VL Modul Immunologie 2

Entzündung 1
Bakk-Modul Immunologie
Prof. Dr. Albert Duschl
Immungewebe
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Es gibt primäre Immungewebe
(Knochenmark, Thymus, fetale Leber) in
denen Lymphozyten gebildet werden und
sekundäre Immungewebe (Lymphknoten,
Milz) in denen die Aktivierung der
Lymphozyten erfolgt.
Vor allem die adaptive Immunität
konzentriert sich damit auf einige wichtige
Gewebetypen in denen entscheidende
Vorgänge stattfinden. Das ist vor allem
darum wichtig weil hier unterschiedliche
Zelltypen kooperieren müssen.
Problem: Man kann ja am ganzen Körper
krank werden …. Wie finden die
Immunzellen dann die richtige Stelle?
© Burmeister/Pezzutto: Taschenatlas der Immunologie
Migration
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Immunzellen müssen zu verletzen
oder pathogenbefallenen Geweben
migrieren, das betrifft vor allem die
Zellen der innate immunity (als first
responders).
Die Zellen werden im Blut
transportiert, assoziieren lose
(rolling) mit dem Endothel, dann
fest (adhesion) und treten
schliesslich durch Diapedese in
das Gewebe aus.
Im Gewebe entsteht dadurch eine
Ansammlung von Zellen und
Serunflüssigkeit: Ein Ödem. Dies
ist Teil der Entwicklung eines
Entzündungsherdes.
© Richard J. Evans: Tod in Hamburg
Stimulus-Response
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Ganz grundsätzlich: Die Entzündung ist
nicht etwas Schlimmes das das Pathogen
mit dem Körper anstellt. Es handelt sich
vielmehr um ein vom Körper ausgelöstes
Abwehrprogramm zur Beseitigung von
Pathogenen.
Man kann die Begriffe Inflammation und
Innate Immunity oft so ziemlich
gleichsetzen. Inflammation ist die
Abwehrreaktion gegen non-self, die von der
innate immunity getragen wird.
Zusätzlich kann die adaptive Immunität ins
Spiel kommen, dieser Prozeß dauert aber
länger. Wir kommen später darauf zurück.
© Wood: Understanding Immunology
Systemisch/Lokal
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Entzündung hat systemische
Auswirkungen, vor allem Fieber und
Produktion von Akute Phase Proteinen.
Sie fühlen diese Reaktion als Fieber und
Erschöpfung wenn Sie an einer Infektion
leiden.
Wesentlich ist die lokale Entzündung.
Immunzellen immigrieren in einen
Entzündungsherd wo sie Pathogene
bekämpfen und sie räumlich lokalisieren.
Die räumliche Eindämmung der Pathogene
ist essentiell (Sepsis!). Wenn die
Beseitigung nicht gelingt, aber die lokale
Eindämmung möglich ist, dann entsteht
eine mit Bindegewebe verstärkte
Entzündungskapsel: Ein Granulom. Damit
ist der Schaden wenigstens eingedämmt.
© Wood: Understanding Immunology
Übersicht
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Das Bild rechts werden wir so lange
wiederholen bis wir es vollständig
verstehen.
Was wir schon hatten: LPS, Toll-like
Receptor, ein bisschen ROS (oder
ROI wenn Abbas so möchte). Dazu
werden wir aber noch
zurückkommen müssen.
Als nächstes fällig: Chemokine und
sieben -helikale
Transmembranrezeptoren.
© Abbas: Cellular and Molecular Immunology
Chemokine
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Chemokine sind Chemo-Attraktoren.
Effektorzellen wie Granulozyten und
Makrophagen wandern in Gewebe ein,
indem sie Konzentrationsgradienten
verschiedener Cytokine folgen.
Daneben sind Chemokine noch an der
Aktivierung von Leukozyten und
Endothelzellen beteiligt.
Die Strukturen der Chemokine sind
untereinander homolog, und die
Rezeptoren sind alles G-Protein
gekoppelte 7-Helix-Rezeptoren.
