VL Proteine Duschl 1

Cytokine und
Wachstumsfaktoren
Prof. Dr. Albert Duschl
Was ist ein Cytokin?
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"Cytokines are soluble proteins or glycoproteins produced by leukocytes, and in many
cases other cell types, which act as chemical communicators between cells, but are
not effector molecules in their own right. ... Most cytokines are growth and/or
differentiation factors and they generally act on cells within the haematopoietic
system."
Robin Callard/Andy Gearing: The Cytokine FactsBook
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Allerdings ....
- Erythropoietin wird von der Niere produziert, wirkt aber auf hämatopoietische Zellen
und sein Rezeptor gehört zum Cytokinrezeptor-Typ.
- Nerve Growth Factor (NGF), Neurotrophin-3 (NT-3) und Brain Derived Neurotrophic
Factor (BDNF) bilden eine Familie von Differenzierungsfaktoren die im Nervensystem
produziert werden und dort wirken, aber NGF hat auch einen Rezeptor auf B Zellen.
- Wachstumshormon wird von der Hypophyse produziert und wirkt auf viele Zelltypen,
jedoch nicht auf hämatopoietische Zellen, aber die Strukturen von Ligand und
Rezeptor sind ein Paradigma für Cytokine.
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Die Definition eines Cytokin ist zwangsläufig in manchen Fällen etwas willkürlich.
Cytokine in der Hämatopoiese
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Die Hämatopoiese wird durch
Cytokine gesteuert. Dabei
handelt es sich zum Teil um
Cytokine, die auch im
Immunsystem auftauchen.
IL-5 induziert z.B.
Eosinophilie in der
asthmatischen Lunge und ist
ein wichtiges TH2-Cytokin
und IL-7 ist ein T-ZellProliferationsfaktor.
Das Fehlen von IL-7 Signalen
in der Hämatopoiese
verursacht X-linked SCID bei
gc-Defizienz.
© Abbas/Lichtman/Pober: Cellular
and Molecular Immunology
Stukturen der Cytokine
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Cytokine sind nicht alle untereinander
verwandt und gehören daher zu
unterschiedlichen Strukturfamilien.
Innerhalb der Strukturfamilien sind die
Proteine schon homolog. Die
Hämatopoietine haben zum Beispiel
ähnliche Intron/Exon-Grenzen in ihren
Genen.
Strukturell homologe Cytokine
verwenden häufig (aber auch nicht
immer) den selben Typ von Rezeptor.
Chemokine sind alle untereinander
strukturell homolog.
© Callard/Gearing: The Cytokine FactsBook
Cytokine: TNF-a, IFN-g etc.
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Für die Makrophagenaktivierung spielen T-Zell-produzierte Cytokine eine Hauptrolle.
TNF-a und IFN-g sind die wichtigsten Makrophagenaktivatoren.
Es ist durchaus unklar in welchem Umfang TNF-a (Tumor Nekrose Faktor) wirklich
an der Beseitigung von Tumoren beteiligt ist.
Th2-Zellen spielen eine Rolle für die Unterdrückung und Beendigung von DTH.
IL-4 kann hier tatsächlich antiallergisch wirken.
© Abbas/Lichtman/Pober: Molecular and Cellular Immunology
Virale Cytokine
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Eine Reihe von Viren besitzen Analoga zu
Cytokinen oder anderen relevanten
Proteinen, wie Bindeproteine. Damit werden
entweder aktivierende Cytokine abgefangen,
oder es wird Immuntoleranz induziert.
Viren zeigen damit auch Paradigmen der
Immunmodulation. Die viralen Cytokine etc.
sind Strukturanaloga, man lernt also etwas
über wichtige Strukturelemente, und sie
zeigen welche Wirkungen eine bestimmte
Art von Immunmodulation auf den
Organismus hat.
© Alcami: Nature Rev Immunol 3:36-50 (2003)
Sepsis
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Innate Immunity trägt ein geringeres Risiko
von Autoimmunität als die adaptive
Immunabwehr. Bei einer überschiessenden
Innate Immunity Response kommt es jedoch
zum septischen Schock.
In dieser Situation haben Bakterien in grosser
Zahl den Körper besiedelt. Es wäre sinnvoll
die laufende Immunabwehr aufzugeben und
längerfristig wirkende Strategien anzuwenden.
Statt dessen läuft die Innate Immunity weiter,
obwohl sie die Bakterien nicht mehr beseitigen
kann, aber den Körper schädigt.
Problematisch ist vor allem die hohe
Produktion von TNF-a und IL-1. Septischer
Schock führt häufig zum Tod.
Stimulus und Response müssen genau
aufeinander abgestimmt sein.
© Gary Larson
Selektive Immunmodulation
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Selektive Aktivierung des Immunsystems, z.B. durch:
Interleukin-2, bei Nierenkrebs und anderen Tumoren
Interferon-a, bei Hepatitis und Krebs
Interferon-b, bei multipler Sklerose
Interferon-g, bei chronischer Granulomatose
G-CSF, GM-CSF, Interleukin-11 bei Mangel an Immunzellen
Selektive Hemmung des Immunsystems z.B. durch:
Anti-TNFa, bei rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn und Psoriasis (aber Vorsicht:
Multiple Sklerose wird dadurch verschlimmert!)
Anti-Interleukin-1, bei juveniler rheumatoider Arthritis
Lipinski
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In der Pharmaentwikcklung gilt als Faustregel Lipinskis Rule of
five (Lipinski und Lombardo, Adv. Drug Delivery Rev. 23:3-25
(1997)). Eine Komponente ist leichter membrangängig und vom
Körper absorbierbar wenn
MW geringer als 500
Lipophilicity logP (log der Verteilung zwischen Wasser und
1-Octanol) geringer al 5
Zahl der H-Atome die für Wasserstoffbrücken verfügbar sind
geringer als 5 (normal Hydroxylgruppen plus Aminogruppen)
Zahl der Gruppen die H-Atome für Wasserstoffbrücken
aufnehmen können geringer als 10 (sic)
Lipinski gilt nur für orale Drogen! Proteine fallen also raus, aber
für andere biologisch erzeugte Effektoren, Cytokininhibitoren,
Enzymblocker etc. ist das der richtige Bereich: Etwa 90% aller
oralen Medikamente gehorchen Lipinski.
Penicilium atramentosum