Die adaptive Immunantwort Die adaptive Immunantwort
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Die Die adaptive adaptive Immunantwort Immunantwort Die Die adaptive adaptive Immunantwort Immunantwort setzt setzt erst erst einige einige Tage Tage nach nach der der Infektion Infektion ein ein und und weist weist eine eine hohe hohe Spezifität Spezifität gegen gegen den den Krankheitserreger Krankheitserregerauf. auf. Da Da Makrophagen Makrophagen auch auch an an der der adaptiven adaptiven Immunantwort Immunantwort beteiligt beteiligt sind, sind, sind sind sie sie ein ein wichtiges wichtiges Bindeglied Bindeglied zwischen zwischen unspezifischer unspezifischer und undadaptiver adaptiverImmunantwort. Immunantwort. B-Lymphozyten: B-Lymphozyten: Extrazelluläre Extrazelluläre Abwehr Abwehr von von z.B. z.B. Bakterien Bakterien und und löslichen löslichenProteinen Proteinenin inder derBlutbahn Blutbahnmit mitHilfe Hilfevon vonAntikörpern. Antikörpern. T-Lymphozyten: T-Lymphozyten:Zelluläre ZelluläreAbwehr Abwehrgegen gegenintrazelluläre intrazelluläreErreger Erregerund und transformierte transformierteZellen. Zellen. TT- und und B-Lymphozyten B-Lymphozyten werden werden erst erst durch durch den den Kontakt Kontakt mit mit dem dem Antigen Antigenaktiviert. aktiviert. Die DieAktivierung Aktivierungerfolgt erfolgtin inden densekundären sekundärenlymphatischen lymphatischenOrganen Organen wie wieLymphknoten, Lymphknoten,Milz Milzoder oderMandeln. Mandeln. Entwicklung Entwicklungvon vonLymphozyten Lymphozyten Stammzellkompartiment primäre lymphatische Organe peripheres lymphatisches System T-Lymphozyten (thymus-abhängige Lymphozyten) Milz Thymus Blutbahn Knochenmark Knochenmark B-Lymphozyten (bone-marrow-dependend lymphozytes) selbsterneuernde, pluripotente Stammzellen Lymphozyten unterschiedlichen Reifegrades (induktive Proliferation) antigenreaktive reife T- oder B-Lymphozyten 1 Verteilung Verteilungder derlymphatischen lymphatischenGewebe Gewebeim imKörper Körper zentrale lymphatische Organe Knochenmark: B-Lymphozyten Thymus: T-Lymphozyten Rachenmandeln Gaumenenmandeln rechte subklavikuläre Vene linke subklavikuläre Vene Thymus Herz Lymphknoten Ductus thoracicus Niere Milz PeyerschePlaques periphere lymphatische Organe Lymphknoten, Milz, lymphatische Gewebe des Verdauungstraktes: Aktivierung der Lymphocyten durch die Antigene Dickdarm Blinddarm Knochenmark Lymphgefäße Aktivierung Aktivierungvon vonLymphozyten Lymphozytenin inden denLymphknoten Lymphknoten Lymphknoten primärer lymphatischer Follikel Cortex (Rinde) Markstränge afferentes Lymphgefäß Marksinus Arterie Vene paracorticale Bereiche (vorwiegend T-Zellen) afferentes Lymphgefäß Sek. lymphatischer Follikel (vorwiegend B-Zellen) Randsinus Keimzentrum Antigene gelangen durch afferente Lymphgefäße in die Lymphknoten, kleine naive Lymphocyten treten aus der Blutbahn über Antigen T-Zellen wandern zu den T-ZellBereichen des Lymphknotens, B-Zellen zu den Follikeln Lymphocyten, die das Antigen erkannt haben, hören auf zu zirkulieren und werden aktiviert, Lymphocyten, die kein Antigen erkennen, wandern durch das efferente Lymphgefäß aus Nach einigen Tagen wandern die aktivierten Lymphocyten als Effektorzellen durch das efferente Lymphgefäß aus naive Lymphozyten EffektorLymphozyten 2 Antigene Antigene Antigene sind Substanzen, die eine adaptive Immunantwort auslösen. Dabei kann es sich um körperfremde Proteine, Polysaccaride, Nucleinsäuren aber auch Antigene auf Tumorzelloberflächen und Transplantationsantigene handeln. Ein Epitop ist der Bereich auf der