Zytokine: Botenstoffe im Immunsystem
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Immunologie Zytokine : Botenstoffe des Immunsystems PD Dr. O. Janssen II. Zytokine ¾ Begriffe ¾ Familien ¾ Beispiele ¾ Funktionen Zytokine: Botenstoffe im Immunsystem ¾ Lymphokine • Zytokine, die von Lymphozyten produziert werden. ¾ Monokine • Zytokine, die von Monozyten produziert werden. ¾ Interleukine • heterogene Proteingruppe, von Leukozyten produziert und auf Leukozyten wirkend (inzwischen IL-1 bis IL-28) ¾ Chemokine • strukturell verwandte, chemotaktische Zytokine, stimulieren Migration und Einwanderung in Gewebe Zytokine: Botenstoffe im Immunsystem ¾ Mediatoren der angeborenen Immunität • hauptsächlich produziert von Monozyten/Makrophagen • mikrobielle Produkte, z. B. LPS oder doppelsträngige RNA lösen die Produktion dieser Zytokine direkt aus. • stimulieren Entzündungsreaktionen Zytokine: Botenstoffe im Immunsystem ¾ Mediatoren der angeborenen Immunität • hauptsächlich produziert von Monozyten/Makrophagen • mikrobielle Produkte, z. B. LPS oder doppelsträngige RNA lösen die Produktion dieser Zytokine direkt aus. • stimulieren Entzündungsreaktionen ¾ Mediatoren der adaptiven Immunität • werden hauptsächlich von T-Zellen produziert • regulieren das Wachstum und die Differenzierung anderer LymphozytenPopulationen • regulieren die Funktion von Effektorzellen (Makrophagen, neutrophile und eosinophile Granulozyten) Zytokine: Botenstoffe im Immunsystem ¾ Heterogene Gruppe von kleinen bis mittelgroßen Proteinen oder Glykoproteinen, die in mindestens 5 Familien zu unterteilen sind ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ ¾ Zytokine fungieren als Hormone des hämatopoetischen Systems Ein Zytokin kann von mehr als einem Zelltyp produziert werden Ein Zytokin kann mehr als eine Funktion haben Zytokine können lösliche oder Zellmembran-assoziierte Faktoren sein Zytokine wirken über einen membranständigen Rezeptor mit einen zytoplasmatischen Anteil (eventuell Zell-Zell-Kontakt) Voraussetzung für Zytokinwirkung ist Rezeptor-Expression Zytokine können auf die produzierende Zelle selbst wirken (autokrin), auf einen anderen Zelltyp in der Umgebung (parakrin) oder über weitere Entfernung (endokrin) Vorwiegend wirken Zytokine kurzfristig und auf kurze Distanz (Grund: geringe Halbwertzeit, relativ hohe Wirkkonzentration) Die Interaktion löst eine Serie von Reaktionen aus, die i.a. zu einer Veränderung der Gen-expression in der Zelle führt Zytokine: Botenstoffe im Immunsystem ¾ Pleiotropismus ¾ Wirkung auf unterschiedliche Zelltypen ¾ Redundanz ¾ Verschiedene Zytokine mit überlappender Wirkung ¾ Synergie ¾ Zwei oder mehr Zytokine kooperieren. Erzielter Effekt stärker als die Summe der Einzeleffekte ¾ Antagonismus ¾ Zwei oder mehr Zytokine haben gegensätzliche Funktionen Zytokin-Rezeptor-Klassen Klasse 1 HämatopoietinRezeptoren A gemeinsames gp130 IL-6, Erythropoietin Klasse 2 Interferon-Rezeptoren und IL-10R Klasse 3 TNF-Rezeptoren (TNFR, Fas) Klasse 4 Immunglobulin-Familie (IL-1R, TLR) Klasse 5 Chemokin-Rezeptoren (CCR5, CXCR4) B gemeinsame β-Kette IL-3, IL-5, GM-CSF C gemeinsame γ-Kette IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 Zytokin-Strukturen: Jelly-Roll: TNF-Familie: TNF-α,β FasL, CD40L TRAIL ⇒Trimere