Proteinfaltung - Max-Planck

Proteinfaltung
Origami in der Zelle
O
hne Proteine läuft nichts.
Jede unserer Körperzellen
enthält Tausende dieser Ei­
weißstoffe, die ebenso viel­
fältige wie lebensnotwendige
Aufgaben erfüllen: Sie ermöglichen unzäh­
lige chemische Reaktionen, geben den Zel­
len Halt und Form und vermitteln unter­
schiedlichste Signale. Jedes Protein besteht
aus durchschnittlich 100 bis 500 Amino­
säuren, die zu einer Kette verknüpft sind.
Funktionsfähig wird eine neu hergestellte
Aminosäurekette aber erst, wenn sie sich
zu einer komplexen und hochspezifischen
dreidimensionalen Gestalt gefaltet hat1 –
auf den ersten Blick eine unlösbar schei­
nende Aufgabe, da jede Kette Abertausen­
de verschiedener Formen bilden kann.
AusgeKlügelte FAltung
Die meisten Proteine nehmen dennoch
schnell und effizient die richtige Gestalt
an. Wie gelingt das? Des Rätsels Lösung
liegt in den Eigenschaften der verschiede­
nen Aminosäuren eines Proteins: Einige
von ihnen lagern sich gern an Wassermo­
leküle an, andere stoßen diese eher ab. Die
beiden Grundtypen kommen in den ein­
zelnen Abschnitten der Aminosäurekette
unterschiedlich häufig vor. Sie bilden den
Motor, der den Faltungsprozess antreibt:
Wasser abweisende Aminosäuren haften
aneinander und bilden einen kompakten
Kern, während sich die anderen eher an
der Proteinoberfläche anordnen. Das sorgt
dafür, dass der Eiweißstoff im wasserhalti­
gen Körperinneren als stabiles und biolo­
gisch aktives Molekül seine Aufgabe erfül­
len kann. Bei größeren Proteinen falten
sich unterschiedliche Teile erst getrennt
voneinander zu so genannten Domänen,
die sich dann ihrerseits aneinanderlagern.
Für diese schwierige und komplexe
Aufgabe hat die Zelle ein eigenes System
zur Qualitätskontrolle entwickelt2,3. In den
späten 1980er Jahren fanden Forscher
spezialisierte Proteine, welche die falsche
Faltung von Aminosäureketten vermeiden
helfen. Diese molekularen Chaperone
(»Anstandsdamen«) binden die Proteine
und schützen sie, solange sie noch nicht
fertig oder nicht richtig gefaltet sind.
Fehler trotz Kontrolle
Eine spezielle Gruppe solcher Helfermole­
küle, die so genannten Chaperonine, erin­
nern an kleine Treteimer mit einem Loch
im Boden. Sie nehmen ungefaltete Protei­
ne auf, die darin ungestört ihre korrekte
dreidimensionale Form einnehmen kön­
nen. Danach öffnet sich der Deckel des
Chaperonins, das fertige Molekül kommt
heraus und kann seine Arbeit aufnehmen.
Zusätzlich besitzt jede Zelle ein Proteasom:
eine Art Recyclingzentrum, das nicht benö­
tigte oder falsch gefaltete Eiweißstoffe in
kleine Fragmente zerlegt, aus denen dann
wieder neue Proteine entstehen können.
Trotz dieser höchst aufwändigen Quali­
tätskontrolle entstehen immer wieder auch
falsch gefaltete Proteine – in der Regel aus
einem von zwei Gründen: Entweder bildet
sich bereits von vornherein eine fehlerhaf­
te Aminosäurekette, oder ein normales Pro­
tein verliert später wieder seine korrekte Ge­
stalt. Beispiele für die erste Möglichkeit sind
Mutationen in dem Gen für den Tumor­
suppressor p53, der beschädigte DNA­
Abschnitte repariert. Sie führen zu falsch
gefaltetem, funktionsunfähigem p53­Prote­
in, wodurch möglicherweise Krebs entsteht.
Auch der Mukoviszidose liegt ein fehlerhaft
gefaltetes Eiweiß zu Grunde, das sich durch
eine kritische Mutation bildet.
Falsch geformte Proteine können nicht
nur ihre biologischen Aufgaben nicht
mehr erfüllen, sondern klumpen oft auch
zu unlöslichen Aggregaten zusammen, die
S
tudien am Max-Planck-Institut für Biochemie erlauben einblicke
in die Mechanismen, mit denen molekulare chaperone den
Aufbau toxischer Proteinaggregate in zellen verhindern. diese
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Forschungsperspektiven der Max-Planck-Gesellschaft | 2010+
sich in der Zelle oder ihrer unmittelbaren
Umgebung ansammeln. Derartige Abfall­
produkte dürften das reibungslose Funk­
tionieren der Zelle beeinträchtigen und
diese schädigen – unter Umständen mit
dramatischen Folgen. Nach neuen Er­
kenntnissen spielt das vermutlich so ver­
ursachte Absterben von Nervenzellen eine
entscheidende Rolle bei vielen altersab­
hängigen Krankheiten des Nervensystems,
etwa bei Chorea Huntington (»erblichem
Veitstanz«) und der Alzheimerdemenz4,5.
