3.4 Adrenerges System
Werbung
Adrenerges System 3 Transmittersysteme und Ionenkanäle 3.4.2 Rezeptoren 3.4 Adrenerges System 1 Adrenalin und Noradrenalin vermitteln ihre Wirkung über adrenerge Rezeptoren, die sich in Rezeptorprofil (Tab. 3.10) und Vorkommen (Tab. 3.11) unterscheiden. Sie können in α- und β-Rezeptorfamilien unterteilt werden. Vereinfacht ausgedrückt ist Noradrenalin der wichtigere Agonist von α-Rezeptoren und dient zumeist als Neurotransmitter (sympathonerval), während das im Nebennierenmark gebildete Adrenalin an α- und β-Rezeptoren wirkt und überwiegend als Hormon, d. h. via Blutzirkulation, wirkt (sympathoadrenal). Alle adrenergen Rezeptoren sind an Gq/s gekoppelt (S. 69) und bewirken eine Stimulation. Ausnahme ist der überwiegend Gi-gekoppelte und damit inhibitorische, oft präsynaptisch lokalisierte α2-Rezeptor. Imidazolin-Derivate mit Affinität zu α2-Rezeptoren, wie z. B. Clonidin, binden meist auch an die I1-Imidazolin-Rezeptoren, die funktionell den α2-Rezeptoren ähneln. Key Point Noradrenalin (internationaler Freiname: Norepinephrin) und Adrenalin (Epinephrin) sind Transmitter des adrenergen Systems und vermitteln die Funktionen des Sympathikus. Zusammen mit Dopamin (S. 80) gehören sie zur Gruppe der Katecholamine. 3 Abb. 3.7, Tab. 3.9. 3.4.1 Synthese Adrenalin und Noradrenalin werden wie alle Katecholamine ausgehend von der aromatischen Aminosäure Tyrosin synthetisiert (S. 81). Nur Zellen mit der entsprechenden Enzymausstattung können Katecholamine synthetisieren. Die meisten dieser Zellen sind Neurone des Sympathikus (einschließlich Nebennierenmark) oder befinden sich in wenigen Kerngebieten des ZNS. Tab. 3.9 Adrenerges System Vorkommen Rezeptoren OH DOPA NH2 OH Tyrosin pharmakologische Angriffspunkte α1,2 β1,2,3 Dopaminhydroxylase DOPA-Decarboxylase Tyrosinhydroxylase Vorstufe O Dopamin Synthese: • VNS (v. a. S Sympathikus und Nebennierenmark) • ZNS (v. a. Locus coeruleus und Formatio reticularis) Rezeptoren: ubiquitär Rezeptoren Abbauwege (MAO, COMT) Wiederaufnahme (NET, VMAT-2) Transmitter Abbau MAO, COMT NH2 HO Vanillinmandelsäure CH3 OH OH PNMT Noradrenalin HN HO OH Adrenalin OH Abb. 3.7 Adrenerges System. PNMT = Phenylethanolamin-N-Methyltransferase. Tab. 3.10 Effekte der Katecholamine auf α- und β-Rezeptoren Rezeptorsubtyp G-Protein Noradrenalin Adrenalin* Dobutamin Dopamin* α α1 α2 Gq/11 Gi/o +++ +++ ++/+++ ++/+++ ++ 0 +/++ +/++ β β1 β2 Gs Gs ++ + ++ +++ +++ ++ ++ + Gs + + + + β3 * Das Wirkprofil kann dosisabhängig variieren. 0, + , + + , + + + : keine, schwache, mittlere, starke rezeptorvermittelte Wirkung Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt. 76 3 Transmittersysteme und Ionenkanäle Adrenerges System 77 Tab. 3.11 Pharmakologische Bedeutung der adrenergen Rezeptoren und Rezeptoren für Imidazolin-Derivate Typ Subtyp Lokalisation physiologische Funktion α α1 Auge (M. dilatator pupillae) Gefäße Mydriasis Vasokonstriktion und Blutdruckanstieg Blase (M. sphincter internus) Kontraktion (Harnkontinenz) Uterus pankreatische β-Zellen Kontraktion verminderte Insulinfreisetzung postsynaptisch N. vagus präsynaptischer Hetero- und Autorezeptor in ZNS und PNS I1-ImidazolinRezeptoren Rückenmark, Medulla oblongata β Herz β1, β2 ZNS Niere β2, (β3) Hypotonie anticholinerge UAW Hemmung der Freisetzung von Transmittern im ZNS/PNS mit