Unspezifische Abwehrmechanismen

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Medizinische Immunologie
Vorlesung 6
Effektormechanismen
Effektormechanismen
Spezifische Abwehrmechanismen
? Effektormechanismen der zellulären Immunantwort
- allgemeine Prinzipien
- CTL (zytotoxische T-Lymphozyten)
- TH1/TH2-Konzept
- aktivierte Makrophagen
- NK-Zellen
? Effektormechanismen der humoralen Immunantwort
- Antikörperfunktionen
Unspezifische Abwehrmechanismen
? Phagozytose
? Komplement
Prinzipien der spezifischen Immunantwort
Die erste Interaktion zwischen naiven T-Zellen und Antigenen erfolgt in den
peripheren lymphatischen Organen.
spezifische Abwehrmechanismen
Prinzipien der spezifischen Immunantwort
Professionelle antigenpräsentierende Zellen (APC) sind im Lymphknoten
unterschiedlich verteilt.
spezifische Immunantwort
Prinzipien der spezifischen Immunantwort
Eigenschaften antigenpräsentierender Zellen
spezifische Immunantwort
Prinzipien der spezifischen Immunantwort
Die erste Wechselwirkung von T-Zellen mit APC wird durch Adhäsionsmoleküle herbeigeführt.
Vorübergehende Verbindungen zwischen T-Zellen und APCs werden durch
eine spezifische Antigenerkennung stabilisiert.
spezifische Immunantwort
Prinzipien der spezifischen Immunantwort
Die Aktivierung von naiven T-Zellen erfordert 2 unabhängige Signale.
Auf APCs werden als costimulierende Signale hauptsächlich B7-Moleküle
exprimiert, die an das Protein CD28 naiver T-Zellen binden.
B7.1 (CD80), B7.2 (CD86)
Die T-Zellaktivierung induziert die Expression von CTLA-4, einem weiteren B7Rezeptor mit einer höheren Affinität als CD28, der die Aktivierung von T-Zellen
hemmt.
spezifische Immunantwort
Prinzipien der spezifischen Immunantwort
Aktivierte T-Zellen synthetisieren und sezernieren IL-2 und exprimieren
hochaffine IL-2-Rezeptoren.
Die Bindung von IL-2 an diesen Rezeptor induziert eine autokrin gesteuerte
(klonale) Proliferation Ag-spezifischer T-Zellen und fördert die Differenzierung zu Effektorzellen.
spezifische Immunantwort
Prinzipien der spezifischen Immunantwort
Differenzierte T-Effektorzellen üben ihre Effektorfunktionen nach einer
Bindung mit dem spezifischen Antigen aus.
Die Effektorfunktion ist nicht von einer Kostimulierung abhängig!
Jede Zelle ist eine Zielzelle, die das spezifische Antigen trägt.
spezifische Immunantwort
Zytotoxische T-Zellen
Naive CD8+ T-Zellen (CD3+) differenzieren sich zu zytotoxischen Effektor-TZellen.
Diese töten Zellen, die Antigenfragmente von cytosolischen Pathogenen,
hauptsächlich Viren, an MHC-Klasse-I-Molekülen gebunden auf ihrer
Oberfläche tragen.
zelluläre Immunantwort
Zytotoxische T-Zellen
Präsentation von MHC-Klasse-I-restringierten Antigen auf der
Oberfläche von Zielzellen
zelluläre Immunantwort
Zytotoxische T-Zellen
Naive CD8+ T-Zellen können durch „starke“ APCs aktiviert werden.
a) direkt, wenn hohe B7-Expressionsdichte auf APC
b) Costimulierende Effekte durch T-Helferzellen
Zytotoxische T-Zellen
Die Interaktionen von zytotoxischen
T-Zellen mit ihren Zielzellen werden
durch unspezifische Adhäsionsmoleküle ausgelöst.
Trägt die Zielzelle das spezifische
Antigen, dann verstärkt das T-ZellRezeptorsignal die Affinität der
adhäsiven Interaktion.
Nach Freisetzung der Effektormoleküle löst sich die zytotoxische
T-Zelle von der Zielzelle.
zelluläre Immunantwort
Zytotoxische T-Zellen
Die Bindung der CTL an die Zielzelle
induziert eine Polarisierung der CTL.