Fluch des Alterns
Warum treten solche Erkrankungen vor al­
lem bei älteren Menschen auf? Laut einer
Untersuchung von 2007 scheint die Qua­
litätskontrolle mit höherem Lebensalter
häufiger zu versagen. Dadurch sammeln
sich allmählich immer mehr falsch gefal­
tete, potenziell schädigende Proteine an6.
Die Gehirne von Patienten mit Alzheimer­
demenz etwa sind übersät mit charakteris­
tischen Plaques – Aggregaten aus so ge­
nannten Beta­Amyloid­Peptiden –, die sich
um Nervenzellen herum anhäufen. Auch
wenn noch nicht geklärt ist, ob die Plaques
Ursache oder Folge der Krankheit sind – sie
dürften für das massenhafte Absterben der
Neurone sowie den Verlust des Gedächt­
nisses der Patienten zumindest mitverant­
wortlich sein.
Die Erkenntnis, dass falsche Proteinfal­
tung anscheinend gleich mehreren alters­
bedingten Krankheiten zu Grunde liegt,
bietet die Chance auf einen einheitlichen
Therapieansatz für all diese Störungen. In
Zellkulturen konnten Forscher bereits die
Produktion molekularer Chaperone ankur­
beln, indem sie bestimmte Wirkstoffe hin­
zugaben. So verhinderten sie, dass sich in
den Zellen unlösliche Huntingtin­Aggre­
gate bildeten – jene Proteinklumpen, die
Chorea Huntington auslösen7.
bemerkenswerte eigenschaft der chaperone kann bei der entwicklung
neuer strategien im Kampf gegen neurodegenerative erkrankungen
helfen (Behrends, C. et al., Mol. Cell 23, 887 – 897, 2006).
BIOLOGIE UND MEDIZIN
Proteine sind kettenartige eiweiß-riesenmoleküle, die sich zu komplizierten
dreidimensionalen Formen falten. dieser Prozess durchläuft eine Qualitätskontrolle, kann aber dennoch fehlschlagen.
Falsch gefaltete Proteine können sich zu Klumpen zusammenlagern, die für
die zelle gefährlich werden. Bei verschiedenen altersbedingten Krankheiten
wie etwa der Alzheimerdemenz sammeln sich solche Aggregate an.
neue therapieansätze zielen darauf ab, die Proteinablagerungen abzubauen
oder ihre entstehung zu verhindern.
Bild 1 | Röntgenkristallographische Darstellung eines
dreidimensional gefalteten Maltosebindungsproteins
Zwar verstehen wir die grundlegenden
Vorgänge bei der Proteinfaltung schon
recht gut, doch gibt es noch viele wichtige
Details zu erforschen und zentrale Fragen
zu klären: Wie funktioniert das Qualitäts­
kontrollsystem im Detail und warum be­
ginnt es im Alter zu versagen? Weshalb sind
fehlgefaltete Proteine für die Zelle über­
haupt so schädlich? Wie sieht ihre Struktur
aus und wie interagieren sie mit anderen
Molekülen? Und schließlich: Wie können
wir toxische Proteinaggregate entfernen
oder gar ihr Entstehen verhindern?
eFFeKtIVere therAPIen
Für die weitere Erforschung der Proteinfal­
tung gilt es nun, Wissen aus ganz unter­
schiedlichen Disziplinen zusammenzu­
bringen. So können Wissenschaftler mit
Computersimulationen und biophysikali­
schen Methoden die molekularen Eigen­
schaften der gefährlichen Proteinaggregate
und ihrer Zwischenstadien erkunden8. Wie
toxisch solche Aggregate im Einzelfall tat­
sächlich wirken, lässt sich mit Hilfe von
Gewebekulturen und Tierexperimenten
untersuchen.
Dank der so genannten quantitativen
Proteomik können Biowissenschaftler auch
herausfinden, wo die falsch gefalteten Pro­
teine in der Zelle angreifen und über wel­
che Mechanismen sie diese schädigen. Die
Erforschung des Qualitätskontrollsystems
schließlich sollte Aufschlüsse über die Vor­
gänge beim Altern und die damit verbun­
denen Krankheiten liefern.
Forscher und Mediziner hoffen, auf
dieser Grundlage effektivere Therapien zu
entwickeln9,10. Dazu arbeiten sie derzeit
an Strategien, um entweder die Protein­
aggregation aufzuhalten oder aber die zell­
eigenen Abwehrmechanismen zu akti­
vieren – also die Chaperone sowie pro­
teinabbauende Enzyme. Unter anderem
durchforsten Experten riesige Molekülban­
ken, um geeignete Substanzen zu finden.
Das Ziel: altersbedingte, bislang unheilba­
re Krankheiten kurieren – und so ein län­
geres Leben in Gesundheit ermöglichen.
➟ Bibliographie siehe Seiten 38 und 39
Bild 2 | Schema der Proteinfaltung
Bild 3 | Struktur eines Chaperoninproteins
2010+ | Forschungsperspektiven der Max-Planck-Gesellschaft
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