Oberfläche eines Antigens der für die Bindung und Bildung von eines spezifischen Antikörpers verantwortlich ist. Ein Antigen, das selbst keine Immunantwort auslösen kann, wird Hapten genannt (ihnen fehlt die Proteinkomponente, z.B. Medikamente, Metallionen). Extrazelluläre Antigene rufen eine humorale Immunantwort hervor, die durch BLymphozyten vermittelt wird. Intrazelluläre Antigene lösen die T-Zell-vermittelte zelluläre Immunantwort aus. Ak und B-Zellen erkennen native Antigene, T-Zellen mit ihren Rezeptoren aber nur kurze Oligopeptide (9-30As) die von APCs über MHC präsentiert werden. Aktivierung Aktivierungvon vonB-Lymphozyten B-Lymphozyten B-Lymphozyt nach Antigenkontakt Tag 1 Zellkern Gedächtniszelle Ruhender B-Lymphozyt Ribosomen Tag 2 Endoplasmatisches Retikulum ( ER) Tag 3 Antikörper im Lumen des ER Tag 4 Plasmazelle mit stark ausgebildetem ER sezernierte Antikörper Tag 5 Klon von Plasmazellen 3 Ultrastruktur Ultrastruktur einer einer Plasmazelle Plasmazelle Antikörperstruktur Antikörperstruktur N-Terminus variable Region N-Terminus VH CH1 VL leichte Kette CL Disulfid -brücken CH2 konstante Region CH3 schwere Kette C-Terminus 4 Antikörperstruktur Antikörperstruktur Fab Fab •Antigenbindung • bestimmt Ig Klasse • die Halbwertszeit Papain Fc • Komplementfixierung • Plazentapassage • Aktivierung der Abwehr- F(ab´)2 • mechanismen Pepsin pFc´ Immunglobulinklassen Immunglobulinklassen Klasse Wirkungsort Effektorfunktion IgM ( 5% ) intravasal Erste Abwehr, Komplementaktivierung, Agglutinierung, Indikator von Erstinfektion intravasal, interstitielle Flüssigkeiten, Plazentagängig Komplementaktivierung, Neutralisierung, Opsonierung, Immunität von Neugeborenen IgG ( 80% ) IgA ( 14% ) IgE ( < 1% ) IgD ( 1% ) luminale Sekrete, Muttermilch submucosal, subkutan Oberflächen von B-Zellen Mengenmäßig am häufigsten produziert, Neutralisierung an der Körperoberfläche, intestinale Immunität bei Neugeborenen Parasiten, insb. Wurmabwehr, Sensibilisierung von Mastzellen, Aktivierung eosinophiler Zellen unbekannt (B-Zellantigenrezeptor) 5 Antikörperstruktur Antikörperstruktur IgM IgA J-Kette J-Kette Die DieIsotypen Isotypender derImmunglobuline Immunglobulinewerden werdendurch durchdie diekonstanten konstanten Regionen Regionenihrer ihrerschweren schwerenKetten Kettenfestgelegt. festgelegt. Jeder JederIsotyp Isotypwird wirdvon voneinem einemseparaten separatenGen Genkodiert. kodiert. Struktur der wichtigsten menschlichen Immunglobuline Struktur der Gene, die die wichtigsten menschlichen Immunglobuline kodieren 6 Antigen-Antikörper-Wechselwirkung Spezifität, Affinität, Avidität Antkörperwirkung spezifische Antikörper bakterielle Toxine Zellen mit Toxinrezeptoren Neutralisierung extrazelluläre Bakterien Bakterien im Plasma Makrophage Opsonisierung Komplementaktivierung Komplement Aufnahme durch Makrophagen Aufnahme durch Makrophagen Lyse und Aufnahme 7 Klonale KlonaleSelektionierung Selektionierung Die Antikörperdiversität (A: Genumlagerungen) Leader variable Region J-Region Keimbahn-κ-leichte Kette-Gen auf Chromosom 2 Umlagerung - Durch Umlagerung wird eine der 100-200 verschiedenen variablen (V) Regionen mit einer der 5 J-Regionen verbunden. Die Umlagerung kommt durch die Deletion von DNA und nicht durch das Spleißen von mRNA zustande, da die V- und C-Regionen auf verschiedenen Genen liegen Transkription und Spleißen - Substitutionsmutationen in den hypervariablen Regionen tragen zu einer weiteren Vielfalt der Antikörperspezifität bei. konstante Region umgelagertes κ-Gen κ-mRNA - Beispiel für die Entstehung eines aktiven