Zytokine und Zytokinrezeptoren

Zytokine: Mediatoren der
interzellulären Kommunikation
Zytokine und
Zytokinrezeptoren
- kleine, lösliche GP
- beeinflussen Verhalten anderer Zellen
- regulieren Wachstum und
Differenzierung
- Zytokinrezeptoren
- wirksam in niedrigen Konzentrationen
- kurze t1/2
Zytokine:
Immunmediatoren/Immunmodulatoren
Wirkung der Zytokine
Hormone des Immunsystems
„Immunotransmittermoleküle”
Intensität und Daeuer der IA (+/-)
- Produktion von AK und anderen Zytokinen
- Reifung der Immunzellen
- Entzündungsreaktionen
Parakrine Wirkung
Pleiotrop: vielseitig
Redundant: durch mehrere Zytokine
Synergistisch: unterstützend
Antagonistisch: hemmend
Parakrin: in der nahen Umgebung
Juxtakrin: auf Nachbarzellen
Autokrin: auf die produzierende Zelle
Endokrin: Fernwirkung
Autokrine Wirkung
T-Zelle
IL-12R
IL-2 R
IL-12
IL-2
APC-Zelle
1
Zytokinrezeptor(super)familien
1) Hämatopoetin-RF
2) Interferon-RF
3) TNF-RF (z.T. death receptors)
4) Immunglobulin (Ig)-RSF
5) Tyrosinkinase-RF
6) Serin-/Threoninkinase-RF
7) Chemokin-RF (7TMHR)
Ligand → Rezeptor-Dimerisierung/
Oligomerisierung → Signalübertragung
II. Interferon-RF =
Klasse-II-Zytokinrezeptoren
Rezeptoren für
Interferone
(IFNα/β und IFN-γ)
und
interferonartige
Zytokine (IL-10)
Ähnlichkeit mit den
Klasse-I-Rezeptoren
I. Hämatopoetin-RF =
Klasse-I-Zytokinrezeptoren
Unterfamilien:
funktionelle Ähnlichkeiten,
genetische Kopplung
Dimer- oder Trimerstruktur:
α-Kette
– Ligandspezifität
gemeinsame β- oder γ-Kette
(common-β; βc, common-γ; γc)
– Signalübertragung
Liganden:
Interleukine (IL)
III. TNF-RF
Homotrimere: nach Bindung der Liganden
Trimerstruktur: alle Mitglieder der TNF-Familie
Trimerbildung der Rezeptoren (durch die Liganden
induziert)→ Auslösung der Signale
1) TNFR-I – TNF-α, -β
2) TNFR-II – TNF-α, -β
3) Fas (CD95) – FasL (CD95L)
4) CD40 – CD40L
TNFR-I und Fas (death receptors):
Todesdomäne (death domain; DD)
→ Apoptose
+/- DD
TNFRF-Signalübertragung
IV. Immunglobulin (Ig)-RSF
Extrazellulär: Ig- Domäne(n); IL-1R
V. Tyrosinkinase-RF
Intrazelluläre Domänen: Tyr-Kinase-Aktivität →
die intrazellulären Domänen phosphorylieren
einander an den Tyr-Resten; CSFs)
VI. Serin-/Threoninkinase-RF
Trimer Ligand → Rezeptor Trimerisierung → Signalübertragung
Intrazelluläre Domänen: Ser/Thr-Kinase Aktivität→
die intrazellulären Domänen phosphorylieren
einander an den Ser/Thr-Resten; TGF-β
2
VII. Chemokin-RF (7TMHR)
Zytokinrezeptor(super)familien
Integrale
Membranproteine mit
7 TM-Helices
CC-ChemokinRezeptoren
(CCR1–9)
CXC-Rezeptoren
(CXCR1–5)
Zytokinfamilien – strukturelle
Verwandtschaft
1) Interleukine
2)
3)
4)
5)
Interferone
TNFSF-Mitglieder
Chemokine
Koloniestimulierende Faktoren
(Colony Stimulating Factors; CSF)
6) Andere
IL-1
Produktion:Makr, DC, T, Endothel
Wirkung: Entzündung, Fieber; IL-1, IL-6, IL-8 ↑
Makr-, T- und Endothel-Aktivierung
IL-2
Produktion: Th1, Thymozyten, NK
Wirkung: Wachstumsfaktor für lymphatische Zellen;
autokrine und parakrine Wirkung
IL-3 = Granulozyten-Erythrozyten-MegakaryozytenMonozyten koloniestimulierender Faktor (GEMM-CSF)
Produktion: akt. Ly
Wirkung: Proliferation und Reifung der KMStammzellen in myeloide Richtung
I. Interleukine (IL-1–IL-33) IL-4
Die meisten Zytokine,
die von Leukozyten
produziert werden: ILs
Inter-LeukozytKommunikationsmoleküle
Wirkung an bestimmte
Immunzellen
- Wachstum
- Reifung
- Teilung
- Aktivierung
IL-4 und IL-4R
IL-4
Produktion:akt. Th2-Ly
Wirkung: Th2- und B-Aktivierung; IgE-switch
IL-5
Produktion: akt. Th2-Ly
Wirkung: Eo-Proliferation und -Differenzierung; IgA↑
IL-6
Produktion: u.a. Makr
Wirkung: Akute-Phase-Proteinen↑; Fieber;
B-,T- Wachstum↑
IL-7
