden. [74] Abbildung 9: BOTOX Injektion in die Blase [89] 4.2 Nebenwirkungen Nur in Einzelfällen konnten systemische Nebenwirkungen festgestellt werden, nach dem BoNT-A-Injektionen verwendet worden sind [74] Es ist aber nicht ausgeschlossen, dass die systemischen Nebenwirkungen in glatten / quergestreiften Muskel auftreten können, meistens einige Tage danach. Diese verschwinden aber rasch. Inzwischen konnten die systemischen Nebenwirkungen bei zwei Patienten festgestellt werden. Mehrere hundert Patienten wurden sind schon mit Botulinumtoxin behandelt [76] Gelegentlich können auch Blasenentleerungsstörungen intermittierenden welche man mit der Notwendigkeit des Einmalkatheterismus behandeln kann [85] ] Es ist bekannt, dass Blasenschleimhautpunktion Allergien meistens auftreten, eine Makrohämaturie hervorrufen kann und dass die durch die Trägerproteine ausgelöst werden können .[75] Zu den vorübergehende Nebenwirkungen gehören eine Restharnerhöhung oder katheterpflichtige Harnverhalt..[73] Eine randomisierte kontrollierte Studie mit 200 Einheiten Botox und Placebo musste gestoppt werden, weil die Patienten wegen Restharnbildung(200ml in 62 Tagen) ihre Harnblase katheterisieren mussten.[90] Aufgrund der bisherigen Erfahrung akzeptieren die Patientinnen mit idiopathischer OAB nur schwer solche Behandlung. Die 56 Verwendung von 100 E Botox bei der idiopathischen OAB, wird mit gerademal 4 % katheterpflichtigem Harnverhalt gerechnet. [91] 4.3 Wirksamkeit von Botulinumtoxin A als Behandlungsform bei Patientinnen mit neurogener Detrusor-Überaktivität (NDO) Das Botulinumtoxin Typ A (BoNT-A) hat einen definitiven Platz in den therapeutischen Algorithmen neurogener Funktionsstörungen des unteren Harntrakts gefunden. Schurch et al. beschrieben als erste die Detrusorinjektion bei Antimuskarinika-resistenter neurogener Detrusorüberaktivität (NDO). [74,84] Die neurogene Detrusorüberaktivität tritt, abhängig von der Lokalisation und der Ausdehnung der neurologischen Läsion, entweder isoliert oder in Kombination mit anderen Funktionsstörungen auf. Bei suprasakralen Rückenmarkläsionen ist die Detrusorüberaktivität im Allgemeinen mit einer DetrusorSphinkter-Dyssynergie (DSD) kombiniert. Bei anderen, wie etwa zerebralen Erkrankungen findet sich eine Detrusorüberaktivität ohne DSD. Die Therapieziele sind eine Normalisierung des Detrusordrucks, Blasencompliance und natürlich das Erreichen von Harninkontinenz. Es ist nachweisbar, daas 1-2 Wochen nach dem Eingriff erste urodynamische und klinische Wirkungen zu sehen sind. Ausserdem ist eine bemerkbare Erniedrigung des Detrusordrucks, Steigerung der Blasenkapazität und Reflexivvolumen welche bis zu einem Jahr dauern kann, zu sehen. [92] Das Erreichen von Kontinenz spielt eine wichtige und Entscheidende Rolle für die Lebensqualität der Patientinnen. [93] In Vielen Studien welche Botulinumtoxin A (Botox) verwendet haben, konnte eine Verbesserung der Kontinenz der nachweisen werden. Anwendungen von Botulinumtoxin B (Myobloc) bei neurogener Detrusorüberaktivität wurden vor kurzem publiziert und bestätigen seine relativ kurze Wirkungsdauer (3 Monate).[87] In der letzten Jahren wurde eine placebokontrollierte als auch doppelblinde Studie gemacht, die die Efektivität als auch die Sicherheit der BoNT Behandlung bestätigen soll (hier wurden die Injektion von Kochsalz mit 200 bzw. 300 Einheiten Botox verglichen). Es wurden 59 Patienten (mit neurogener Inkontinenz nach Rückenmarkverletzung) in die Studie involviert. Es ist eindeutig nachgewiesen, dass es eine Verbesserung im Vergleich zur Placebogruppe gibt. [94,95] Die minimalinvasive Injektion von BoNT-stellt sich als effektive/nebenwirkungsarme Behandlungsoption dar. Therapieversagen wird bei korrekter Indikationsstellung sehr selten vorkommen. [74] 57 A Abbildung 10: A) vor der Injektion maximale zystometrische Kapazität betrug 270 ml und maximale Entleerung Detrusordruck 75 cm. Wasser. CMG, (Zystometrographie) EUS, (externe Blasenschließmuskel ). B Abbildung 11: B) nach der Injektion maximale zystometrische Kapazität betrug 500 ml ohne Entleerung.[84] 58 4.4 Wirksamkeit von Botulinumtoxin A als Behandlungsform bei Patientinnen mit idiopatischer Detrusor-Überaktivität (IDO) Die idiopathische Detrusorhyperaktivität (IDH) ist gekennzeichnet durch das Vorhandensein von urodynamischen Detrusorkontraktionen, ohne neurologische Ursache. [96] Entwicklung in diesem Bereich der Forschung sind etwas jünger als bei den neurogenen Blasenentleerungsstörungen. Sie gleichen sowohl hinsichtlich der Methodik als auch der Wirkung den bereits erwähnten neurogenen Blasenentleerungsstörungen. Die antimuskarinische Therapie ist die erste Wahl bei einer idiopatischen Detrusorüberaktivität. . [95] In letzter Zeit steht die überaktive Blase idiopathischer (ohne neurogene) Ursache im Mittelpunkt des Interesses. Eine Studie von Loch et al. berichtet, dass 30 IDH Patienten mit einer Injektion von 200 Einheiten Botox behandelt wurden, wovon 20 Patienten eine deutliche Verbesserung der Dranginkontinenz bemerkten und die welche 8 Monate lang dauerte [63] In einer anderen Studie wurde bei 12 Patienten mit idiopathischer Detrusorüberaktivität 300 Einheiten Dysport injiziert. Sie kommen zu dem Ergebnis, dass die Symptomatik der Dranginkontinenz sich erheblich verbesserte. Schmid et al. haben 50 Patienten mit idiopatischen Detrusorhyperaktivität in eine Studie eingeschlossen. Patienten wurde 100–200 Einheiten Botox injiziert. Signifikante Verbesserung wurden von 40 behandelte Patienten berichtet. Eine deutliche Senkung der mittleren Miktionsfrequenz über den Tag (11,5 auf 4,5)und in der Nacht (von 4,5 auf 1) wurde beobachtet, außerdem kam zum Anstieg der Blasenkapazität (von 262 ml auf 426 ml) mit einer Wirkungsdauer von 7 Monaten. Botox-Injektion stellt eine interessante Alternative bei Patienten mit idiopatischen Detrüsorüberaktivitet dar, besonders beim Patienten welche nicht auf orale antimuskarinische Therape ansprechen. Diese Art der Behandlung stellt für die Zukunft eine vielversprechende Therapieoption dar. [76] Bei der nicht-neurogenen Detrusorüberaktivität zeigt sich mitunter, dass zwar die überaktiven Wellen durch die BTX-Injektion beseitigt werden, aber die Kontraktion als solche bestehen bleibt und die Patienten ihre Blase weiterhin spontan entleeren können.