Allerdings ... die Chemokine verwenden
ihre Rezeptoren redundant und
promiskuitiv, was die Analyse sehr
erschwert.
© Paul: Fundamental Immunology
Chemokine: CC und CXC
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Es gibt zwei grosse Familien, die CC und die CXC Chemokine. Die Bezeichnung
richtet sich nach zwei konservierten Cysteinen die bei CC Chemokinen in der
Sequenz direkt benachbart liegen, während bei CXC Chemokinen noch eine
Aminosäure dazwischen liegt.
CC: MCP1-5, MIP-1, RANTES, Eotaxin 1-3 etc. Moderne Namen: CCL1, CCL2 etc.
CXC: IL-8, GRO, NAP-2, SDF-1, IP-10 etc. Moderne Namen: CXCL1, CXCL2 etc.
CXC Chemokine binden an Rezeptoren mit der Bezeichnung CXCR, CC binden an
eine Reihe von CCR. Man kennt 28 Vertreter.
CXC Chemokine wirken hauptsächlich auf Neutrophile, CC Chemokine eher auf
Makrophagen und T-Zellen. Diese Regel hat aber viele Ausnahmen. Von den CXC
Chemokinen sind 17 Vertreter bekannt.
Chemokine sind in ihrer aktiven Form Homodimere. Die Strukturen der Monomere für
CC und CXC Chemokine sind sehr ähnlich, aber die Dimerstrukturen unterscheiden
sich.
Es existieren neben CC und CXC noch zwei Mini-Familien:
Es gibt zwei C Chemokine (auch XC genannt - Lymphotactin a und b) und ein C(X)3C
Chemokin (Fractalkin).
Die Rezeptoren
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Sie gehören zu der grossen Familie von
transmembrane 7- -Helix-Bündel Rezeptoren, der NTerminus liegt aussen (Typ 3 Membranprotein). Die
Signalübertragung erfolgt in der Regel über G-Proteine.
Repräsentativ ist der ß-Rezeptor für Adrenalin
Auch andere chemotaktische Faktoren verwenden
solche Rezeptoren, so etwa N-Formyl-Methionin.
© Stryer: Biochemistry
© Ranganathan, Science 318: 1253-4 (2007)
© Cherezov et al., Science 318: 1258-65 (2007)
Die Liganden
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IL-8 (oder CXC8) ist ein wichtiges Chemokin
das vor allem neutrophile Granulozyten anlockt
(„Neutrophile“ und „neutrophile Granulozyten“
sind Synonyme). Die Struktur ist für
Chemokine repräsentativ.
Es wird bei Pathogenexposition und/oder
Verletzung innerhalb weniger Stunden in
problemlos meßbaren Mengen (etwa durch
ELISA) produziert und ist damit gut als
Alarmsignal verfolgbar.
Als spezifischer Marker ist es weniger gut
geeignet, Bakterien sind ja sowohl kausal also
auch als Bystander denkbar.
IL-8 Monomerstruktur
© Wikipedia
Update
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Chemokine sind für die
Migration an zwei Stellen
zentral: Für die Adhäsion
an das Endothel, und dann
für die weitere Migration
innerhalb des Gewebes.
Da die Rezeptoren
unterschiedlich reguliert
werden können (und es
auch Antagonisten gibt)
erreichen nur die jeweils
passenden Zellen den
Entzündungsherd. Die
Reaktion entspricht dem
Stimulus.
Schon recht übel: Die
doppelte Nomenklatur.
© Abbas: Cellular and Molecular Immunology
© Schall and Proudfoot, Nat Rev Immunol 11:355-63 (2011)
Anwendungen?
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Das rechts ist kein U-Bahn Plan
sondern eine Darstellung welche
Chemokinrezeptoren für die
Migration in welches Gewebe
verantwortlich sind.
Gewebespezifsche Expression von
irgendwas ist immer einer
Überlegung wert ob es eine
Anwendung für die Therapie gibt.
Sagen Sie mir welchen
Immunparameter sie spezifisch
hemmen oder aktivieren können
und dann suchen wir die Krankheit
bei der genau das gebraucht wird.
