Humane Zytokinsysteme und Pathobiochemie

Humane Zytokinsysteme
und
Pathobiochemie
Fr. 11.1.2013
Fr. 18.1.2013
10.30-11.15
Hörsaal 2C
Die häufigsten Todesursachen weltweit in Prozent (2008)
WHO 2008
Immunsystem
Mechanische Barrieren
Immunsystem@home
Primäre lymphatische Organe
Sekundäre lymphatische Organe
Angeborene Immunität
Adaptive Immunität
Zelluläre Komponenten
Rezeptoren
Humorale Komponenten
Wer macht wann was?
Wer macht wann was?
Septischer Schock und multiples Organversagen
Übertritt bakterieller Infektionen in die Zirkulation → systemische Entzündungsreaktion
(SIRS, systemic inflammatory response
syndrome)
Multiorganversagen bei bakterieller Sepsis
Gewebeschädigung
Erreger (Viren, Bakterien, Pilze, Parasiten) physikalisch (mechanisch, thermisch, Strahlung)
chemisch (Toxine, Säure, Lauge) Überempfindlichkeitsreaktion (Allergene) Ischämie
Aktivierung von gewebsresidenten
Makrophagen, Dendritischen Zellen
z.B. via TLRs, Transkriptionsfaktor NfKβ
Entzündungsmediatoren
Zytokine (TNFα, IL-1, IL-6, IL-8)
Histamin, Prostaglandine, Leukotriene
Aktivierung und Lokale Einwanderung von
Immunzellen Phagozytose (Bakterien,
apoptotisches/nekrotisches Gewebe)
Lokale Aktivierung des Komplementsystems
1. Auflösung der Entzündung
Gewebeschädigung und Auslöser beseitigt
Geweberegeneration/Vernarbung
Kurze Halbwertzeit aller löslichen Faktoren
Desensitivierung der Rezeptoren
Ausschüttung von anti-entzündlichen Faktoren: TGFβ, IL-10, IL-1
Antagonist, sTNFR, EGF, Lipoxine
Apoptose der Entzündungszellen und Phagozytose durch
Makrophagen
Systemisch:
Akute Phase Reaktion, Fieber
Sepsis bei systemischer Ausbreitung der
Entzündung
2. Keine Auflösung der Entzündung
Auslöser beseitigt, aber
Gewebeschädigung durch die eingewanderten Immunzellen
fortschreitend
Anhaltende Ausschüttung pro-inflammtorischer Faktoren
Anti-apoptose von Immunzellen
Akute Phase Proteine erhöht
Chronische Entzündung,
Autoimmunerkrankungen und Krebs
Was sind Zytokine?
Zytokine
Zytokine
Zytokine
Zytokinlevel
Mäuse
Rheumatoide Arthritis im Mausmodell
(Collagen-induzierte Arthritis)
Wt-Mäuse
IL-6-Knock out-Mäuse
Alonzi T et al. J Exp Med 1998;187:461-468
© 1998 Rockefeller University Press
o Zytokine
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Einteilung der Zytokine nach Funktion
Polypeptide
Zytokine
Wachstumsfaktoren
Interleukine,
Interferone,
Chemokine
IL17
Wie ist der molekulare Wirkmechanismus von Zytokinen?
Signaltransduktion - Membranrezeptoren
Wachstumsfaktoren
PDGF
EGF
TGF
Interleukine
IL-1
TNF
IL-6
Interferone
IFN
Chemokine IL-8
Rezeptoren mit assoziierten Kinasen
Interleukine
IL-1
TNF
IL-6
IL-1-Signaltransduktion
P
P
IL-1Ra – Anakinra (Kineret)
Interleukin-1 Rezeptor Antagonist (IL-1Ra) - Gen: IL1RN
Das Inflammasome
- IL-1 Produktion und Sekretion -
Rezeptoren mit assoziierten Kinasen
Interleukine
IL-1
TNF
IL-6
TNF-Signaltransduktion
Tumornekrosefaktor
Complex II
Complex I
Hemmung von TNF
Infliximab (Chimeric)
Adalimumab (Human)
Etanercept
IL-6-Signaltransduktion
Negative Regulation der Signaltransduktion
Hemmung von IL-6
Tocilizumab (Handelsname RoActemra)
Gewebeschädigung
Erreger (Viren, Bakterien, Pilze, Parasiten) physikalisch (mechanisch, thermisch, Strahlung)
chemisch (Toxine, Säure, Lauge) Überempfindlichkeitsreaktion (Allergene) Ischämie
Aktivierung von gewebsresidenten
Makrophagen, Dendritischen Zellen
z.B. via TLRs, Transkriptionsfaktor NfKβ
Entzündungsmediatoren
Zytokine (TNFα, IL-1, IL-6, IL-8)
Histamin, Prostaglandine, Leukotriene
Aktivierung und Lokale Einwanderung von
Immunzellen Phagozytose (Bakterien,
apoptotisches/nekrotisches Gewebe)
Lokale Aktivierung des Komplementsystems
1. Auflösung der Entzündung
Gewebeschädigung und Auslöser beseitigt
Geweberegeneration/Vernarbung
Kurze Halbwertzeit aller löslichen Faktoren
Desensitivierung der Rezeptoren
Ausschüttung von anti-entzündlichen Faktoren: TGFβ, IL-10, IL-1
Antagonist, sTNFR, EGF, Lipoxine
Apoptose der Entzündungszellen und Phagozytose durch
Makrophagen
Systemisch:
Akute Phase Reaktion, Fieber
Sepsis bei systemischer Ausbreitung der
Entzündung
2. Keine Auflösung der Entzündung
Auslöser beseitigt, aber
Gewebeschädigung durch die eingewanderten Immunzellen
fortschreitend
Anhaltende Ausschüttung pro-inflammtorischer Faktoren
Anti-apoptose von Immunzellen
Akute Phase Proteine erhöht
Chronische Entzündung,
Autoimmunerkrankungen und Krebs
G-Protein-gekoppelte Rezeptoren
IL-8
Chemotaxis
Adhäsion und Transmigration der Leukozyten
IL-8-Signaltransduktion
Phosphatidyl-inositol-4,5-bisphosphat