meist: -membranständig -proapoptotisch Hämatopoietine: Monomer: IL-2, 3, 4, 6, 7, 9, 13, u.a. Dimer: IL-5, 10, Chemokine: 2 Cystinreste: CC oder CXC ~ 6-8 kDa chemotaktisch Cystin-Knoten: TGFβ, NGF, PDGF u.v.a. (> 50) Als inaktive Proform sezerniert, im Sauren proteolytisch gespalten proliferationshemmend Funktionell ähnlich den Hämatopoietinen: proliferationsfördernd IL-1 beta Zytokin-Rezeptor Typ/Klasse I Familie C C C C WSXWS ¾ Domänen mit 2 Paar konservierten Cysteinen ¾ Membran-proximal ein WSXWS-Motiv ¾ binden Zytokine mit 4 α-Helices ¾ Rezeptoren bestehen aus einer Kette für Ligand Bindung 1-mehrere Ketten für Signaltransduktion IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, GM-CSF, G-CSF Die IL-2-Rezeptor Familie gemeinsame γ-Kette α α γ γ β β IL-2 IL-15 γ β IL-4 IL-2 bindet an alle Ketten seines Rezeptors Interleukin-2: rot IL-2 Rezeptor α-Kette: gelb IL-2 Rezeptor β-Kette: grün IL-2 Rezeptor γ-Kette: blau IL-2 Effekte IL-2 ist Wachstumsfaktor für jede T-Zelle! ¾ Th1 Zellen exprimieren IL-2 nach Antigenerkennung (= Aktivierung) ¾ ruhende T-Zellen exprimieren nur die β und γ Kette des IL-2 Rezeptors ⇒ geringe IL-2 Affinität. ¾ nach Antigenerkennung wird auch die α Kette exprimiert (Tac=CD25) ⇒ dann hohe IL-2 Affinität. ¾ NK und TC Zellen zeigen nach Zugabe von IL-2 zytotoxische Aktivität Die IL-6 Rezeptor Familie: gemeinsame gp130-Kette IL-6 gp 130 IL-6 IL-11 Produziert in Reaktion auf: •bakterielle Endotoxine •Viren, Mitogene •Diverse Zytokine (IL-1, IFN,TNF, u.a.) Produziert von: • aktivierten Monozyten • Makrophagen • Fibroblasten • Endothelzellen • Leukozyten, u.v.a. Funktionen • Stimulation von zytotoxischen T-Zellen • Reifung und Differenzierung von BZellen, Antikörperproduktion • Proliferation von Thymozyten • Reifung von Megakaryozyten Weiterleitung der Signale: JAKs und STATs Zytokin 2 P Y Y Y STAT 1 P P JAK Kinase P 4 P P Y Y STAT Dimer 3 STAT 5 P P Y STAT RE Zytokine Rezeptoren Typ II C C ¾ ähnlich den Typ I Rezeptoren ¾ 2 Domänen mit konservierten Cysteinen ¾ kein WSXWS Motiv C C IFN-α/β, IFN-γ, IL-10 ¾ Rezeptoren bestehen aus einer Kette für Ligand Bindung einer Kette für Signaltransduktion Interferone Typ-1-Interferone: Allgemeine Aktivitäten: ¾ IFN - alpha, beta, delta, omega und tau • IFN-alpha: 23 versch. Isoformen!! • IFN-alpha, beta und omega binden an denselben, ubiquitären Rezeptor ¾ Antiviral • Inhibition viraler DNA Replikation • Protektion uninfizierter Zellen Typ-2-Interferon: ¾ Immunmodulatorisch • Regulation von Zytokinexpression • Aktivierung von Makrophagen • Aktivierung von NK- und T-Zellen • Regulation von B-Zell Aktivität • Hochregulation der MHC Klasse II Expression ¾ IFN - gamma • produziert von aktivierten T- und NK-Zellen • Rezeptoren auf allen Zellen außer Erythrozyten ¾ Antiproliferativ Die TNF-Rezeptor Familie • konservierte cysteinreiche extrazelluläre Domäne • aktiviert assoziierte Proteine, die entweder Zelltod oder Aktivierung/Differenzierung auslösen • Liganden (FasL oder TNF-α) bilden oft Trimere, die wiederum die Trimerisierung der Rezeptoren induzieren Tumor Nekrose Faktor (TNF) Produziert von aktivierten T-Zellen, aktivierten NK-Zellen, Makrophagen, Monozyten, Neutrophilen, u.a. Induziert durch: IFN, IL-2, GM-CSF, Immunkomplexe, u.a. 2 Formen: TNF-α