[96] 59 5 Material und Methoden Ziel dieses Literatur Reviews ist es, über alle vorhandenen Daten zur Therapie der ÜAB zu recherchieren. Die derzeit bestmögliche Therapie der ÜAB basiert auf bereits vorhandenen Daten und soll einen Überblick über die zurzeit bestmögliche Therapie der ÜAB und Botoxtherapie geben. Die benötigten Daten werden im Rahmen einer Literaturrecherche, die den Zeitraum von 2000-2010 abdeckt, erhoben. Rechersche der relevanten Artikel im Internet über die medizinische Datenbank Medline (via PubMed) und weitere verschiedene medizinische e-journals wurden durchsucht. Speziell gewählte Schlagwörter kamen zur Verwendung, um gezielt nach Therapieleitlinien, randomisierten klinischen Studien, Meta-Analysen, Fallberichten und Reviews zu suchen. Gesucht wurde nach englischen Worten und es wurden die booleanischen Verknüpfungen „OR“ und „AND“ benutzt (overactive bladder OR incontinence), Overactive bladder, Urinary bladder, Overactive, Urinary incontinence, urge incontinenci, urgency-frequency-syndrom, treatment outcome, therapy“. Die so erlangten Suchergebnisse führten zu einer großen Zahl an Artikeln und Publikationen. Daher wurden die Suchergebnisse durch Referenzen relevanter Artikel ergänzt. Im Anschluss wurden die Stichwörter „Botulinum toxin, Botulinum toxin type A, Botox,neurogenic detrusor overactivity, Detrusor overactivity, Neurogenic urinary incontinence, Idiopathic detrusor overactivity, detrusor hyperreflexia“ verwendet, um Publikationen zu identifizieren, die die systemischen Therapiemöglichkeiten bei ÜAB darlegen. Alle primären Aufsätze und Rezensionen über die Verwendung von BTX-A (Botox) bei Patienten mit NDO und/oder IDO wurden ausgewählt. Unter Verwendung von „MS Office Word“ wurden Tabellen erstellt, die die erhobene Literatur zu systemischen Therapie des OAB zusammenfassen. Insgesamt wurden über 100 relevante Artikel und Abstracts zu verschiedenen Aspekten von OAB und Botulinum toxin gefunden und genau durchgearbeitet. Es wurden nur Artikel und Abstracts ausgewertet, die auf Englisch oder Deutsch veröffentlicht wurden. Darunter befanden sich 9 prospektive und 3 retrospektiven Studien, 7 randominisierte klinische Studien, 4 Fallserien, 52 Reviews und 2 klinische Leitlinien. Einige Papers wurden ausgeschlossen, da sie nur Fallberichte darstellten oder über eine gemischte Patientenpopulation (also sowohl NDO und IDO) berichteten, die nicht eindeutig definiert war.Siehe Anhang (Übersicht Relevante Publikationen) 60 6 Ergebnisse Wichtige Kriterien auf welche man achten muss bei der Interpretation der Studienresultate zur Wirksamkeit von Botox sind: verschiedene Kollektive von Patientinnen ( neurogener/ idiopathische OAB, unterschiedliche Präparate Dosierungen von(100, 200 oder 300 E Botox), Injektionsorte (M. detrusor vesicae, suburothelial, mit oder ohne Aussparung des Trigonums), die Verdünnungsmenge (auf 1–50 ml), Injektionsorte Anzahl (10–50) und Parameter wie (, Miktion Frequenz , urodynamische Parameter, Lebensqualität).[73] Die hervorragende Wirkung von BoNT-A bei neurogener Detrusorüberaktivität wurde in einer europäischen Multicenter-Studie mit 200 Patienten mit Rückenmarksverletzungen bewiesen. Diese wurden mit 300 Einheiten Botox (Allergan Inc.) behandelt. Zystoskopisch wurde in den Detrusor an 30 verschiedenen Standorten, unter Schonung der Trigonum, Botox injiziert, unter gleichzeitigem Gebrauch von Medikamenten. Die Zufriedenheit von Patienten und die wichtigsten urodynamischen Parameter wurden analysiert. Es wurde bestätigt, dass es sich die anfänglichen urodynamsichen Parameter deutlich verbessert haben und Patienten mit der Behandlung zufrieden waren.[81] Ein ähnlich gutes Ergebnis erzielte eine randomisierte placebokontrollierte Studie von Schurch.et al bei 59 Patienten mit neurogene Detrusorhyperaktivität mit einer Einzeldosis in den Detrusor der BTX-A (200 U oder 300 U) oder Placebo. Die Ziele der BoNT-A-Therapie eine Wiederherstellung einer Niederdrucksituation in der Harnblase und die Kontinenz zwischen den Katheterisierungen konnten in hohem Maß während einer 24-wöchigen Studiendauer erreicht werden. [87] In einem erst jüngst erschienenen Review wird erneut die Effektivität und die gute Verträglichkeit von Botulinumtoxin A (Botox) bestätigt. Es wurden insgesamt 18 Artikel zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Botox bei Patienten mit neurogener Detrusorhyperaktivität/neurogene überaktiver Blase mit oder ohne saubere intermittierende Selbst-Katheterisierung (CIC) ausgewählt. Es wurden 300 Einheiten von Botox in den Detrusor injiziert. Die angegebenen Untersuchungen zeigten eine deutliche Verbesserung der klinischen (40-80% der Patienten wurden völlig trocken zwiechen den Katheterisierungen CIC), sowie der urodynamischen (in den meisten Studien mittlere maximale Detrusordruck war reduziert 40 cm H2O) Variablen.