Gens für eine leichte Antikörperkette (κ). - Die Zahl der über jeweils unterschiedliche V-Domänen möglichen Antikörperspezifitäten Translation und Prozessierung wird auf mindestens 107-108 geschätzt. κ-leichte Kette 8 B-Zell-Differenzierung B-Zell-Differenzierung 9 Organisation Organisation der der Gene Gene für für Ig Ig schwere schwere Ketten Ketten Der DerImmunglobulinklassenwechsel Immunglobulinklassenwechsel - die adaptive Immunantwort beginnt mit der Synthese von Immunglobulin M Antikörpern. Im weiteren Verlauf entstehen die anderen Ig-Isotypen (IgE, IgA, IgG) durch einen Ig-Klassenwechsel. - der Klassenwechsel erfordert die Interaktion von Antikörpersezernierenden B-Zellen und CD-4-T-Zellen. - Bei dieser Interaktion verwendet die B-Zelle das IgM auf derZelloberfläche zur Bindung und Internalisierung des Antigens, das anschließend prozessiert und den CD-4-T-Zellen präsentiert wird. - die Interaktion zwischen den B- und den CD-4-T-Zellen führen zur Freisetzung von Lymphokinen: - Interleukin 4 = Umschaltung auf IgE - TGF-β = Umschaltung auf IgA - Interferon-γ = Umschaltung auf IgG - die Lymphokine machen die Rekombinationsstellen für UmschaltRekombinasen zugänglich. 10 Alternative Alternative mRNA mRNA Prozessierung Prozessierung entscheidet entscheidet über über die die Bildung Bildung membranständiger membranständiger bzw. bzw.sekretierter sekretierter Antikörper Antikörper Die Antikörperdiversität B: Somatische Hypermutationen und Affinity maturation 11 Toleranz Toleranzgegen gegenkörpereigene körpereigeneAntigene Antigenedurch durchklonale klonaleDeletion Deletion körpereigenes Lymphozyten-Rezeptorrepertoire körpereigene Antigene körpereigene Antigene binden an Lymphozyten-Rezeptoren Apoptose der Lymphozyten die körpereigene Antigene binden Die Dieadaptive adaptiveImmunantwort Immunantwort Die Die adaptive adaptive Immunantwort Immunantwort setzt setzt erst erst einige einige Tage Tage nach nach der der Infektion Infektion und und weist eine hohe Spezifität gegen den Krankheitserreger auf. weist eine hohe Spezifität gegen den Krankheitserreger auf. B-Lymphozyten: B-Lymphozyten: Extrazelluläre Extrazelluläre Abwehr Abwehr von von z.B. z.B. Bakterien Bakterien und und löslichen löslichen Proteinen in der Blutbahn mit Hilfe von Antikörpern. Proteinen in der Blutbahn mit Hilfe von Antikörpern. T-Lymphozyten: T-Lymphozyten: Zelluläre Zelluläre Abwehr Abwehr gegen gegen intrazelluläre intrazelluläre Erreger Erreger und und transformierte Zellen. transformierte Zellen. TT- und und B-Lymphozyten B-Lymphozyten werden werden erst erst durch durch den den Kontakt Kontakt mit mit dem dem Antigen Antigen aktiviert. aktiviert. Die Die Aktivierung Aktivierung erfolgt erfolgt in in den den sekundären sekundären lymphatischen lymphatischen Organen Organen wie wie Lymphknoten, Lymphknoten,Milz Milzoder oderMandeln Mandeln 12 Die Dieadaptive adaptiveImmunantwort Immunantwort(2) (2) - Während der adaptiven Immunantwort erfolgt die Antigenerkennung über zwei unterschiedliche Gruppen von hochvariablen, zellulären Rezeptormolekülen. 1.) Immunglobuline (Antikörper) die auf B-Zellen als Rezeptoren dienen. 2.) Die Antigenerkennung durch T-Lymphozyten erfolgt über antigenspezifische T-Zell-Rezeptoren. - T-Zellen erkennen nur Antigene, die innerhalb von Zellen erzeugt und dann auf der Zelloberfläche präsentiert werden. Die Präsentation erfolgt über Moleküle des (Major Histocompatibility Complex, MHC). Da die MHC-Proteine besonders auf Lymphozyten vorkommen, werden sie auch Humane Lymphozyten-Antigene (HLA) genannt. 13