und TNF-β (LT-α), binden an denselben Rezeptor ⇒ zeigen dieselbe biologische Aktivität TNF-Rezeptoren gibt es auf allen kernhaltigen Zellen! p55, mit DD (generell) ⇒ Zelltod/Apoptose p75, ohne DD (T-,B-Zellen) ⇒ Aktivierung TNF Effekte TNF Effekte Fas/FasL Effekte Zytokin-Rezeptoren der Immunglobulin Superfamilie Ig Ig • extrazelluläre Ig-Domäne Ig • andere Signalgebung in die Zelle IL-1, M-CSF, Stammzell Faktor • binden sehr unterschiedliche Zytokine IL-1 und sein Rezeptor IL-1 • 2 Formen: IL-1α und IL-1β • Predominant: IL-1β (human) • IL-1α kommt auch membranständig vor • binden an denselben Rezeptor Produziert in Reaktion auf: •bakterielle Endotoxine •Viren, Mitogene •Diverse Zytokine (IFN, TNF, u.a.) Produziert von: • Monozyten • aktivierten Makrophagen • neutrophilen Granulozyten • diversen Endothel- und Epithelzellen • Leukozyten, u.a. ⇒ funktionell weitgehend equivalent Funktionen IL-1R I N S-S S-S S-S IL-1R II N S-S S-S S-S Ligand Affinität: IL-1α > IL-1β Ligand Affinität: IL-1α < IL-1β C C •Stimulation von T-Helfer Zellen (Th1) •Proliferation von B-Zellen, IL-Synthese •Proliferation / Aktivirung von NK-Zellen •Proliferation von Astroglia, Mikroglia, Thymozyten •Adhäsion: ICAM ⇑, ELAM ⇑, u.a. •Aktiviert Langerhans Zellen ⇒ dendritischen Zellen •Chemotaktisch für Leukozyten (Neutrophile!) IL-1R und Toll-like Rezeptoren Chemokine Beta-Chemokine: - wenig kD - viel Homologie (20-90%) Alpha-Chemokine: C CXC C C ELR CXC C • Auf Chromosom 4q12-21 • Monozyten • Dendritische Zellen • NK-Zellen • T- und B-Zellen • Basophile • Eosinophile ELR-Zytokine: z.B. IL-8 • Neutrophile • Keine Makrophagen! C C Gamma-Chemokine: • T- und B-Zellen • Auf Chromosom 17q11-32 • Monozyten • Dendritische Zellen • NK-Zellen • T- und B-Zellen • Basophile • Eosinophile C CC C • Bevorzugt Makrophagen! • Können NK-Zellen aktivieren Delta-Chemokine = Fraktalkine • membranständig (auf Neuronen): hauptsächlich Glia-Zellen • lösliche Form (von APCs und Endothelzellen): T-Zellen, NK- Zellen, Monozyten C CX3C C Zytoplasm. Domäne „Mucin like“ Domäne Chemokine und ihre Rezeptoren ¾ binden häufig verschiedene Cytokine, aber entweder CC- oder CXC-spezifisch NH2 ¾ exprimiert nach Stimulation oder konstitutiv ähnliche Rezeptoren für: COOH G-Protein ° • • • Geruchsstoffe Hormone Neurotransmitter Chemokine und ihre Rezeptoren NH2 COOH G-Protein ° Chemokine und ihre Rezeptoren Chemokine und ihre Rezeptoren Auswandern von Leukozyten in umliegende Gewebe chemotaktische Faktoren z.B. Chemokine IL-8/CXCL8 AIDS: Chemokin Rezeptoren als Korezeptoren der HIV Infektion Zusammenfassung Zytokine: Botenstoffe im Immunsystem ¾ Pleiotropismus ¾ Wirkung auf unterschiedliche Zelltypen ¾ Redundanz ¾ Verschiedene Zytokine mit überlappender Wirkung ¾ Synergie ¾ Zwei oder mehr Zytokine kooperieren. Erzielter Effekt stärker als die Summe der Einzeleffekte ¾ Antagonismus ¾ Zwei oder mehr Zytokine haben gegensätzliche Funktionen Zusammenfassung Zytokine: Botenstoffe im Immunsystem http://www.uni-kiel.de/immunologie/ Folien wurden adaptiert aus folgenden Quellen: Imm-Vorlesung Barbara Bröker, Greifswald Imm-Vorlesung Olaf Rötschke, Berlin MolImm-Vorlesung Cora-Hallas, Kiel Diverse Lehrbücher (Janeway, Abbas etc.) Nature Reviews Immunology ...und viele Internet-Seiten...