[88] Eine jüngst vorgestellte Studie weist auf eine deutliche Reduktion der Häufigkeit von Harnwegsinfekten und ein deutlich reduziertes Auftreten von Harnwegsinfektionen (HWI) unter BoNT hin. Die 61 Studie wurde auch durchgeführt und gut dokumentiert, enthilet aber nur 30 Patienten. Die Daten in der vorliegenden Studie waren nicht ausreichend, um eine neue klinische Indikation für eine BoNT- A Injektion bereitzustellen. [96] Grosse.et al untersuchten die Wirksamkeit und Erfolg wiederholter Detrusor Injektionen von BotulinumA Toxin bei Patienten mit schwerer Neurogene Detrusorhyperaktivität und Inkontinenz mit Botulinumtoxin Typ A. Es wurde bestätigt, dass wiederholte Behandlungen den Effekt nicht erhöhen.Die Ursache für die wiederkehrende Behandlung war der Rückfall von Symptomen einer überaktiven Blase. Es wurde kein Hinweis für eine erhöhte Resistenz gefunden. [97] Karsenty.et al untersuchten auch die Persistenz der therapeutischen Wirkung nach wiederholter Injektionen von Botulinumtoxin Typ A bei neurogene Detrusorhyperaktivität. Nach wiederholten Injektionen blieben der Effekt der Therapie bezüglich der klinischen und urodynamischen Parameter konstant und es kam zu keiner Veringreung der Blasencompliance. [98] Die meisten Berichte in der Literatur über die Botulinumtoxin A (BoNT)-Therapie der neurogenen Detrusorhyperaktivität (NDO) basieren auf den Ergebnissen der einzelnen Injektion. Da die meisten Patienten eine Nachbehandlung benötigen, um die Wirksamkeit und Sicherheit von mehreren BoNT-Injektionen intradetrusorial zu untersuchen, wurde einer Gruppe von 17 verletzten Rückenmarks-Patienten mit Detrusor Überaktivität (DO) bis zu 6 Jahre in eine prospektive Studie miteingeschlossen. Alle Patienten erhielten wiederholte intradetrusoriale Injektionen von BoNT 300 Einheiten (Botox). Die vorläufige Beurteilung enthielt Miktionstagebuch, Urodynamik, Niere- und Blasenultraschall, Zystourethrographie und auch standardisierte Qualität-of-life (QoL) Fragebögen. Für Patienten mit refraktärer NDO, oder solchen die nicht teilnehmen wollten oder ungeeignet waren für die invasive rekonstruktive Chirurgie, stellte die BoNTA intravesikale Behandlung eine wertvolle Alternative dar, um NDO und Harninkontinenz zu kontrollieren. [99] Mehrere Studien haben gezeigt, dass intradetrusor Injektionen von Botulinum-Neurotoxin Typ A (BoNT/A) effektiv zur Behandlung neurogenen Detrusor-Überaktivität (NDO) dazu beitragen kann, es existieren jedoch wenige Berichte über die Verwendung von BoNT / A bei Patienten mit idiopathischer Detrusorhyperaktivität (IDO). Die Patienten mit neurogener Detrusor-Überaktivität (NDO) erhielten 300 Einheiten, und die mit dem 62 idiopathischer Detrusorhyperaktivität (IDO) 200 Einheiten von Botox, injiziert. In dieser prospektiven, offenen Studie wurde untersucht, ob eine vergleichbare Wirksamkeit zwischen Patienten mit IDO und denen mit NDO gezeigt werden konnte. Es wurde bewiessn, dass Patienten mit einer hartnäckigen IDO auf BoNT/A intradetrusor mit ebenso signifikanten Verbesserungen in urodynamischen Parameter reagieren, wie die mit spinaler NDO, trotz der niedrigeren Dosis des Toxins.[100] Kessler.et al untersuchte in einer prospektiven Studie 11 Patienten mit idiopathischer und 11 Patienten mit neurogenen Detrusorüberaktivität. Beide Gruppen zeigten keine Verbesserung nach anticholinergen Behandlungen und wurden danach mit 300 U von BTX-A behandelt. Klinische und urodynamische Parameter wurden vor und nach der BTX-A-Injektionen beurteilt. Mehr als 80% der Patienten waren zufrieden oder sehr zufrieden mit dem Effekt von BTX-AInjektionen. Eine nicht vollständig wiederhergestellte Harnkontinenz und die Notwendigkeit intermittierenden Selbst-Katheterisierung waren die Ursachen für Unentschlossenheit oder Unzufriedenheit der übrigen Patienten. [95] In einer anderen prospektiven Studie war das Ziel die Wirksamkeit der ein- und mehrmaligen BTX AInjektion in den Detrusor vesicae bei idiopathischen und neurogenen Detrusorüberaktivität, die resistent gegenüber die Behandlung mit Anticholinergika sind, zu beurteilen. Ausserdem wurde die Zufriedenheit der Patienten evaluirt. 16 Patienten mit IDO und 14 mit NDO wurden 500 U Dysport1 in den Detrusor injiziert. Patienten mit hartnäckigen IDO reagiereten auf BTX-A mit einer signifikanten und vergleichbaren, aber zeitlich begrenzten Wirkung der urodynamischen Parameter, als diejenigen mit NDO. Wiederholte Behandlungen erscheinen so effektiv wie anfängliche Behandlungen, es sind jedoch weitere Forschungen in diesem Bereich erforderlich. [101] In einer multizentrischen Studie wurden Frauen mit idiopathischer Dranginkontinenz mit 200 U intradetrusor Botulinumtoxin A und vs Placebo behandelt. Lokale Injektion von 200 U Botulinumtoxin A war eine effektive und dauerhafte Behandlung für die überaktive Blase. Allerdings wurden bei 43% der Patientinnen ein vorübergehender Restharnanstieg und ein symptomatischer Harnverhalt beobachtet. Botulinum Toxin A bei der idiopathische überaktiven Blase ist noch in Untersuchung. [102] Es gibt insgesamt wenige Studien die sich mit Botulinumtoxin B beim Detrüsorüberaktivität beschäftigen. In einer Studie wurden insgesamt 20 Patienten, im Alter von 18 bis 80 Jahren mit Detrusorhyperaktivität untersucht. Es wurde entweder Placebo (20 ml physiologische Kochsalzlösung) oder Botulinumtoxin B (5000 IE bis 20 ml 63 verdünnt) intravesikal injiziert. Diese doppelblinde, Placebokontrollierte, Crossover-Studie bietet Hinweise auf die Wirksamkeit von Botulinumtoxin B bei der Behandlung einer überaktiven Blase, ebenso auf Nebenwirkungen und die kurze Dauer der Wirkung. [93] Obwohl viele der Studien umfangreich kleiner waren, überwiegen die manifesten