PD Dr

Prof. Dr. KH Friedrich
Fakten und Fragen zur Vorbereitung auf das Seminar
„Cytokine und lokale Hormone“
Voraussetzung für einen produktiven und allseits erfreulichen Ablauf des Seminars
ist, dass Sie sich vorbereitend mit den hier gegebenen Informationen (und dem Inhalt
der Vorlesung...) beschäftigen.
Sie sollten in der Lage sein (wird erwartet...), sich aktiv an am Seminar zu beteiligen.
Beispielhaft sind einige Fragen zur Thematik weiter unten angeführt.
Biogene Amine: Histamin und Serotonin
Histamin steuert es die Sekretion von Magensäure und Pepsinogen und ist an
Entzündungen beteiligt, u.a. auch an der allergischen Sofortreaktion, wirkt
gefäßdilatierend und fungiert als Neurotransmitter. Es gibt mindestens vier
verschiedene Rezeptoren, über die Histidin gewebespezifische Reaktionen auslöst.
Der H1 Rezeptor vermittelt u.a. Kontraktion der glatten Muskulatur, lokale
Gefäßdilatation und verstärkte Durchblutung. Die H2 Rezeptoren der Belegzellen in
der Magenschleinhaut fördern die HCl- und Pepsinogen-Sekretion.
Serotonin (5-Hydroxytryptamin) wird u.a. in enterochromaffinen Zellen des
Intestinaltrakts und in Neuronen gebildet. Es fördert Verdauungsvorgänge
(Darmperistaltik), ist an einer lokalen Gefäßkontraktion der kranialen Gefäße beteiligt
und kann unter Vermittlung des Nervus vagus Übelkeit und Schmerz bewirken.
Die Serotonin-Effekte beruhen auf der Funktion unterschiedlicher 5HT-Rezeptoren,
die Zielstrukturen spezifischer (Ant)agonisten sind.
Eicosanoide
Eicosanoide (Prostaglandine, Thromboxane und Leukotriene) leiten sich von der
C20-Fettsäure Arachidonsäure ab. Sie wirken je nach Gewebe und aktiviertem
Rezeptor vasodilatierend oder konstringierend. Eicosanoide spielen auch bei der
Geburt eine Rolle (Uteruskonstriktion).
Cyclooxigenasen (COX) sind Schlüsselenzyme für die PG-Synthese und
Zielstrukturen für antientzündlich wirkenden Pharmaka. Es gibt zwei COX-Isoformen
– eine ubiquitäre, konstitutiv exprimierte COX1 und ein Isoenzym, das nur bei
Entzündungen eine Rolle spielt (COX2). Entzündungen werden seit sehr langer Zeit
mit Steroiden, aber auch mit COX-Hemmern behandelt. Bis vor kurzem hatte man
nur unspezifische Hemmer, die beide Isoenzyme blockieren, inzwischen ist es
gelungen, selektive COX2-Inhibitoren herzustellen.
Stickoxid
Stickoxid (NO) wirkt je nach Kontext regulierend auf den Gefäßtonus, fördert die
Herzkontraktion oder beeinflusst die Genexpression. NO wird durch NitroxidSynthasen (NOS) aus Arginin freigesetzt. Es gibt wenigstens drei Isoenzyme, die
sich in ihrer Gewebeverteilung, Regulation und Expression unterscheiden.
Der Wirkungsmechanismus von NO verläuft über die Aktivierung von
Guanylatcylasen. Ihr Produkt, der Second Messenger cGMP, aktiviert seinerseits
cGMP-abhängige Proteinkinasen. Nitroglycerin ist ein NO-Donor und wird zur
Therapie von Herzinsuffizienz und coronaren Durchblutungsstörungen eingesetzt.
cGMP-Phosphodiesterasen sind gewebespezifisch und interessante Zielstrukturen
für Pharmaka, die den Gefäßtonus beeinflussen.
Cytokine und Chemokine
Cytokine sind Vermittler der chemischen Kommunikation zwischen Zellen des
blutbildenden und des Immunsystems. Sie lösen in ihren Zielzellen unterschiedliche
Reaktionen wie "Überleben", Proliferation und Differenzierung aus. Zu den
Cytokinen, die eine Strukturfamilie bilden, zählen u.a. die Interleukine und Interferone
sowie viele "Wachstums-" und "Kolonie-stimulierende" Faktoren.
Dimerisierte Cytokin-Rezeptoren aktivieren JAK-STAT-Signalwege. Hierbei können
interessanterweise sogar verschiedene Cytokine gemeinsame RezeptorUntereinheiten benutzen. Man spricht von einzelnen Rezeptorfamilien, die
Untereinheiten miteinander teilen. Die von Cytokin-Rezeptoren angesteuerten
Signalprozesse greifen in grundlegende zellphysiologische Abläufe ein und spiegeln
so die vielfältigen Wirkungen von Cytokinen auf ihre Zielzellen wider. Je nach
gegebenem Cytokin-Rezeptor und/oder Zelltyp kommt es zur ligandenabhängigen
Beeinflussung von spezifischer Zelltypen. Als cytokinabhängige Phänomene seien
genannt die Koordination der Hämatopoiese und der Immunantwort, die Steuerung
von Entzündungsprozessen und die antivirale Reaktion.
Chemokine können, wie auch manche Cytokine, spezifische Leukozyten anlocken
und aktivieren. Daher spielen sie eine wichtige Rolle für die Regulation einer
gerichteten
Leukozytenwanderung
und
der
dadurch
ausgelösten
Entzündungsprozesse.
Fehlregulierte Cytokine und Chemokine sind massiv an akuten und chronischen
Entzündungen wie Asthma bronchiale, Rheumatatoide Arthritis oder Morbus
Crohn.beteiligt. Beim lebensbedrohlich Zustand der Sepsis beobachtet man einen
„Cytokin-Sturm“.
Fragen zum Verständnis:
Es geht nicht darum, diese Fragen im Seminar 1:1 „abzuarbeiten“, sondern sie
dienen hauptsächlich der Selbstkontrolle und der Vorbereitung auf Ihre Beiträge
zum Seminar. Es wird u.a. eine Gruppenarbeits-Phase geben. Die Fragen sind
relativ komplex und erfordern selbständige Recherchen...
1.) Biogene Amine: Wo und wie werden sie gebildet? An welchen physiologischen und
pathologischen Situationen sind die Hormone und ihre Rezeptoren beteiligt? Wie kann
man ihre Funktion therapeutisch beeinflussen?
2. Eicosanoide: Welche Eicosanoide gibt es und welche Wirkungen haben sie? Wie wird
ihre Biosynthese reguliert? Wie kann man ihre Wirkungen hemmen? Welche
Nebenwirkungen muss man dann befürchten und warum? Welche Probleme gab es mit
spezifischen COX2-Blockern?
3. Stickoxid: Welche NO-Synthasen gibt es und welche Rollen spielen bei
physiologischen und pathologischen Prozessen? Wie bewirkt NO Änderungen des
Gefäßtonus? Wie kann man dabei medikamentös eingreifen (Stichwort
gewebespezifische Phosphodioesterasen)?
4. Cytokine und Chemokine: Wie sind sie definiert? Was sind pro- und antiinflammatorische Cytokine? Was ist eine chronische Entzündung, welche Rolle spielen
Cytokine dabei (Beispiele Soforttyp-Allergie und Rheumatoide Arthritis? Wie tragen
Cytokine zu den Symptomen und Konsequenzen von Sepsis bei? Wie könnte man
überschießende Cytokin-Wirkungen hemmen?