Sedierung, Analgesie und Blutdruckabfall (Sympatholyse) Erhöhung des Sympathikotonus, Antriebssteigerung, Atemstimulation positiv positiv positiv positiv positiv Ökonomisierung der Herzarbeit, negativ chrono-, bathmo-, lusi-, dromo- und inotrop bathmotrop lusitrop chronotrop dromotrop inotrop Reninfreisetzung Dysphorie verminderte Reninfreisetzung, Diurese Gefäße Vasodilatation der Haut- und Skelettmuskelgefäße periphere Vasokonstriktion (kalte Akren) Ziliarmuskel Relaxation (Fernakkommodation) Kontraktion (verbesserter Kammerwasserabfluss) Uterus Blase (M. detrusor vesicae) Tokolyse Relaxation (Harnkontinenz) Wehen Kontraktion (Harndrang) Gallenblase, Darm Bronchialmuskulatur Tonussenkung Bronchodilatation gastrointestinale Störungen Bronchospasmus glatte Muskulatur Leber Lipolyse, Glykogenolyse pankreatische β-Zellen Skelettmuskulatur Insulinproduktion Tonuserhöhung mit Tremor Verminderung des Tremors Lipolyse, Umwandlung in braunes Fettgewebe Thermogenese Umwandlung in weißes Fettgewebe Fettzellen weißes Fettgewebe braunes Fettgewebe 3 Erleichterung der Miktion (v. a. bei Prostatahyperplasie) 3.4.3 Wiederaufnahme und Abbau Noradrenalin und Adrenalin werden ebenso wie Dopamin oder Serotonin von Transportern der Zellmembran, z. B. DAT für Dopamin-, NET für Noradrenalin- und SERT für Serotonintransporter (S. 84), aus dem synaptischen Spalt zumeist in die präsynaptische Zelle wieder aufgenommen, wo sie von vesikulären Monoamintransportern (VMAT-1, VMAT-2) in die Vesikel zurücktransportiert werden (Abb. 3.8, Tab. 3.12). DAT und NET sind nur schwach substratspezifisch, beide nehmen Noradrenalin und Adrenalin wieder auf. NET hat eine höhere Affinität zu Dopamin und Noradrenalin als DAT (Tab. 3.28). Der Abbau erfolgt über die Catechol-O-Methyltransferase (COMT) und die Monoaminooxidasen, MAO (S. 87). Phenylethylamin ist das Grundgerüst der meisten Adrenorezeptorliganden. Substitution an verschiedenen Stellen dieses Moleküls verändert die Lipophilie und die Affinität zu Rezeptoren oder abbauenden Enzymen. Abb. 3.9 zeigt die wichtigsten Substitutionen am Grundgerüst: 1. OH-Gruppen: steigern die Adrenorezeptoraffinität (keine OHGruppen = keine direkte Rezeptorinteraktion) vermindern die intestinale Resorption und die Penetration der Blut-Hirn-Schranke (sowie anderer Barrieren für hydrophile Substanzen) OH-Gruppen können von COMT methyliert und inaktiviert werden (starke Metabolisierung) 2. Substitution am Stickstoff verschiebt Affinität zur β-Selektivität weitere Substitution fördert die β2-Selektivität 3. Substitution an der α-Methylgruppe oder am Stickstoff verhindert oxidative Desaminierung durch MAO. 4. R-Enantiomere vieler chiraler Katecholamine sind potenter als S-Enantiomere. Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt. α2 Wirkung bei Hemmung 78 Adrenerges System 3 Transmittersysteme und Ionenkanäle Tab. 3.12 Zielstruktur Wirkmechanismus Beispielsubstanzen Wirkung DAT, NET, SERT Blockade Blockade, teilweise kompetitiv; bei hoher Dosis Umkehr des Transports Antidepressiva und Kokain Amphetamin Transmitter im synaptischen Spalt ↑: antriebssteigernd, stimmungsaufhellend, appetitsenkend VMAT-1, VMAT-2 Blockade Reserpin Tetrabenazin fehlende Vesikelbeladung und gesteigerter zytoplasmatischer Transmitterabbau: antipsychotisch, antihypertensiv Umkehr des Transports