Ergebnisse über die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit der Botulinum-Toxine, insbesondere von Serotyp A, für die Verwaltung dieser Bedingungen. BTX-Behandlung ist ein minimalinvasives, ambulantes Verfahren, das in den ersten Versuchen eine bemerkenswerte Wirksamkeit mit Effekten einer Dauer von bis zu einem Jahr nach einer einzigen Behandlung zeigt und wenige Nebenwirkungen aufweist. Da die meisten Studien kleinere Zahlen von Patienten und kürzere Dauer umfassen ist eine weiterführende Arbeit bzüglich der klinischen, als auch der Grundlagenforschung von imenser Bedeutung. Es stehen noch viele Fragen zu dieser Behandlungsform offen, die zweifellos eine große Behandlungsoption für die Zukunft darstellt. Derzeit sind alle BTX Verwendungen für urologische Bedingungen off-label und nicht lizenziert. Daher ist Vorsicht geboten bis die Ergebnisse ausgewertet und von großen randomisierten Studien berichtet werden. [103] 7 Diskussion In dieser systematischen Literaturrecherche wird über die Wirksamkeit und Sicherheit von Botulinumtoxin Typ A (Botox), intradetrusor Injektionen bei Erwachsenen mit neurogener Detrusorhyperaktivität (NDO), Patientinnen mit idiopatischer Detrusor-Überaktivität (IDO) und Harninkontinenz diskutiert. Zur optimalen Behandlung des OAB ist eine interdisziplinäre Zusammenarbeit aller beteiligten Disziplinen (Urologie, Neurourologie und Urogynäkologie, Gynäkologie, Chirurgie,) erforderlich. Die Therapie sollte weitest möglich mit den standardisierten Behandlungsprotokollen übereinstimmen. Botulinumtoxin A ist für die urologischen Indikationen nicht registriert. Wird nun ein zugelassenes Arzneimittel wie z. B.Botox außerhalb der im Zulassungsverfahren geprüften und zugelassenen Anwendungen eingesetzt, ist dies ein „Off-Label-Use“. Es liegt in der 64 Verantwortung des behandelnden Arztes und nur bei ihm, welchem Arzneimittel er im speziellen Fall den Vorzug gibt. Im Rahmen der Aufklärung hat der Arzt, sofern nicht Gründe des therapeutischen Privilegs dagegen sprechen, den Patienten ausführlich aufzuklären und mit ihm die Wahl des Arzneimittels festzulegen. Die Lebensqualität wird sich erheblich steigern. Durch die Einsparung von Ressourcen, wie keine oder deutlich weniger Antimuskarinika, weniger Antibiotika, deutlich weniger Inkontinenzhilfsmittel, ist eine Kosteneffektivität gewährleistet. Bei noch fehlender Zulassung zur Injektion in den Detrusor erfüllt die BoNT-A-Therapie die Kriterien des „gerechtfertigten“ Off-Label-Use. [104] In einem Literatur Rewiev der sich mit unerwünschten Nebenwirkungen nach botulinum A Toxin-Injektion für die neurogene Blasenentleerung Störungen beschäftigt, wurde angedeutet, dass trotz ausgezeichneten kurzfristigen Ergebnissen, die mit lokaler BTX-A Injektionen erzielt wurden, Botox systemische Nebenwirkungen verursachen kann. Obwohl diese Nebenwirkungen nicht lebensbedrohlich sind, können sie sehr unangenehm für einige Patienten, insbesondere Patienten mit Rückenmarksverletzungen, sein. Um diese Komplikationen zu vermeiden, sollten die optimale Dosis, Injektionsvolumen und Einspritzungstechniken weiter untersucht werden. [105] Es gibt jetzt eine angemessene Menge an veröffentlichten Angaben über die Verwendung von BTX-A (hauptsächlich Botox) bei der Behandlung von NDO und IDO. Zulassungsstudien sind nun im Gange, obwohl Hinweise für die Wirksamkeit von BTX-A in vielen Fallserien aus der ganzen Welt bestehen. Die Ergebnisse dieser Literaturreschersche zeigen, dass es derzeit bei Patienten mit IDO weniger veröffentlichte Studien gibt als bei jenen mit NDO. Die klinischen Ergebnisse deuten darauf hin, dass ein hoher Anteil an Patienten von der BTX-A-Therapie profitiert, durch verbesserte Kontinenz, verringereten Harndrang und verbesserte Lebensqualität. Dazu kommen noch die signifikanten Verbesserungen urodynamischer Variablen und der verminderte Bedarf an Anticholinergika. [71] Es wurden jedoch zwei Fälle von schwerer generalisierter Muskelschwäche nach der Injektion von BTX in der Detrusor beschrieben. Bei diesen Fällen handelte es sich um eine 57-jährige Frau mit Paraplegie T9, und einem 24-jährigen Mann mit Tetraplegie C8-T1. Die klinische Behandlung neurogener Blase durch endoskopische Injektion von 65 Botulinumtoxin in den Detrusormuskel von Patienten mit einer Rückenmarksläsion wurde erst durch Schurch et al beschrieben. Das Clostridium botulinum produziert Toxinsekrete von mehreren Serotypen, die wiederum alle eine schwere und eine leichte Kette haben und durch eine Disulfidbrücke miteinander verbunden sind. Mit der schweren Kette bindet das Toxin an die Muskelzelle. Es ist anzunehmen, dass die erwartete feste Bindung des Toxins, welches einen Durchgang im Kreislaufsystem und systemische Nebenwirkungen verhindern würde, bei diesen zwei vorhin erwähnten Fallbeispielen nicht funktioniert. Für diese Art der Behandlung gibt es einen definitiven Bedarf für genauere Beobachtungen von allgemeinen Effekten und für Studien über eine optimale Dosis und die optimale Injektionstechnik. Inzwischen sollten die Patienten davor gewarnt werden, dass als Nebenwirkung temporäre allgemeine Muskelschwäche auftreten kann. [106] Randomisierte und kontrollierte Studien werden seit Jahren für die Behandlung der neurogenen Sphinkterüberaktivität, zur Therapie der neurogenen Detrusorüberaktivität und seit kurzem auch bei der idiopathischen Detrusorüberaktivität eingesetzt. M. Stöhrer und B. Schurch haben 1999 erstmals darüber berichtet. Zahlreiche Studien belegen die Wirksamkeit von Botulinumtoxin A bei der überaktiven Blase.