Grundlagen der Immunologie
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Grundlagen der Immunologie 11. Vorlesung Zytokine und ihre Rezeptoren Fundamentale Eigenschaften der Zytokine • • • • Niedriges Molekulargewicht (10-40 kDa) Glykoproteine werden von isolierten Zellen nach Aktivierung sezerniert Sie vermitteln Zell-Zell-Wechselwirkungen: - Informationsübertragung - Regulierung der Immunantwort • Wirkungsmechanismen: - werden nach vorübergehender Genaktivierung produziert - wirken durch Rezeptoren - hohe Affinität - pikomolare Konzentration Funktionale Gruppen von Zytokinen I. Regulierungsmoleküle der angeborenen Immunität und der Entzündung II. Regulatoren der Lymphozytenaktivierung und – Differenzierung (Th1 – Th2) IFNα, IFNβ, IFNγ, TNFα, TNFβ, IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-10, IL-12, MIF, Chemokine IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, IL-15, INFγ, TGFβ III. Regulatoren der Hämatopoesis IL-3, IL-7, GM-CSF, SCF Zytokine - funktionelle Einteilung (von G.A. Holländer: Immunologie) Mechanismen der Zytokinwirkung I: zytokinproduzierende Zelle Zielzelle: zytokinproduzierende Zelle autokrine Wirkung nahe Zelle parakrine Wirkung endokrine Wirkung ferne Zelle Mechanismen der Zytokinwirkungen II: Ein Zytokin hat verschiedene Effekte auf verschiedene Zellen. Pleiotrope Verschiedene Zytokinen haben die gleiche Wirkung auf die Zielzellen. Redundante Die Wirkung von zwei Zytokinen ist stärker als ihre eigene Wirkung selbst. Synergie Ein Zytokin hemmt die Wirkung eines anderen Zytokins. Antagonismus Zytokinproduzierende Zelle aktivierte Makrophagen Knochenmark und Stromazellen der Thymus Aktivierte Helfer-T-Zellen Zytokinrezeptoren Zytokinrezeptoren Eigenschaften der Multiketten-Zytokinrezeptoren (Klasse-IZytokinrezeptoren) +IL-21 γc=CD132 IL-2 Rezeptorketten: =CD25 NK-Zelle, ruhende T-Zelle aktivierte T-Zelle und B-Zelle IL-2: autokriner Wachstumfaktor für aktivierte Lymphozyten Die Signaltransduktion über JAK- und STAT-Proteine (von G.A. Holländer: Immunologie) Funktionale Gruppen von Zytokinen 1. Hämatopoetische Zytokine – Wachstumsfaktoren Hämatopoetische Zytokine – Wachstumsfaktoren (von G.A. Holländer: Immunologie) Funktionale Gruppe von Zytokinen 2. Zytokine, die Wachstum und Differenzierung lymphoider Zellen fördern Periphere Th-Zell-Differenzierung T-Zell-Polarisierung Naive T-Zelle TGFβ Retinsäure IL-12 Th1 Tbet Stat1 Stat4 IL-4 Th2 IL-2 IFNγ TNFβ TGFβ IL-6 IL-23 GATA3 Stat6 IL-4 IL-5 IL-6 IL-13 Th17 FoxP3 Treg RORγt Stat3 IL-17 IL-21 IL-22 IL-10 TGFβ Regulierung der Th1-Th2 Richtungen von Zytokinen Viren, Bakterien, Pilze, Protozoen „Zelluläre Immunantwort” Allergene, Parasiten „Humorale Immunantwort” T-Effektorzellen synthetisieren verschiedene Effektormoleküle Th1-Differenzierung (von G.A. Holländer: Immunologie) Th2-Differenzierung Die Entwicklung von CD4+ Th17-Zellen Die IL-17 Zytokine, die von Th17 produziert werden, verursachen eine Entzündung. Das korreliert mit der Häuftigkeit verschiedener immunologischen Krankheiten: z.B. Rheumatiod Arthritis, Asthma, Multiplex Sclerosis, Psoriasis, Abstoßungsreaktion. Die Entwicklung von natürlichen und induzierten regulatorischen T-Zellen (Treg) induzierte Treg natürliche Treg Funktionale Gruppe von Zytokinen 3. Proinflammatorische Zytokine Proinflammatorische Zytokine IL-1, TNFα (-Familie), IL-6, IL-8 und Chemokine Autokrine, parakrine und endokrine Wirkungen von IL-1 Makrophage Zytotoxizität ↑ Monokine ↑ Adhäsionsmoleküle ↑ MHC TCR T-Zelle autokrin IL- 1 parakrin Prostaglandine ↑ Fieber Schlafsucht Schmerzschwelle ↑ Gewichtsabnahme endokrin bakterielles Endotoxin Aktivierung ↑ IL-2R ↑ Lymphokine ↑ Makrophagen produzieren entzündliche Zytokine Makrophagen werden von Gram- bakteriellem LPS aktiviert und danach produzieren sie Zytokine Lokale Wirkungen Aktiviert vaskuläre Endothelzellen und EffektorLymphozyten Chemotaktisch für Leukozyten, aktiviert Effektorzellen Aktiviert vaskuläre Endothelzellen und erhöht vaskuläre Permeabilität LymphozytenAktivierung, erhöhte AntikörperProduktion Aktiviert NK-Zellen, induziert die Differenzierung der T-Helfer-Zellen in Th1-Richtung Systemische Wirkungen Fieber, IL-6- Produktion GM-CSF KomplementProteine INFα Fieber, septischer Schock Fieber, induziert Akutphase-ProteinProduktion Systemische Entzündung: Akutphase-Antwort Fieber Nebennierenrinde Kortikosteroide lokale, akute Entzündung Synthese von AkutphaseProteinen Leber Leukozytose Knochenmark Chemokine - 90-130 Aminosäuren-lange Peptide, mit chemotaktischer Aktivität Gruppen: basiert auf der Position von zwei unveränderlichen Cysteinüberresten α-Chemokine C-X-C-Subklasse Chemokine β-Chemokine CC-Chemokine γ-Chemokine ein einziges Cystein – C-Chemokine - Wirken durch Rezeptoren (CCR, CXCR) - Werden von lymphatischen und nicht-lymphatischen Geweben produziert Funktion: selektive Steuerung von Adhäsion, Chemotaxis, Migration und Aktivierung der Leukozyten Regulierung des normalen Leukozytenverkehrs Hilfe bei der Herausbildung der Entzündungsreaktion Chemokine und Chemokinrezeptoren