Amphetamin (hohe Dosis) Transmitter im synaptischen Spalt ↑: stark antriebssteigernd, Euphorie, paranoide Psychosen Blutdrucksenkung 3 Vesikel-MembranBlockade Guanethidin Verschmelzung NET: Noradrenalin-Transporter, DAT: Dopamin-Transporter, SERT/5-HTT: Serotonin-Transporter, VMAT: vesikulärer Monoamintransporter ATP-getriebene Protonenpumpe VMAT Katecholamin Blockade oder inverser Transport durch Pharmaka (Antidepressiva, Drogen) präsynaptischer inhibitorischer α2-Rezeptor, hemmt Ca2+-Kanal NET/DAT Calciumkanal α, β-adrenerge Rezeptoren Abb. 3.8 Zusammenspiel von Wiederaufnahme und Freisetzung. Die protonierten Katecholamine sind im Vesikel gefangen, das durch ATP-abhängige Protonenpumpen angesäuert ist. Nach Stimulation der Zelle und Verschmelzung der Vesikel mit der Zellmembran werden die Katecholamine freigesetzt und über zwei nachgeschaltete Transporter wieder präsynaptisch in neu gebildete Vesikel aufgenommen (NET: Noradrenalintransporter, DAT: Dopamintransporter, VMAT: vesikulärer Monoamintransporter). HO 3.4.4 Stimulation des adrenergen Systems OH 1 HO CH2 CH3 3, 4 * CH2 NH2 CH3 CH3 CH3 2, 3 PhenylethylaminGrundgerüst Abb. 3.9 Substitution am Phenylethylamin-Grundgerüst (Erklärung der Nummern 1–4 siehe Haupttext). Exkurs Auch Dopamin wurde früher beim Schock eingesetzt, denn neben der Förderung der Nierendurchblutung via D1-Rezeptor aktiviert Dopamin auch β1- und in höheren Dosen α-Rezeptoren. Da es jedoch auch eine Koronarkonstriktion bewirkt, wurde es weitgehend aus der Intensivmedizin verdrängt. Das adrenerge System lässt sich stimulieren durch: Agonisten von adrenergen Rezeptoren (im Sympathikus auch als direkte Sympathomimetika bezeichnet), Blockade des Katecholaminabbaus (S. 87) via Hemmung der Catechol-O-Methyltransferase (COMT) oder der Monoaminooxidasen (MAO) und Erhöhung der Transmitter im synaptischen Spalt via Hemmung der Monoamintransporter für Noradrenalin (NET) (im Sympathikus auch als indirekte Sympathomimetika bezeichnet) oder Hemmung des präsynaptischen α2-Autorezeptors. Agonisten adrenerger Rezeptoren und ihr therapeutischer Einsatz Adrenalin, Noradrenalin und das an α- und β-Rezeptoren bindende synthetische Katecholamin Dobutamin werden in der Intensivmedizin (Blutdruckabfall) und Notfallmedizin (anaphylaktischer Schock) eingesetzt. Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt. Monoamintransporter 3 Transmittersysteme und Ionenkanäle Adrenerges System 79 Tab. 3.13 Stimulatoren der adrenergen Transmission und ihre klinischen Einsatzgebiete Arzneistoff Zielstruktur/Mechanismus Indikation Dobutamin Adrenalin präferenzieller β-Rezeptor-Agonist (β > α) Steigerung des HZV, Herzinsuffizienz präferenzieller α-Rezeptor-Agonist (α > β) lokal als Vasokonstriktor kardiopulmonale Reanimation hohe Dosis Noradrenalin Ergotamin Oxymetazolin Xylometazolin Erhöhung des peripheren Widerstands bei anaphylaktischem oder septischem Schock präferenzielle α1-Rezeptor-Agonisten (α1 > α2 > > β) Migräne, Hypotension Abschwellung der Nasenschleimhaut Mirtazapin Orciprenalin α2-Rezeptor-Antagonist (!) präferenzieller β2-Rezeptor-Agonist (β2 > β1) Stimmungsaufhellung bei Depression Antidot gegen β-Blocker Bradykardie Status asthmaticus Fenoterol Salbutamol β2-Rezeptor-Agonisten (β2 > > β1) Bronchodilatation bei Asthma oder COPD Mirabegron Moclobemid