[107] Bei der chronischer Harnretention, chronischem Beckenschmerz, überaktiver Blase nichtneurogener Genese sowie bei Kindern mit neurogener Blasenstörung wurden in den letzten Jahren gute Ergebnisse erzielt. [76] 66 8 Schlussfolgerung Eine überaktive Blase ist eine sehr häufige Erkrankung und betrifft schätzungsweise 50 bis 100 Millionen Menschen weltweit. Mehr als 90% der Frauen mit einer überaktiven Blase haben keine erkennbare Pathologie. [108] Als Second-Line-Medikament zur Therapie der Detrusorüberaktivitäthat sich zunehmend das Botulinumtoxin A bewährt. Durch die Verwendung von Botulinumtoxin öffnet sich eine Menge neuer therapeutischen Optionen für die urologischer-urogynäkologischer Krankheitsbilder. Allerding muss die Effektivität und Sicherheit in weiteren Studien bestätigt werden. Grundsätzlich sind mehrere weitere Studien notwendig um die Dilution, Dosis und Anzahl der Injektionsorte besser zu erforschen. [76] Obwohl die Erfolge bezüglich Dosis, sowie Technik der Applikation eindeutig sind, sind noch immer einige Fragen geöffnet wie z.B Anzahl der Injektionsorte, Topographie, die Verdünnung sowie die die verwendeten Dosierungen. Antworten auf diese Fragen müssen noch bestätigt werden. „Wo liegt die Anwendung von Botox heutzutage?“ Antwort auf diese Frage wäre: Als minimalinvasive Therapieoption liegt er zwischen orale wirksame/und nicht wirksame antimuskarinische Therapie auf der einen und invasive Therapieoptionen (sakraler Neuromodulation, Blasenaugmentation) auf der anderen Seite zu sehen. [107] Diese junge Behandlungsform basiert sich auf aktuellen Datenlage und wissenschaftlichen Untersuchungen und sollte in Medizinischen Zentren mit entsprechender Begutachtung durchgeführt werden. [73] 67 9 Anhang Abbildung 12: Fragebogen nach Gaudenz (1979) [17] 68 Abbildung 13: Miktionstagebuch (Arbeitskreis für Blasenfunktionsstörungen der Österreichischen Gesellschaft für Urologie 2008).[27] 69 Übersicht relevanten Publikationen Referenz Anzahl der Patiente n Patient en Typ Schurch et al.2005 [94] 59 SCI: n = 53 MS: n = 6 Karsenty et al.2006 [99] 17 Brubaker et al.2008[90] 17 SCI: n = 16 MS:n= 1 43 IDO:n=43 Kessler et al.2005 [96] 11 Giannantoni et al.2009[100] Evers et al.2004[72] 17 SCI: n = 2 MS: n = 3Andere: n=6 SCI 60 Migräne Schurch et al.2000[84] Ghei et al.2005[93] 21 SCI 20 IDO:n=17, NDO:n=3 Grosse et al. 2005 [98] 66 SCI: n = 54 MS: n = 8 Andere: n =8 Reitz et al.2004 [81] 200 Faust et al.2007[95] 26 SCI: n = 167 MS: n = 11 Andere: n = 22 IDO Gamé et al.2008[97] 30 Popat et 44 SCI:n=14, MS:n= 15 ,M:n=1 44 MS: n = 29 SCI: n = Studiendes ign Level of evidenc e Nummer von CIC vor Behandlun g BoNT-ADosis Einheite n Follow -Up Wo. Dauer der Wirkun g Doppelblind, randomisierten Placebokontrollierte Studie Dosis Vergleich Offene Studie 1b 200 300 24 Mind. 24 3 13 300 208 39 multizentrische Doppelblind, randomisierten Placebokontrollierte Studie Offene prospektive Studie 1 NA 200 6 Mo. 1 Jahr 3 NA 300 1 22 Offene prospektive Studie NA NA 300 6 Jahre NA Doppelblind, randomisierten Placebokontrollierte Studien Offene Studie NA NA 100 3 Mo NA 3 21 200-300 6 und 36 Mind. 36 Doppelblinde, randomisierte, Placebo kontrollierte, crossover Studie Retrospektive Studie NA NA 5000 BoNT-B 6 NA NA NA NA 9-12 Mo Retrospektive Internationale Studie 3 188 Botox (300 UI) or Dysport (750 UI) 300 12 und 36 Mind. 36 prospektive, nichtrandomisierte Studie Offene Studie NA NA 100 NA 3 Mo NA NA 300 NA 6 Mo Offene Studie 3 31 300 16 Mind. 16 70 a b al.2005[101] 5,Andere: n = 10, IDO:n= 100 100 Prospektive NA NA 100 9 9 Mo Schmid et Studie al. 2006 [91] 25 IDO:n=12, Offene Studie NA NA 200 NA 1 Jahr SchulteNDO:n=13 Baukloh et al.2008[ 86] 30 IDO:n=16, Prospektive NA NA 500 NA 9Mo Ghalayini et NDO:n=14 Studie al.2007[102] CIC =Clean Intermittent Catheterization(intermittierende Katheterismus); SCI = Verletzung des Rückenmarks, MS = Multiple Sklerose,M= myelitis; NDO=neurogenen Detrusor-Überaktivität;IDO=idiopatische DetrusorÜberaktivität; n = Anzahl;NA: nicht angegeben;Mo: Monate;Wo: Wochen a Neunzehn Patienten erhielten 200 U oder 300 U Botox, erhielten 21 Patienten Placebo b Zwölf Patienten sind vor der Studie mit Dauerkatheter behandelt worden Tabelle 4: Übersicht relevanten Publikationen Literaturverzeichnis [1] Djavan B. Urologie und Urologische Chirurgie.Wien: Facultas; 2006. [2] Harninkontinenz-info.de[Internet].Dresden:Apogepha Arzneimittel GmbH [zitiert 2012 Okt 17].] abrufbar unter: http://www.harninkontinenz-info.de/de/haeufigkeit.html [3] Stauber M, Weyerstahl T. Gynäkologie und Geburtshilfe. 3. Aufl. Stuttgart: Thieme; 2005. [4] Winter R, Haller U, Hepp H. Harn- und Stuhlinkontinenz : Ein Tabu –Thema. Gynäkol Geburtshilfliche Rundsch. 2002;42:131-132. [5] Aumüller G, Aust G, Doll A, Engele J, Kirsch J, Mense S et al. Anatomie. 2. Aufl. Stuttgart: Thieme; 2010. [6] Goeschen K, Petros PP. Der weibliche Beckenboden.Heidelberg: Springer; 2009. [7] Schünke M, Schulte E, Schumacher U, Voll M, Wesker K. Prometheus.-Lernatlas der Anatomie Innere Organen. 2. Aufl. Stuttgart: Thieme; 2009. [8] Waldeyer A. Anatomie des Menschen. 17. Aufl. Berlin: de Gruyter; 2003. [9] Hautmann R, Huland H. Urologie. 3. Aufl. Berlin: Springer; 2006. [10] Sökeland J, Schulze H, Rübben H. Urologie. 14. Aufl. Stuttgart: Thieme; 2007. [11] Breckwoldt M, Kaufmann M, Pfleiderer A. Gynäkologie und Geburtshilfe. 5. Aufl.Stuttgart:Thieme; 2007. [12] Corvin S, Hammerl H. Volkskrankheit Mankau; 2010. 71 Harninkontinenz. Murnau a .Staffelsee: [13] Tragl KH. Handbuch der Internistischen Geriatrie. Wien: Springer; 1999. [14] Gasser T. Basiswissen Urologie. 