VL Immunologie 10

Kommunikation und
Kontrolle
Univ.-Prof. Dr. Albert Duschl
Internet, erste und bessere Version
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Das Immunsystem ist ein diffuses Organ,
das zweitkomplizierteste Organ nach dem
zentralen Nervensystem.
Direkte Zell-Zell-Kommunikation (Bsp.
TCR:MHC) und lösliche Botenstoffe sind
erforderlich um Aktionen zu koordinieren.
In primären Lymphgeweben muß die
Zellproduktion geregelt werden
(Knochenmark, Thymus).
In sekundären Lymphgeweben muß die
Pathogenerkennung erfolgen
(Lymphknoten). Peyersche Plaques
übernehmen das im Darm, die Milz im Blut.
In der Peripherie müssen Immunzellen
untereinander und mit anderen Zellen
kommunizieren.
Eine wichtige Rolle spielen hier Cytokine.
© MacPherson / Austyn: Exploring Immunology
Was ist ein Cytokin?
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"Cytokines are soluble proteins or glycoproteins produced by leukocytes, and in many
cases other cell types, which act as chemical communicators between cells, but are
not effector molecules in their own right. ... Most cytokines are growth and/or
differentiation factors and they generally act on cells within the haematopoietic
system."
Robin Callard/Andy Gearing: The Cytokine FactsBook
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Allerdings ....
- Erythropoietin wird von der Niere produziert, wirkt aber auf hämatopoietische Zellen
und sein Rezeptor gehört zum Cytokinrezeptor-Typ.
- Nerve Growth Factor (NGF), Neurotrophin-3 (NT-3) und Brain Derived Neurotrophic
Factor (BDNF) bilden eine Familie von Differenzierungsfaktoren die im Nervensystem
produziert werden und dort wirken, aber NGF hat auch einen Rezeptor auf B Zellen.
- Wachstumshormon wird von der Hypophyse produziert und wirkt auf viele Zelltypen,
jedoch nicht auf hämatopoietische Zellen, aber die Strukturen von Ligand und
Rezeptor sind ein Paradigma für Cytokine.
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Die Definition eines Cytokin ist zwangsläufig in manchen Fällen etwas willkürlich.
Stukturen der Cytokine
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Cytokine sind nicht alle untereinander
verwandt und gehören daher zu
unterschiedlichen Strukturfamilien.
Innerhalb der Strukturfamilien sind die
Proteine schon homolog. Die
Hämatopoietine haben zum Beispiel
ähnliche Intron/Exon-Grenzen in ihren
Genen.
Strukturell homologe Cytokine
verwenden häufig (aber auch nicht
immer) den selben Typ von Rezeptor.
Chemokine sind alle untereinander
strukturell homolog.
© Callard/Gearing: The Cytokine FactsBook
Cytokinrezeptoren
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Cytokinrezeptoren sind oft
Dimere. Rezeptordimerisierung löst
intrazelluläre Signalübertragung aus.
Manchmal gibt es eine
dritte Untereinheit um die
Bindungsaffinität zu
verbessern (z.B. IL-2, IL-6,
IL-15). TNF-Rezeptoren
sind Trimere, weil TNF
auch ein Trimer ist.
Die Cytokinrezeptor Typ 1
Familie hat konservierte
Cysteine und ein WSXWSMotiv.
© Abbas/Lichtman/Pober: Cellular and Molecular Immunology
Cytokine in der Hämatopoiese
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Die Hämatopoiese wird durch
Cytokine gesteuert. Dabei
handelt es sich zum Teil um
Cytokine, die auch im
peripheren Immunsystem
auftauchen.
Es gibt einen myeloiden und
einen lymphoiden Zweig, die
jeweils auf spezifische
Stammzellen zurückgehen.
Cytokine werden klinisch
verwendet um Blutbildung zu
verstärken vor allem
Erythropoietin, GM-CSF,
G-CSF und IL-11.
© Abbas/Lichtman/Pober: Cellular
and Molecular Immunology
Hämatopoiesis
– the dark side
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Die proliferationsfähigen Vorläuferzellen
können zu Tumorzellen entarten.
Da es keine Kontaktinhibition wie in
soliden Geweben gibt entstehen dabei
aggressive Leukämien.
© Burmester / Pezutto: Taschenatlas der Immunologie
Cytokine in Lymphgeweben
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Hier erfolgt über die Cytokine
Kontrolle der Differenzierung.
Beispiel: APC produzieren IL-12.
Dadurch werden naïve T-Zellen zu
TH1-Zellen differenziert.
Da sie aktiviert sind produzieren sie
IL-2 als Proliferationsfaktor.
Als Effektorcytokin produzieren sie
IFN-g, das Makrophagen aktiviert und
in B-Zellen Klassenwechsel induziert.
Ein weiteres Effektorcytokin ist
TNF-a, das u.a. Neutrophile aktiviert.
© Abbas/Lichtman/Pober: Cellular
and Molecular Immunology
Cytokine in peripheren Geweben
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Auch hier steuern Cytokine das
Immungeschehen. Die Aktivierung der
Neutrophilen erfolgt sicher erst am Ort
des Pathogenbefalls, aber die TH1-Zellen
fahren ja fort Cytokine zu produzieren
nachdem sie die Lymphgewebe
verlassen haben.
Ein einzelnes Cytokin kann multiple
Funktionen haben, wie etwa IFN-g und
TNF-a. Was ist am wichtigsten? Das
wäre dann eine Nebenwirkung bei
Hemmung des Cytokins.
Die wichtigste Funktion von TH1 Zellen ist
die Immunabwehr von intrazellulären
Bakterien, wie Mycobacterium oder
Salmonella. Wir trauen uns von daher
etwa TNF-a Hemmstoffe zu verwenden.
© Abbas/Lichtman/Pober: Cellular
and Molecular Immunology
Chemokine
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Chemokine sind Chemo-Attraktoren.
Effektorzellen wie Granulozyten und
Makrophagen wandern in Gewebe ein,
indem sie Konzentrationsgradienten
verschiedener Cytokine folgen.
Daneben sind Chemokine noch an der
Aktivierung von Leukozyten und
Endothelzellen beteiligt.
Die Strukturen der Chemokine sind
untereinander homolog, und die
Rezeptoren sind alles G-Protein
gekoppelte 7-a-Helix-Rezeptoren.
Allerdings ... Chemokine verwenden ihre
Rezeptoren redundant und promiskuitiv,
was die Analyse sehr erschwert.
© Paul: Fundamental Immunology
Differenzierung
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Chemokinrezeptoren sind wichtige
Differenzierungsmarker, weil die Zelle
sich hier entscheidet welche Stimuli sie
anlocken sollen.
Die Expression von Chemokinrezeptoren unterscheidet sich stark je
nach Zelltyp, aber auch nach passivem
oder aktiviertem Zustand.
© Drößler / Gemsa: Wörterbuch der Immunologie
Mediatoren
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Neben Proteinen (wie
Adhäsionsmolekülen, Cytokinen,
Chemokinen) werden auch andere
Substanzen als Mediatoren verwendet.
Lipide umfassen z.B. die Eikosanoide
(Thromboxane, Leukotriene,
Prostagandine), also oxydierte Derivate
der Arachidonsäure. Es handelt sich um
Entzündungs- und Schmerzmediatoren.
NO bewirkt Vasodilatation und ist
gleichzeitig ein antibakterieller Effektor.
ROS sind Auslöser aber auch
Mediatoren von Entzündung.
Hauptsache der Plan stimmt…
© Wihelm Holzbauer: Bauten und Projekte 1985-1990