TGN1412: Worst case

TGN1412: Worst case
Prof. Dr. Albert Duschl
Progress


Monoklonale Ab gibt es seit
1975, der erste mAb
erreichte die Klinik bereits
1986 (Muromonab, antiCD3, gegen TransplantatAbstossung).
Haupt-Anwendungsgebiete
für mAb sind Krebs und
Autoimmunität. Weltumsatz
für klinisch verwendete
mAb im Jahr 2008:
$ 15 Mrd (Aggarwal, S.,
Nature Biotech. 11:987-993
(2009).
© Beck et al., Nature Rev. Immunol. 10: 345-352 (2010)
Welche Targets wählt man? (1)


Die Kosten einer Pharmaentwicklung lassen
sich realistischerweise nur mit
Medikamenten wieder einbringen für die es
einen ausreichenden Markt gibt.
Armutserkrankungen und seltene
Erkrankungen sind daher ganz wesentlich
auf öffentliche Förderung oder Stiftungen
angewiesen. Es gibt aber auch dabei einen
Markt der Aufmerksamkeiten. Den Kräften
des Marktes ist nicht zu entkommen.
© Nature 17. Feb. 2011
Welche Targets wählt man? (2)

Gut bekannte Targets. Sie bieten eine
Menge Vorteile:
- Tools sind oft schon erhältlich
(Hemmstoffe, Antikörper, siRNAs,
Liganden etc.)
- Umfangreiche Literatur
- Bekannter Markt, Wert gut
abzuschätzen
- Erfahrungen mit Wirkungsspektrum,
praktischer Anwendung,
Verschreibungspraxis etc.
- Aufbau auf vorliegenden Arbeiten

Nachteil: More of the same
© Nature 10. Feb. 2011
Disaster





Am 13. März 2006 wurde in London an acht
männlichen Freiwilligen eine placebokontrolliere,
randomisierte, doppel-blinde Phase 1 Studie mit
TGN1412 durchgeführt.
TGN1412, ein anti-CD28 Super-Antagonist,
wurde von TeGenero entwickelt, von Boehringer
Ingelheim hergestellt und der Versuch wurde von
Parexel International durchgeführt.
In sechs der acht Versuchspersonen trat
innerhalb der nächsten Stunden
Multiorganversagen ein. Die beiden Personen
ohne Symptome hatten Placebo erhalten.
Alle erkrankten Versuchspersonen überlebten,
jedoch mit schweren, bleibenden Schäden.
Was ist schief gegangen?
© Wikipedia
Normaler Ablauf von Pharmaentwicklung













Identifizierung eines Targets für therapeutische Intervention
Entdeckung einer Leitsubstanz mit erwünschter biologischer Wirkung
Verbesserung der Substanz, Charakterisierung in vitro
Charakterisierung in Krankheitsmodellen bei Versuchstieren
Komplette Pharmakokinetik und Toxikologie in Tieren
Phase 1 klinische Studie (Verträglichkeit, Pharmakokinetik)
Phase 2 klinische Studie (Wirksamkeit)
Phase 3 klinische Studie (Überlegene Wirksamkeit)
Zulassungsantrag
Zulassung durch EMA (European Medicines Agency), FDA (Food and Drug
Administration), oder andere Genehmigungsbehörde
Phase 4: Beobachtung auf dem Markt
Dauer bis zur Zulassung: Ca. 10 Jahre ab Entdeckung des Wirkstoffs
Kosten: $ 1.3 Mrd. (Tufts Center for the Study of Drug Development, News release
Jan. 5, 2011)
Anti-CD28
© Wikipedia
© Hansel et al., Nature Reviews Drug Discovery, 9: 325-338
Was in London passierte


In den Versuchspersonen
ereignete sich ein „Cytokine
Storm“ (oder „Cytokine Release
Syndrom“, CRS), also eine
massive systemische Freisetzung
von proinflammatorischen
Cytokinen. Es gibt mehr mAb die
CRS auslösen, angefangen mit
Muromonab, aber keiner tut es in
dieser schweren Form.
Erwartet und im Tierversuch
bestätigt war T-Zell Aktivierung,
aber spezifisch von TH2 und vor
allem von Treg Zellen. Beides sollte
zu einer Immunsuppression
führen. Das war die Theorie.
© Sunatharalingam et al, N Engl J Med 355:1018-10128 (2006)
Ex post





TGN 1412 ist entsprechend allem Vorschriften
entwickelt, hergestellt und verabreicht worden. Der
Wirkstoff wurde von Ratten und Cynomolgus-Affen
(crab eating macaque, Javaneraffe) gut vertragen.
Alle wichtigen, für die Zulassung der Phase 1 Studie
vorgelegten Versuche wurden von unabhängigen
Experten später wiederholt. Die Ergebnisse
entsprachen völlig den Originaldaten.
Alle verwendeten Reagenzien und Protokolle waren
einwandfrei und entsprachen internationalen Standards.
Die durchführende Firma hat grosse Erfahrung mit
klinischen Versuchen.
Für CD28 ist die Struktur bekannt, es handelt sich um
ein intensiv untersuchtes Molekül,
Die Dosis war niedrig: 0.1 mg / kg Körpergewicht für
alle 6 Versuchspersonen.
© Wikipedia.
Diese Abbildung aus dem TGN1412 Artikel ist
schlecht. Warum?
Erklärungen





CD28 kommt nicht nur auf seinen
Zielzellen vor, sondern auf fast allen CD4+
T-Zellen, vielen CD8+ T-Zellen sowie
bestimmten NK Zellen, Neutrophilen, BZellen und anderen. Der Mechanismus für
die spezifische Treg Aktivierung war nicht
verstanden.
Affen zeigten Cytokinfreisetzung, aber viel
schwächer und damit unauffällig.
CD28 zeigt in Menschen und Makaken
Unterschiede, allerdings nicht im
extrazellulären Teil.
Speziesunterschiede, beruhend z.B. auf
SIGLECs (sialic acid binding Ig-like
lectins).
Makaken / Mäuse / PBMC.
© Fig. Hansel et al., Nature Reviews Drug Discovery, 9: 325-338 (2010)
Konsequenzen





Man rechnet für Biologika inzwischen mit MABEL
(minimal anticipated biological effect level) und geht
nicht mehr von der Toxizität im Tierversuch aus. Für
TGN1412 wäre man damit auf 1/20 der verwendeten
Dosis gekommen.
Vor Phase 1 findet eine „Microdose study“ statt.
Phase 1 ist nicht mehr blind, es werden
unterschiedliche Dosen mit grösseren Zeitabständen
und in ansteigender Folge verwendet.
TGN1412 ist unter dem Namen TAB08 erfolgreich in
Rheumapatienten getestet worden (Tabares et al.,
Eur J. Immunol. 44:1225 (2014)). Niedrige Dosis
bewirkt IL-10 Freisetzung ohne „cytokine storm“.
Völlige Sicherheit ist allerdings nicht erreichbar, nicht
einmal nach der Zulassung:
Person-to-person variation.
© EMA