5. Aufl. Heidelberg: Springer; 2011. [15] Sachsenmaier B. Inkontinenz. Hannover: Schlütersche; 1991. [16] Kubota Y, Sasaki S, Kojima Y, Hayase M, Kohri K. Overactive bladder in female and new strategy. Hinyokika Kiyo. 2007 Jun;53(6):435-9. [17] Hofmann R, Wagner U. Inkontinenz-und Deszenzuschirurgie der Frau. Heidelberg: Springer; 2009. [18] Jocham D, Miller K. Praxis der Urologie Band II. 3. Aufl. Stuttgart: Thieme; 2007. [19] Abrams P, Cardozo L, Fall M, Griffiths D, Rosier P, Ulmsten U, van Kerrebroeck P, Victor A, Wein A. The Standardisation of terminology in lower urinary tract function. Neurourol Urodyn 2002;21: 167–178. [20] Abrams P. Describing bladder storage function: overactive bladder syndrome and detrusor overactivity. Urology 2003;62: 28–37; discussion 40-2. [21] Kolberg H.C, Friedrich M, Schmolling J, Felberbaum R, Diedrich K. Diagnostik in der urogynäkologischen Sprechstunde. Der Gynäkologe. 2004 Nov;37:981–988. [22] Brown J.S, McNaughton K.S, Wyman J.F, Burgio K.L, Harkaway R, Bergner D et al Measurement characteristics of a voiding diary for use by men and women with overactive bladder. Urology. 2003 Apr;61(4):802-9. [23] Manavi M. Gynäkologie & Geburtshilfe: Methodik bei Untersuchungen und Eingriffen.Wien: Facultas; 2006. [24] Fischer W, Kölbl H. Urogynäkologie in Praxis und Klinik. Berlin: de Gruyter; 1995. [25] Peschers U, Jundt K, Tunn R.Fortschritte in der Diagnostik und Therapie der weiblichen Harninkontinenz .Dtsch Arztebl 2003;100:A 3322–3325 [Heft 50] [26] Pschyrembel W,Strauss G,Petri E. Praktische Gynäkologie .5. Auflage.Berlin: de Gruyter; 1990. [27] awmf.org [internet]. Berlin:Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG); [stand 2010 Jun 01; zitiert 2012 Nov 21].abrufbar unter: http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/015-007l_S2k_Ueberaktive_Blase.pdf [28] MacDiarmid SA. Maximizing anticholinergic therapy for overactive bladder: has the ceiling been reached? BJU Int. 2007 Jun;99 Suppl 3:8-12. [29] Santiagu SK, Arianayagam M, Wang A, Rashid P. Urinary incontinencepathophysiology and management outline. Aust Fam Physician. 2008 Mar;37(3):106-10. 72 [30] Zellner M. Treatment of overactive bladder in elderly and old people. Urologe A. 2007 Apr;46(4):382-6. [31] Klingler HC, M Fischer, Madersbacher H, Primus G, Lüftenegger W, Wachter J, Heidler H für den Arbeitskreis Blasenfunktionsstörungender ÖGU. Leitlinien Blasenfunktionsstörungen. J Urol Urogynäkol. 2007;14 (Sonderheft5): 4–7. [32] Burgio KL, Locher JL, Goode PS. Combined behavioral and drug therapy for urge incontinence in older women. J Am Geriatr Soc. 2000 Apr;48(4):370-4. [33] Cardozo L. Systematic review of overactive bladder therapy in females.Can Urol Assoc J. 2011 Oct;5(5 Suppl 2):S139-42. [34] Tunn R, Hanzal E, Perucchini D. Urogynäkologie in Praxis und Klinik. 2. Aufl. Berlin: de Gruyter; 2010. [35] Andersson KE, Arner A. Urinary bladder contraction and relaxation: physiology and pathophysiology. Physiol Rev. 2004; 84: 935–86. [36] Andersson KE. Bladder activation: afferent mechanisms. Urology. 2002; 59: 43–50. [37] Weinhold P, Stief C.G, Seitz M, Gratzke C. OAB-Therapie: Bewährte Methoden, neue Ansätze. Uro-News. 2010;11 (11): 28-30. [38] Ouslander JG. Management of overactive bladder. N Engl J Med. 2004 Feb 19; 350(8):786-99. [39] Chapple CR, Martinez-Garcia R, Selvaggi L, et al. A comparison of the efficacy and tolerability of solifenacin succinate and extended release tolterodine at treating overactive bladder syndrome: results of the STAR trial. Eur Urol. 2005;48: 464–70. [40] Yoshimura N, Chancellor MB.Current and future pharmacological treatment for overactive bladder. J Urol. 2002 Nov;168(5):1897-913. [41] Szych A, Dimpfl T. Pharmakotherapie der weiblichen Harninkontinenz. Gynäkologe. 2007;40:685–692. [42] Chapple C, Khullar V, Zuhava G, Dooley JA. The effects of antimuscarinic treatments in overactive bladder: asystematic review and meta-analysis. Eur Urol. 2005;48: 5–26. [43] Appell RA, Sand P, Dmochowski R, et al.Prospective randomized controlled trial of extended-release oxybutynin chloride and tolterodine tartrate in the treatment of overactive bladder: results of the OBJECT Study. Mayo Clin Proc. 2001 Apr;76(4):358-63. [44] Dmochowski RR, Sand PK, Zinner NR, et al. Comparative efficacy and safety of transdermaloxybutinin and oral tolterodine versus placebo in previously treated patients with urge an mixed urinary incontinence. Urology. 2003;62: 237–242. [45] Moehrer B, Hextall A, Jackson S. Oestrogens for urinary incontinence in women.Cochrane Database Syst Rev. 2003;( 2):CD001405. 73 [46] Ortmann O, Lattrich C. The treatment of climacteric symptoms. Dtsch Arztebl Int. 2012;109(17): 316–24. [47] Kiss G. Elektrotherapie – Elektrische Neuromodulation. 2006;13(3): 12-13. J. Urolol.Urogynäkol. [48] Pannek J, Nehiba M. Initial results of Stoller peripheral neuromodulation in disorders of bladder function. Urologe A. 2003 Nov;42(11):1470-6. [49] Cruz F. Mechanisms involved in new therapies for overactive bladder. Urology. 2004 Mar;63(3 Suppl 1):65-73. [50] Bach P, Wormland RT, Möhring C et al. Electromotive drug-administration: a pilot study for minimal-invasive treatment of therapy- resitant idiopathic detrusor overactivity. Neurourol Urodyn.2009;28(3):209–213. [51] Gauruder-Burmester A, Biskupskie A, Rosahl A et al. Electromotive drugadministration for treatment of therapy-refractory overactive bladder. Int Braz J Urol 2008;34:758–764. [52] Madersbacher H, van Ophoven A, van Kerrebroeck PE. GAG layer replenishment therapy for chronic forms of cystitis with intravesical glycosaminoglycans-A review.Neurourol Urodyn. 