β3-Rezeptor-Agonist Hemmung von MAO-A Dranginkontinenz Stimmungsaufhellung bei Depression Amphetamine wie Methylphenidat SSRI-Derivate wie Atomoxetin Hemmung von NET (neben der Hemmung des SERT und DAT) ADHS Amfepramon Appetitzügler Kokain trizyklische Antidepressiva wie Nortriptylin Dipivefrin lokal als Mydriatikum Depression Theodrenalin + Cafedrin (Akrinor®) 3 Adrenalinvorstufe Glaukom α1-Agonismus durch Theodrenalin und NET-Hemmung durch Cafedrin akute Hypotonie Adrenalin wirkt im niedrigen Dosisbereich (1–2 μg/ min) überwiegend β-adrenerg. Es steigert das Herzzeitvolumen und damit den systolischen Blutdruck. Durch Weitstellung peripherer Gefäße via β2-Rezeptoren nimmt der diastolische Blutdruck ab. Im mittleren Dosisbereich (2–10 μg/min) gleichen sich durch den α1-Rezeptor vermittelte Vasokonstriktion und durch den β2-Rezeptor vermittelte Vasodilatation aus, im Hochdosisbereich überwiegen die Vasokonstriktion und die damit verbundene Erhöhung des peripheren Widerstands. Daraus ergeben sich die je nach Indikation unterschiedlichen Adrenalindosierungen. Durch Vorbehandlung mit α-Blockern kann diese Vasokonstriktion verhindert werden und Adrenalin senkt den mittleren Blutdruck (Adrenalinumkehr) infolge der β2-vermittelten Vasodilatation. Die Kombination von α-Agonisten (z. B. Theodrenalin) und NET-Inhibitoren (z. B. Cafedrin) wirkt synergistisch und steigert das HZV. Als Zusatz zu Lokalanästhetika begrenzt Adrenalin durch seine α-Rezeptor-vermittelte Vasokonstriktion den Abfluss des Lokalanästhetikums (S. 410). Die β1-sympathomimetische Wirkkomponente von Dobutamin, Noradrenalin und Dopamin wird für die Therapie von Herzrhythmusstörungen in der Inten- sivmedizin genutzt. β2-Sympathomimetika (S. 172) wie Fenoterol oder Salbutamol werden zur Notfalltokolyse oder als Bronchodilatatoren eingesetzt. 2 Praxistipp Adrenalin gehört ebenso wie Atropin zu den wenigen Medikamenten, die nicht einfach als komplette Ampulle gegeben werden können. Es muss 1 : 10 verdünnt und dann kontrolliert verabreicht werden (i. v. oder endotracheal, niemals intraarteriell). Hemmung des Monoamintransporters Der membranäre Noradrenalintransporter NET (norepinephrine transporter) und in geringerem Umfang auch der membranäre Dopamintransporter DAT (dopamine transporter) nehmen Noradrenalin und Adrenalin wieder in die Zelle auf. Therapeutisch steht bei Hemmstoffen des NET ihre Wirkung auf das ZNS im Vordergrund (Tab. 3.13). Vertreter der pharmakologisch inhomogenen Gruppe der Amphetamine (S. 446) interagieren mit NET/ DAT, VMAT-2, MAO und/oder Rezeptoren. Es kommt zu einer vermehrten Monoaminwirkung mit Antriebssteigerung und Appetitminderung. Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt. niedrige Dosis 80 Dopaminerges System 3 Transmittersysteme und Ionenkanäle Tab. 3.14 Inhibitoren der adrenergen Signaltransduktion und ihr klinisches Einsatzgebiet Zielstruktur/Mechanismus Indikation Phenoxybenzamin unselektiver α-Rezeptor-Antagonist (α1 = α2) neurogene Blasenentleerungsstörung, α-Blockade bei Phäochromozytom-OP Prazosin Doxazosin Urapidil selektive α1-Rezeptor-Antagonisten (α1 > > α2) Hypertonie, Morbus Raynaud, Blasenentleerungsstörungen aufgrund von BHP Clonidin α-Methyldopa α2-Rezeptor-Agonist (!) Hypertonie, Unruhe, Opioidentzug Schwangerschaftshypertonus Tizanidin Dexmedetomidin Muskelrelaxierung