Produktion: Stromazellen der primären Lymphorgane
Wirkung: B-,T-Vorläuferzellen-Wachstum↑
3
IL-8 (CXC-Chemokin)
Produktion:Makr, Endothel, Keratinozyten, Fibroblasten
Wirkung: Neu-, Ba-, T-Chemotaxis, Neu-Aktivierung
IL-9
Produktion:akt. Th2-Ly
Wirkung: Mastzell-Aktivierung, allergische Reaktionen
IL-10
Produktion:akt. Th2-Ly
Wirkung: antiinflammatorisch; Makr und T-Hemmung
IL-12
Produktion:Makr, DC
Wirkung: Th1-Differenzierung, NK-Aktivierung
IL-13
Produktion:T
Wirkung: B-Bildung und Differenzierung: +
Makr Aktivierung: –
IL-11
Produktion:KM-Stromazellen
Wirkung: z.T. IL-6-ähnlich, anti-inflammatorisch
II. Interferone
IFN-β („Fibroblasten-IFN”)
Bildung: virusinfizierte Fibroblasten,
andere virusinfizierte Zellen
Antivirale Wirkung: IFN-α-ähnlich
IFN-α ("Leukozyten-IFN”)
Bildung: Makr (virusinfizierte, Tu-Kontakt)
1) Antivirale Wirkung:
MHC-Klasse-I-Expression↑ (CTL-Antwort↑)
NK-Aktivierung
IFN-γ („Immun-IFN”)
Bildung: Th1, CTL, NK
Antivirale
Wirkung: direkte antivirale Wirkung
MHC-Klasse-I-Expression↑:
CTL-Antwort↑
humorale → cytotoxische IA
Makr-Aktivierung
Hemmung der (Virus-)Proteinsynthese
Abbau von RNA
proteasomale Aktivität↑
2) Antitumorale Wirkung:
MHC-Klasse-I-Expression↑ (CTL-Antwort↑)
NK-Aktivierung
antiproliferative Wirkung
Differenzierungsinduktion
III. TNFSF
Homotrimere
lösliche und
membranständige Formen
TNFSF-Mitglieder: auch
Adhäsionsmoleküle
Rezeptoren: Trimerisierung
nach Bindung des Liganden →
Signalübertragungskaskade
TNF
TNF-α
Produktion:durch LPS-tragende Pathogene stimulierte
Makr, CTL, Th1, NK
Wirkung: lokale Entzündungsreaktionen →
Eindämmung der Infektion
Endothel-Aktivierung → vaskuläre
Permeabilität↑→
Zell-,Protein- und
Flüssigkeitsextravasation
Fieber
TNFR
4
IV. Chemokine
Chemoattraktor-Zytokine
Chemotaxis
Aktivierung der mobilisierten Leukozyten
CXC-Chemokine – Neu
– IL-8 (CXCL8): Neu, naive T
Gruppen:
CC-Chemokine: zwei benachbarte Cys
im relevanten N-terminalen Bereich
CXC-Chemokine: die beiden Cys sind durch
eine andere AS getrennt
Rezeptoren:
CC-Rezeptoren (CCR1–9)
CXC-Rezeptoren (CXCR1–5)
Mo/Makr, andere Zelltypen
CC-Chemokine –
– Makrophagen-Chemoattraktorprotein-1
(MCP-1; CCL2): Monozyten → Makr;
T-Gedächtniszellen
Chemotaxis, Zell-Extravasation
Chemokine und Metastasenbildung
Mammary gland
Blood vessel
Metastasis
Lung
CXCL12
Malignant transformation
CXCR4
Metastasis
Liver
CXCR4-CXCL12
interaction
CXCL12
Metastasis
Invasion
Müller et al.; Nature 2001
Murphy, N. Engl. J. Med. 2003
1)
2)
3)
4)
5)
6)
Stammzellfaktor (Stem Cell Factor; SCF)
Erythropoietin (EPO)
Thrombopoietin (TPO)
GM-CSF
M-CSF
G-CSF
VI. Andere
Single cells
CXCR4
V. Koloniestimulierende Faktoren (CSF)
Bone marrow
Transforming Growth Factor-β (TGF-β)
Produktion:Makr, Th2, Fibroblasten
Wirkung: immunsuppressiv; Hemmung der NeuEndothel-Adhäsion; Hemmung von IL-3
5
Funktionelle Einteilung der
Zytokine
1. Makrophagenzytokine („Alarmzytokine“)
natürliche Immunität; Entzündungsreaktionen
TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-12
2. Antivirale/antitumorale Wirkung
IFN-α, IFN-β, IFN-γ
3. Reifung von Immunzellen (Hämatopoese)
SCF, IL-3 (GEMM-CSF), GM-CSF, G-CSF,
M-CSF, IL-7
Funktionelle Einteilung der Zytokine
Funktionelle Einteilung der
Zytokine
4. Aktivierung (Proliferation und
Differenzierung) von Lymphozyten
positive oder negative Regulierung
IL-2, IL-4, IL-10, IL-11, IL-12, TGF-β
5. Immunsuppressive/anti-inflammatorische
Zytokine
IL-11, IL-4, IL-10, TGF-β
Makrophagen-Zytokine
„Alarmzytokine”: TNF-α, IL-1, IL-6
Bestimmung der Richtung von adaptiver IA: Th1 oder Th2
Makrophagen-Zytokine
http://www.copewithcytokines.de/
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