2013 Jan;32(1):9-18. [53] Gauruder-Burmester A, Wildt B, Tunn R. Treatment of overactive bladder with sodium chondroitin sulphate. Zentralbl Gynakol. 2006;128 (6): 336–340. [54] Bannowsky A, Seif C, Sugimoto S, Böhler G, van der Horst C, Bross S, et al. Sacral neuromodulation in treatment of functional disorders of the lower urinary tract. An overview of basic principles, indications, outcomes. Urologe A. 2003;42:1357–65. [55] Chartier-Kastler E. Sacral neuromodulation for treating the symptoms of overactive bladder syndrome and non-obstructive urinary retention :> 10 years of clinical experience. BJU Int. 2008;101:417– 423. [56] Knüpfer S, Hamann M, Naumann CM, Melchior D, Jünemann KP. Therapy-refractory overactive bladder: alternative treatment approaches. Urologe A. 2011 Jul;50(7):806-9. [57] Emmons SL, Otto L. Acupuncture for overactive bladder: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2005 Jul;106(1):138-43. [58] Hanchanale VS, Rao AR, Martin FL, Matanhelia SS. The unusual history and the urological applications of botulinum neurotoxin. Urol Int. 2010;85(2):125-30. [59] Heckmann M, Plewig G. Botulinumtoxin: Vom potenten Gift zum facettenreichen Medikament. Dtsch Arztebl. 2003 Mai;100(18):1204-1206. [60] Arnon SS, Schechter R, Inglesby TV, Hernderson DA, Bartlett JG, Ascher MS, Eitzen E, Fine AD, Hauer J, Layton M, et al. Botulinum toxin as a biological weapon: medical and public health management. JAMA. 2001 Feb; 28;285(8):1059-70. 74 [61] Klein AW, Glogau RG. Botulinum toxin: beyond cosmesis. Arch Dermatol. 2000 Apr;136(4):539-41. [62] Dressler D. Pharmacological aspects of therapeutic botulinum toxin preparations. Nervenarzt. 2006 Aug;77(8):912-21. [63] Schurch B. Botulinumtoxin-Typ-A-Injektion: von der Theorie zur Therapie. J Urol Urogynäkol. 2007;14 (1), 39-41. [64] Sommer B. Bergfeld D. Sattler G. Botulinumtoxin in der ästhetischen Medizin. 4. Aufl. Stuttgart: Thieme; 2010. [65] Wilber Huang, Jill A. Foster, Arlene S. Rogachefsky. Pharmacology of botulinum toxin. JAAD. 2000 Aug;43(2): 249-259. [66] Rajkumar GN, Conn IG. Botulinum toxin: a new dimension in the treatment of lower urinary tract dysfunction. Urology. 2004 Jul;64(1):2-8. [67] Chancellor MB, Fowler CJ, Apostolidis A, de Groat WC, Smith CP, Somogyi GT, Aoki KR . Drug Insight: biological effects of botulinum toxin A in the lower urinary tract. Nat Clin Pract Urol. 2008 June;5(6): 319–328. [68] Lee S.-H , H. Bigalke H. Botulinumtoxin – Pharmakologie,Sicherheit und sekundäre Non-Response durch Antikörper. Neuropädiatrie in Klinik und Praxis: 2006;5(2):52-56. [69] Rummel A, Mahrhold S, Bigalke H, Binz T. The HCC-domain of botulinum neurotoxins A and B exhibits a singular ganglioside binding site displaying serotype specific carbohydrate interaction. Mol Microbiol. 2004 Feb;51(3):631-43. [70] Berger T, Jud T, Kiss G, Madersbacher H. Neue Waffe gegen Detrusorüberaktivität: Botulinum-Toxin A. J Urol Urogynäkol. 2006;13(3): 29. [71] Dmochowski R, Sand PK. Botulinum toxin A in the overactive bladder: current status and future directions. BJU Int. 2007 Feb;99(2):247-62. [72] Evers S, Vollmer-Haase J, Schwaag S, Rahmann A, Husstedt IW, Frese A.Botulinum toxin A in the prophylactic treatment of migraine--a randomized, double-blind, placebocontrolled study. Cephalalgia. 2004 Oct;24(10):838-43. [73] Scheiner D, Betschart C, Fink D, Perucchini D. Langzeiterfahrung mit intravesikaler Botoxinjektion. Gynäkologie. 2010;3(4):19- 23. [74] Schurcha B, Al-Khodairyb A, Berschc U, Fiona Burkhardd F, Engelere D, Hugonnetf C, Kättererg C, Pannekh J. Anwendung von Botulinumtoxin Typ A (BoNT-A) bei neurogener Detrusorüberaktivität. Schweiz Med Forum 2009;9(14):284–285. [75] Klingler HC. Botulinumtoxin Typ A. J Urol Urogynäkol. 2010;17(6), 22-23. [76] Schurch B, Reitz A. Botulinumtoxin in der Urologie. Urologe A. 2004;43:1410–1415. 75 [77] Wyndaele JJ, Van Dromme SA. Muscular weakness as side effect of botulinum toxin injection for neurogenic detrusor overactivity. Spinal Cord. 2002 Nov;40(11):599-600. [78] Bhidayasiri R, Truong DD. Expanding use of botulinum toxin. J Neurol Sci. 2005 Aug 15;235(1-2):1-9. [79] Ho MH, Lin LL, Haessler AL, Bhatia NN. Intravesical injection of botulinum toxin for the treatment of overactive bladder. Curr Opin Obstet Gynecol. 2005 Oct;17(5):512-8. [80] Hsiung GY, Das SK, Ranawaya R, Lafontaine AL, Suchowersky O. Long-term efficacy of botulinum toxin A in treatment of various movement disorders over a 10-year period. Mov Disord. 2002 Nov;17(6):1288-93. [81] Reitz A, Stöhrer M, Kramer G, Del Popolo G, Chartier-Kastler E, Pannek J, Burgdörfer H, Göcking K, Madersbacher H, Schumacher S, Richter R, von Tobel J, Schurch B. European experience of 200 cases treated with botulinum-A toxin injections into the detrusor muscle for urinary incontinence due to neurogenic detrusor overactivity. Eur Urol. 2004 Apr;45(4):510-5. [82] Gordon PH, Gooch CL, Greene PE. Extensor digitorum brevis test and resistance to botulinum toxin type A. Muscle Nerve. 2002 Dec;26(6):828-31. [83] Jost WH, Naumann M. Botulinum toxin in neuro-urological disorders. Mov Disord. 2004 Mar;19 Suppl 8:S142-5. [84] Schurch B, Stöhrer M, Kramer G, Schmid DM, Gaul G, Hauri D. Botulinum-A toxin for treating detrusor hyperreflexia in spinal cord injured patients: a new alternative to anticholinergic drugs? Preliminary results. J Urol. 2000 Sep;164(3 Pt 1):692-7. [85] Klingler HC, Dietersdorfer F Fink KG, Fischer M, Heidler H, Huber J, Lüftenegger W, Madersbacher H, Petrovic Z Pferschy J, Pitzler C, Primus G Stoces U, Wachter J. Leitlinie: Die überaktive Blase. J Urol Urogynäkol. 