Doch, auch so kann man Beiträge
zur medizinischen Anwendung
leisten.
© Schall and Proudfoot, Nat Rev Immunol 11:355-63 (2011)
Chemokinrezeptoren und AIDS
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Trotz der Redundanz von Liganden und
Rezeptoren gibt es auch in diesem System
sehr spezifische Wirkungen. Mit der Mutation
CCR5Δ bekommen Sie z.B. bei HIV-Exposition
mit geringerer Wahrscheinlichkeit AIDS.
HIV muß sehr schnell in Zellen gelangen, da
das Virus an sich sehr unstabil ist. Primärer
Rezeptor ist das CD4 Antigen auf T-HelferZellen und Makrophagen.
Als Co-Rezeptor dienen dabei verschiedene
Chemokinrezeptoren.
Man kennt mehrere Mutationen in Chemokinen
oder ihren Rezeptoren die HIV-Infektion von
Zellen blockieren. Evolution? Pest? Oder eher
Pocken?
Inzidenz von CCR5Δ in Österreich: Knapp 10%
Heterozygote, <1% Homozygote.
© Paul: Fundamental Immunology
© DK World History Atlas, Dorling Kindersley, London
Was ist ein Cytokin?
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"Cytokines are soluble proteins or
glycoproteins produced by leukocytes,
and in many cases other cell types,
which act as chemical communicators
between cells, but are not effector
molecules in their own right. ... Most
cytokines are growth and/or
differentiation factors and they
generally act on cells within the
haematopoietic system."
Robin Callard/Andy Gearing: The
Cytokine FactsBook
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Chemokine sind eine Unterfamilie der
Cytokine. Sie sind durch homologe
Strukturen und die Verwendung der
G-Protein gekoppelten Rezeptoren gut
definiert. IL-8 ist ein Chemokin.
© Mantovani/Dinarello/Ghezzi: Pharmacology of Cytokines
Bezeichnungen der Cytokine
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Die Namen haben historische Gründe
und sind nur teilweise informativ.
Chemokine sind strukturell alle eng
verwandt, CSF haben ähnliche
Funktionen, aber Interleukin IL-1 bis
IL-37 (sic) sind eine heterogene
Gruppe. IL-1 und IL-8 hatten wir jetzt
schon!
Cytokine wirken endokrin (Syntheseund Wirkungsort getrennt), parakrin
(im umgebenden Gewebe) oder
autokrin (auf die produzierende Zelle
selbst). Ein einzelnes Cytokin kann
auch all diese Wege verwenden.
© Wood: Understanding Immunology
Hämatopoiese
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Die Hämatopoiese (Blutbildung) findet
im Knochenmark statt, bis auf
Ausnahmen wie die Differenzierung
von T-Zellen (Thymus) und Mastzellen
(peripheres Gewebe). Sie wird von
Cytokinen reguliert.
Alle Stammzellen sehen gleich aus,
mit speziellen Cytokinen konnte man
aber Kolonien von Zellen mit
differenzierter Morphologie gewinnen.
Daher stammt der Name Colony
Forming Unit (CFU) oder gelegentlich
Blast Forming Unit (BFU).
SCF heisst Stem Cell factor, die CSF
sind Colony Stimulating Factors (CSF).
GM-CSF induziert beipielsweise
Granulozyten und Monozyten.
© Schmidt/Thews/Lang: Physiologie des Menschen
Der Sinn der Heuristik
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Die einzelnen Teile des Immunsystems
sind evolutionär unterschiedlich alt. Ihre
Wechselwirkung ist durch ad-hoc
Entscheidungen in der Evolution geprägt
worden. Es gibt keinen rational
durchdachten Master Plan der
Immunität.
Es ist von daher nicht möglich, die
Wirkung etwa eines Chemokins oder die
Folgen seiner Hemmung einfach
auszurechnen.
Manchmal bleibt in komplexen Systeme
nichts anderes übrig als zu probieren
was passiert. Das ist Heuristik. Mit
Hermeneutik allein kommen Sie halt
nicht immer weiter.
© Kyarten Poskitt & Steven Appleby: Die 99 Lassedasse