lang anhaltende Sedierung auf Intensivstation Propranolol Metoprolol unselektiver β-Rezeptor-Antagonist (β1 = β2) präferenzieller β1-Rezeptor-Antagonist (β1 > β2) essenzieller Tremor Blutdrucksenkung, Herzentlastung Guanethidin Hemmung der Verschmelzung der Noradrenalinvesikel mit der Membran Hypertonie Hemmung des adrenergen Systems Das adrenerge System lässt sich hemmen durch Antagonisten von adrenergen Rezeptoren (außer α2, Tab. 3.14) selektive Stimulation des präsynaptischen inhibitorischen α2-Autorezeptors, der die Katecholaminfreisetzung autoinhibitorisch bremst (Antisympathikotonika) Depletion der Monoaminspeichervorräte im Neuron durch Blockade von vesikulären Monoamintransportern (VMAT) (Reserpin). Antagonisten von adrenergen Rezeptoren Die wichtigsten Antagonisten von adrenergen Rezeptoren sind β1-präferenzielle β-Blocker (S. 110), die bei Herzinsuffizienz, KHK oder Hypertonus eingesetzt werden. β2-selektive Blocker werden nicht therapeutisch verwendet. Antagonisten an α1-Rezeptoren werden vor allem zur Behandlung von Hypertonie, Morbus Raynaud und bei urologischen Indikationen wie Miktionsstörungen genutzt. Nicht selektive α-Rezeptoren-Blocker werden präoperativ bei Phäochromozytom (S. 114) eingesetzt, um die kardiovaskulären Auswirkungen eventueller bolusartiger Adrenalinfreisetzungen während der Operation zu verhindern. Agonisten des α2-Autorezeptors Der α2A-Rezeptor ist ein präsynaptischer Autorezeptor, der die Freisetzung von Katecholaminen und anderen Transmittern vermindert. Daher führt seine Stimulation zu einer Hemmung der adrenergen Transmission. Clonidin und α-Methyldopa sind α2Agonisten und wirken sympatholytisch. Der aktivierte Autorezeptor hemmt als Teil einer negativen Rückkopplung die Ausschüttung von Katecholaminen: im Hirnstamm sinkt die Aktivität des Sympathi- kus. Folgen sind Blutdruckabfall, Sedierung, aber auch Analgesie, da α2-Rezeptoren die Weiterleitung von nozizeptiven Impulsen hemmen. Blockade von vesikulären Monoamintransportern Reserpin blockiert die vesikulären Monoamintransporter, dadurch verbleiben die Monoamine ungeschützt im Zytosol und werden über die Monoaminooxidase (MAO) abgebaut. Somit gelangen weniger Transmitter in die Speichervesikel. Reserpin wurde früher als Antihypertonikum (Verringerung der Katecholaminspiegel) und als Antipsychotikum (Verringerung des Dopamin- und Serotoninspiegels) eingesetzt, bis nebenwirkungsärmere Medikamente zur Verfügung standen. 3.4.5 Cholinerge und adrenerge Regulation des Augeninnendrucks Unter physiologischen Bedingungen wird das Kammerwasser im Ziliarkörper durch dopaminerge oder β-adrenerge Stimulation gebildet. Es gelangt durch die Pupille in die vordere Augenkammer und wird dort bei offenem Kammerwinkel vom Trabekelwerk und vom Schlemm-Kanal wieder aufgenommen. Arzneistoffe, die in die cholinerge oder adrenerge Transmission eingreifen, beeinflussen den Augeninnendruck (Tab. 3.15). 3.5 Dopaminerges System 1 Key Point Dopamin gehört zusammen mit Adrenalin und Noradrenalin zur Gruppe der Katecholamine und hat somit ähnliche Freisetzungs- und Abbauwege. Es ist ein Hauptangriffspunkt in der Therapie neurologischer und psychiatrischer Erkrankungen sowie bei gastrointestinalen Störungen. Heruntergeladen von: Thieme E-Books & E-Journals. Urheberrechtlich geschützt. 3 Arzneistoff
