Gene? - Ruhr-Universität Bochum
Werbung
Gentherapie PD Dr. med. Wolfram Klein Wie „funktionieren“ Gene? (vereinfachtes Modell) Wie führt eine Mutation zur Erkrankung? Wie wirkt somatische* Gentherapie ? Ein Gen Mutiertes Gen Ein Protein Defektes Protein Eine Funktion Mangelnde Funktion Eine Erkrankung PD Dr. med. Wolfram Klein Wie „funktioniert“ Gentherapie? Gen wird zugeführt Ein Gen Mutiertes Gen Protein wird zugeführt Defektes Protein Ein Protein Eine Funktion Mangelnde Funktion Eine Erkrankung PD Dr. med. Wolfram Klein Enzymersatztherapie • Morbus Fabry (α-Galaktosidase) – Akkumulation von Glykospingolipiden im vaskulären Endothel und anderen Geweben • Morbus Gaucher (Glukozerebrosidase) – Akkumulation von Glukozerebrosiden Keine einmalige Therapie Kosten! PD Dr. med. Wolfram Klein Wie stellt man rekombinante Proteine her? • Rekombinante Bakterien – Nachteile: • Toxizität von Proteinen für Bakterien • posttranslationale Modifikationen • Mehrzellige Organismen – Nachteile • Aufwendigeres Verfahren • evtl. größere ethische Bedenken PD Dr. med. Wolfram Klein Knochenmarktransplantation • SCID-Erkrankungen • Agammaglobulinaemie • Wiskott-Aldrich-Syndrom • Geeigneter Spender erforderlich • Nebenwirkungen • Nur Erkrankungen, die überwiegend Blutzellen betreffen PD Dr. med. Wolfram Klein Wie „funktioniert“ Gentherapie? Gen wird zugeführt Ein Gen Mutiertes Gen Protein wird zugeführt Defektes Protein Ein Protein Eine Funktion Mangelnde Funktion Können alle erblichen Erkrankungen so geheilt werden? Eine Erkrankung PD Dr. med. Wolfram Klein Osteogenesis imperfecta PD Dr. med. Wolfram Klein Deletions eines Gens Hereditäre Neuropathie mit Neigung zu Drucklähmungen (HNPP) PD Dr. med. Wolfram Klein Deletion / Duplikation PD Dr. med. Wolfram Klein Duplikation des gleichen Gens PD Dr. med. Wolfram Klein Auswirkungen von Mutation auf das Genprodukt • „Loss of Function“ / Happloinsuffizienz • „Gain of Funktion“ • Dominant negativer Effekt PD Dr. med. Wolfram Klein Welches Gen muss wie „korrigiert“ werden Retinitis Pigmentosa • Über 30 Gene bzw. chromosomale Regionen bekannt • z.T. „Gain of Funktion“ und „Loss of Funktion-Mutationen im selben Gen PD Dr. med. Wolfram Klein Anzahl der beteiligten Gene PD Dr. med. Wolfram Klein Fehlentwicklungen Wann muss man mit einer Therapie beginnen? Genregulation? PD Dr. med. Wolfram Klein Keimbahntherapie • Was sind die unterschiede zwischen Keimbahntherapie und somatischer Therapie? • Gesetzeslage? PD Dr. med. Wolfram Klein Multifaktorielle Phänotypen Umweltfaktor 1 Gen C Gen B Umweltfaktor 2 Gen A Verhalten Phänotyp PD Dr. med. Wolfram Klein „Geeignete“ Erkrankungen für Gentherapie • „Loss of Function“ Mutation • Große physiologische Variabilität der Aktivität des Genprodukts • Schweres Erkrankungsbild • Keine besseren alternativen Therapiemöglichkeiten • Gute Zugänglichkeit der betroffenen Zellen • ⇒ Adneosin-Deaminasemangel PD Dr. med. Wolfram Klein Wie kommt das Gen in die (richtige!) Zelle Ex vivo ⇔ in vivo Verfahren • • • • Mechanisch Liposomen DNA-Viren Retroviren PD Dr. med. Wolfram Klein Nachteile von DNA-Viren • • • • • Länge der übertragenen DNA ist limitiert Zellschädigung Keine Dauertherapie Immunantwort bei Wiederholungen Evtl. unkontrollierte Ausbreitung PD Dr. med. Wolfram Klein Gefahr bei Retroviren • Krebsinduktion durch Inaktivierung von Tumorsupressorgenen PD Dr. med. Wolfram Klein Klinische Studie • Degenerative Netzhauterkrankungen – Schwerwiegende Erkrankung (Erblindung) – Bisher keine alternative Therapie – Lokale Applikation möglich – Geringe Immunreaktion durch Blut-Retina Schranke – Zeitfenster zwischen Beginn der Erkrankung und vollständiger Degeneration PD Dr. med. Wolfram Klein Erworbene Immunität bei Bakterien (CRISPR, clustered regularly interspaced short palindromic repeats; Cas, CRISPR associated nuclease) PD Dr. med. Wolfram Klein Gezieltes Schneiden von DNA PD Dr. med. Wolfram Klein Reparatur des Doppelstrangbruchs PD Dr. med. Wolfram Klein Multifaktorielle Phänotypen Gute Allele? PD Dr. med. Wolfram Klein PD Dr. med. Wolfram Klein Wie erkennt eine Zelle der Immunabwehr Bakterien ? PD Dr. med. Wolfram Klein Wie „funktionieren“ Gene? Ein Gen Protein A Protein E Protein(e) Funktion 1 Protein D Protein C Protein B Funktion 4 Funktion 3 Funktion PD Dr. med. Wolfram Klein 2 Welche Gene sind an der Vererbung der Intelligenz beteiligt? Wie funktioniert Intelligenz? Wie kann ich Intelligenz durch Gentherapie positiv Verändern? ??? PD Dr. med. Wolfram Klein