2009; 16 (2)8-13. [86] Schulte-Baukloh H, Bigalke H, Miller K, Heine G, Pape D, Lehmann J, Knispel HH. Botulinum neurotoxin type A in urology: antibodies as a cause of therapy failure. Int J Urol. 2008 May;15(5):407-15. [87] Schurch B, de Sèze M, Denys P, Chartier-Kastler E, Haab F, Everaert K, Plante P, Perrouin-Verbe B, Kumar C, Fraczek S, Brin MF. Botox Detrusor Hyperreflexia Study Team. Botulinum toxin type a is a safe and effective treatment for neurogenic urinary incontinence: results of a single treatment, randomized, placebo controlled 6-month study. J Urol. 2005 Jul;174(1):196-200. [88] Karsenty G, Denys P, Amarenco G, De Seze M, Gamé X, Haab F, Kerdraon J, PerrouinVerbe B, Ruffion A, Saussine C, Soler JM, Schurch B, Chartier-Kastler E. Botulinum toxin A (Botox) intradetrusor injections in adults with neurogenic detrusor overactivity/neurogenic overactive bladder: a systematic literature review. Eur Urol. 2008 Feb;53(2):275-87. [89] McKertich K. Urinary incontinence-procedural and surgical treatments for women. Aust Fam Physician. 2008 Mar;37(3):122-31. 76 [90] Brubaker L, Richter HE, Visco A, Mahajan S, Nygaard I, Braun TM, Barber MD, Menefee S, Schaffer J, Weber AM, Wei J;Pelvic Floor Disorders Network. Refractory idiopathic urge urinary incontinence and botulinum A injection. J Urol. 2008 Jul;180(1):217-22. [91] Schmid DM, Sauermann P, Werner M, Schuessler B, Blick N, Muentener M, Strebel RT, Perucchini D, Scheiner D, Schaer G, John H, Reitz A, Hauri D, Schurch B. Experience with 100 cases treated with botulinum-A toxin injections in the detrusor muscle for idiopathic overactive bladder syndrome refractory to anticholinergics. J Urol. 2006 Jul;176(1):177-85. [92] Madersbacher H, Fink KG, Kiss G,Klingler HC, Märk R, Pitzler C, Primus G, Schrey A, Strasser F. Konsensuspapier zur Anwendung von Botulinumtoxin Typ A (BoNT-A) bei neurogener Detrusorüberaktivität. J Urol Urogynäkol. 2008; 15 (2)7-11 [93] Ghei M, Maraj BH, Miller R, Nathan S, O'Sullivan C, Fowler CJ, Shah PJ, Malone-Lee J. Effects of botulinum toxin B on refractory detrusor overactivity: a randomized, double blind, placebo controlled, crossover trial. J Urol. 2005 Nov;174(5):1873-7; discussion 1877. [94] Schurch B, de Sèze M, Denys P, Chartier-Kastler E, Haab F, Everaert K, Plante P, Perrouin-Verbe B, Kumar C, Fraczek S, Brin MF; Botox Detrusor Hyperreflexia Study Team. Botulinum toxin type a is a safe and effective treatment for neurogenic urinary incontinence: results of a single treatment, randomized, placebo controlled 6-month study. J Urol. 2005 Jul;174(1):196-200. [95] Faust E, Kuschel St, Schmid DM, Werner M, Schuessler B. Wirksamkeit von Botulinumtoxin A als Behandlungsform bei Patientinnen mit idiopathischer Detrusorhyperaktivität mit Inkontinenz: Langzeitergebnisse einer prospektiven nichtrandomisierten Studie. J Urol Urogynäkol 2007;14(1):42–45. [96] Kessler TM, Danuser H, Schumacher M, Studer UE, Burkhard FC. Botulinum A toxin injections into the detrusor: an effective treatment in idiopathic and neurogenic detrusor overactivity? Neurourol Urodyn. 2005;24(3):231-6. [97] Gamé X, Castel-Lacanal E, Bentaleb Y, Thiry-Escudié I, De Boissezon X, Malavaud B, Marque P, Rischmann P. Botulinum toxin A detrusor injections in patients with neurogenic detrusor overactivity significantly decrease the incidence of symptomatic urinary tract infections. Eur Urol. 2008 Mar;53(3):613-8. [98] Grosse J, Kramer G, Stöhrer M. Success of repeat detrusor injections of botulinum a toxin in patients with severe neurogenic detrusor overactivity and incontinence. Eur Urol. 2005 May;47(5):653-9. Epub 2005 Jan 15. [99] Karsenty G, Reitz A, Lindemann G, Boy S, Schurch B. Persistence of therapeutic effect after repeated injections of botulinum toxin type A to treat incontinence due to neurogenic detrusor overactivity. Urology. 2006 Dec;68(6):1193-7. 77 [100] Giannantoni A, Mearini E, Del Zingaro M, Porena M. Six-year follow-up of botulinum toxin A intradetrusorial injections in patients with refractory neurogenic detrusor overactivity: clinical and urodynamic results. Eur Urol. 2009 Mar;55(3):705-11. [101] Popat R, Apostolidis A, Kalsi V, Gonzales G, Fowler CJ, Dasgupta P. A comparison between the response of patients with idiopathic detrusor overactivity and neurogenic detrusor overactivity to the first intradetrusor injection of botulinum-A toxin. J Urol. 2005 Sep;174(3):984-9. [102] Ghalayini IF, Al-Ghazo MA. Intradetrusor injection of botulinum-A toxin in patients with idiopathic and neurogenic detrusor overactivity: urodynamic outcome and patient satisfaction. Neurourol Urodyn. 2007;26(4):531-6. [103] Brubaker L, Richter HE, Visco A, Mahajan S, Nygaard I, Braun TM, Barber MD, Menefee S, Schaffer J, Weber AM, Wei J; Pelvic Floor Disorders Network. Refractory idiopathic urge urinary incontinence and botulinum A injection. J Urol. 2008 Jul;180(1):217-22. doi: 10.1016/j.juro.2008.03.028. Epub 2008 May 21. [104] Patel AK, Patterson JM, Chapple CR. Botulinum toxin injections for neurogenic and idiopathic detrusor overactivity: A critical analysis of results. Eur Urol. 2006 Oct;50(4):684709; discussion 709-10. [105] De Laet K, Wyndaele JJ. Adverse events after botulinum A toxin injection for neurogenic voiding disorders. Spinal Cord. 2005 Jul;43(7):397-9. [106] Wyndaele JJ, Van Dromme SA. Muscular weakness as side effect of botulinum toxin injection for neurogenic detrusor overactivity. Spinal Cord. 2002 Nov;40(11):599-600. [107] Madersbacher H. Medikamentöse Therapie der Harninkontinenz inklusive Botulinumtoxin. J Urol Urogynäkol. 2008;15(4),27-30. [108] Miller JJ, Sand PK. Diagnosis and treatment of overactive bladder. Minerva Ginecol. 2005 Oct;57(5):501-20. 78
