Seminar Chemokine
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Einführung Chemokine Seminar Autoimmunität, 24./25. Juni 2006 Linda Kinzel Überblick 1. Funktion der Chemokine 2. Struktur der Chemokine 3. Chemokin-Rezeptoren 4. RANTES, BCA-1, Fraktalkin Linda Kinzel 2 Chemokine Chemotaktische Cytokine Linda Kinzel 3 Funktion der Chemokine • • • • • starke chemotaktische Aktivität als Antwort auf Entzündungssignale (z.B. Lipopolysaccharide) werden von vielen Zelltypen, u.a. von Phagozyten und dendritischen Zellen, aber auch von Gewebezellen, sezerniert können Leukozyten anlocken und aktivieren wichtige Rolle als Mediatoren bei der Regulation einer gerichteten Leukozytenwanderung und dem dadurch ausgelösten Entzündungsprozess Chemokin-Gradienten steuern Einwanderung der Leukozyten in ein Entzündungsgebiet Linda Kinzel 4 Funktion der Chemokine • • Bei chronisch entzündlichen Erkrankungen wie Asthma und Multiple Sklerose findet sich eine erhöhte ChemokinExpression Eine positive Rolle spielen Chemokine z.B. bei der Wundheilung, der Blutbildung oder der Genesung von Infektionen Linda Kinzel 5 Struktur der Chemokine • • • • • Unterfamilie der Cytokine Polypeptide aus ca. 70 - 80 Aminosäuren Molekulargewicht 8 - 12 kDa aus 3 anti-parallelen beta-Strängen und einer darüber liegenden alpha-Helix vier Cysteinreste, die durch die Ausbildung von Disulfidbrücken für die tertiäre Struktur der Chemokine verantwortlich sind Linda Kinzel 6 Struktur der Chemokine • anhand der Position der ersten beiden konservierten Cysteinreste Unterteilung in 4 Untergruppen: ¾ CXC-Chemokine (alpha-Familie, 15 Mitglieder) – 1 AS zwischen den ersten beiden Cysteinresten ¾ CC-Chemokine (beta-Familie, 25 Mitglieder) – keine eingeschobene AS zwischen den ersten beiden Cysteinresten ¾ C-Chemokine (gamma-Familie, nur 2 Mitglieder) ¾ CX3C-Chemokin (delta-Familie, nur 1 Mitglied: Fraktalkin) – 3 AS zwischen den ersten beiden Cysteinresten Linda Kinzel 7 Struktur der Chemokine CXC CC CX3C C Linda Kinzel 8 Chemokine weisen den Leukozyten den Weg ins Gewebe 1) Im Blut frei schwimmender Leukozyt 2) Leukozyt tritt in Kontakt mit Endothelzellen der Blutgefässwand („Rolling“) 3) Adhäsion an Endothelzelle 4) Diapedese: Leukozyt tritt zwischen zwei Endothelzellen durch die Gefäßwand hindurch 5) Wanderung im Gewebe zum Infektionsherd, wo die Chemokine stärker konzentriert sind Linda Kinzel 9 Chemokine bei der Lymphozytenwanderung • • • • Chemokine binden an spezifische, Protein-gekoppelte, Chemokin-Rezeptoren Chemokine induzieren Migration von Lymphozyten vom Blut in die sekundären lymphatischen Organe wie Lymphknoten und Milz Im Gewebe induzieren Chemokine, dass T- und B-Zellen in unterschiedliche Areale wandern Chemokine können die Bindungsstärke von Integrin-AdhäsionsRezeptoren beim inside-out signalling erhöhen Linda Kinzel 10 Chemokin-Rezeptoren • • • • Chemokine binden an verschiedene Chemokin-Rezeptoren und vermitteln ihre Signale über G-Proteine (Rezeptor ist an GProtein gebunden) 7 Transmembran-Domänen 18 verschiedene Rezeptoren, aber ca. 50 unterschiedliche Liganden 1 Rezeptor kann an unterschiedliche Liganden binden, aber auch 1 Ligand kann an verschiedene Rezeptoren binden Linda Kinzel 11 Chemokin-Rezeptoren Membran 7 Transmembran-Domänen Linda Kinzel 12 Expression von Chemokinen • Unterschiedliche Expression der Chemokine und ihrer Rezeptoren: Manche konstitutiv exprimiert, andere nur nach Aktivierung bei Entzündungen exprimiert • Chemokine bei Entzündungen: – nach Zellaktivierung produziert – Quellen: Gewebezellen, Lymphozyten, Monozyten/ Makrophagen, DC • Chemokine beim Lymphocyt-Homing: – Konstitutive Produktion – in spezifischen Stellen in den lymphatischen Organen – Quellen: Stromazellen, HEV, DC Linda Kinzel 13 Chemokin-Rezeptor-Signalübertragung Chemokin • • • • • • PLC: Phospholipase PIP2: Phosphatidylinositbisphosphat IP3: Inosittriphosphat DAG: Diacylglycerin PKC: Proteinkinase C Erk: extracellular-regulated kinase Linda Kinzel Chemokin bindet an Rezeptor G-Protein teilt sich in 3 Untereinheiten auf Gα aktiviert PLCß PLCß spaltet PIP2 zu IP3 und DAG IP3 sorgt für CalciumEinstrom in die Zelle DAG aktiviert die PKC, die Signalübertragungswege in Richtung Zellkern eröffnet 14 Chemokine und ihre Rezeptoren Linda Kinzel 15 Chemokine und ihre Rezeptoren Linda Kinzel 16 RANTES-Chemokin (CCL5) • • • • • „Regulated on activation, normally T cell expressed and secreted“ CC Chemokin Produziert von Makrophagen, Endothelzellen und T-Zellen Rezeptoren: CCR1, CCR3, CCR5 Aktiviert Monozyten, Makrophagen, Basophile, Eosinophile, NK Zellen, aktivierte T Zellen, unreife DC Linda Kinzel 17 BCA-1 (CXCL13) • • • • • • „B cell attracting chemokine“ CXC Chemokin Produziert von Stromazellen, DC Rezeptor: CXCR5 aktiviert B-Zellen Wichtig für Homing von B-Zellen Linda Kinzel 18 Fraktalkin (CX3CL1) • • • • • • CX3C-Chemokin Expression membranständig auf aktivierten Endothelzellen oder Sezernierung von löslichen Molekülen in die Umgebung wirkt auf T-Lymphozyten und Monozyten Lösliche Fraktalkine regulieren die Leukozytenmigration Die membranständige Form vermittelt eine verstärkte Adhärenz der T-Zellen und Monozyten Wirkung auf Leukozytenwanderung (Rolling am Endothel, feste Adhäsion, Diapedese) Linda Kinzel 19 Zusammenfassung Chemokine • • • • • • Chemotaktische Cytokine Familie von strukturell verwandten Proteinen Wichtig für Organisation von Geweben während der Entwicklung und für Beweglichkeit von Zellen (z.B. LymphozytenWanderung) anhand der Position der ersten beiden konservierten Cysteinreste Unterteilung in 4 Untergruppen Unterschiedliche Expression (konstitutiv bzw. nur bei Entzündungen) Rezeptoren mit 7 Transmembran-Domänen Linda Kinzel 20