Es erfolgt eine Neuorientierung des
Zytoskeletts sowie der lytischen
Granula in Richtung der Zielzelle.
Die Effektorproteine werden an der
Kontaktseite entlassen.
zelluläre Immunantwort
Zytotoxische T-Zellen
Die zytotoxische T-Zelle setzt kalziumabhängig Zytotoxine aus den lytischen
Granula frei.
Diese induzieren in den Zielzellen Apoptose, den programmierten Zelltod.
Der membrangebundene Fas-Ligand auf CTL induziert über den FasRezeptor Apoptose in den Zielzellen.
zelluläre Immunantwort
T-Helferzellen – Das T H1/T H2-Konzept
Naive CD4+ T-Zellen, die noch keinen
Antigenkontakt hatten, differenzieren
sich über unreife TH0-Effektorzellen
zu TH1- oder TH2-Effektor-T-Zellen.
zelluläre Immunantwort
T-Helferzellen
TH1- und TH2-Effektor-T-Zellen
exprimieren den CD4-Korezeptor und erkennen Fragmente von Antigenen, die in
intrazellulären Vesikeln abgebaut wurden
und an der Zelloberfläche von MHCKlasse-II-Molekülen präsentiert werden.
TH1-Zellen: Aktivierung von Makrophagen
und NK-Zellen, Bildung von stark opsonisierenden Antikörpern (IgG1, IgG3) durch
B-Zellen
TH2-Zellen: Ig-Klassenswitch (IgA, IgE),
naiver B-Zellstimulator (Proliferation +
IgM-Bildung)
zelluläre Immunantwort
T-Helferzellen
Präsentation von MHC-Klasse-II-restringierten Antigen auf der
Oberfläche von Zielzellen
zelluläre Immunantwort
TH1-Effektorzellen
Zytokine von TH1-Effektorzellen führen zur Verstärkung der
zellulären Effektormechanismen.
zelluläre Immunantwort
TH1-Effektorzellen
Treffen Ag-spezifische TH1-Effektor-Zellen
einen infizierten Makrophagen, exprimieren
sie den CD40-Ligand zur Sensibilisierung
und bilden IFN-? zur Aktivierung des
Makrophagen.
zelluläre Immunantwort
TH1-Effektorzellen
Aktivierte Makrophagen steigern die Expression von CD40 sowie von TNFRezeptoren und sezernieren TNF-? .
Dieser autokrine Stimulus wirkt synergistisch mit IFN-? der TH1-EffektorZellen und löst die Bildung von reaktivem Stickoxid und Sauerstoff-radikalen
aus.
Der Makrophage verstärkt die Expression von B7- sowie MHC-Klasse-IIMolekülen; dies erlaubt die Aktivierung weiterer ruhender T-Helferzellen.
zelluläre Immunantwort
TH1-aktivierte Makrophagen
zelluläre Immunantwort
TH2-Effektorzellen
Zytokine von TH2-Effektorzellen führen zur Verstärkung der
humoralen Effektormechanismen.
zelluläre Immunantwort
TH1/TH2-Effektorzellen
zelluläre Immunantwort
TH1-Zellen: komplexes Zytokinmuster
Zytokine von TH1-Effektorzellen führen zur Verstärkung der zellulären
Effektormechanismen und können eine lokale Gewebeschädigung
hervorrufen.
zelluläre Immunantwort
Effektormechanismen der humoralen
Immunantwort
Die Bindung eines Antigens an den B-Zellrezeptor gibt der B-Zelle das 1. Signal.
Gleichzeitig wird das Antigen aufgenommen.
Prozessierte Antigene werden über MHC-Klasse-II-Moleküle T-Helferzellen
dargeboten, die mittels Zytokinfreisetzung das 2. Signal zur Auslösung der
Proliferation und Differenzierung der B-Zellen bereitstellen.
humorale Immunantwort
Effektormechanismen der humoralen
Immunantwort
Antikörperfunktionen
zelluläre Immunantwort
NK-Zellen
NK-Zellen töten ohne weitere Reifung
oder vorhergehende Sensibilisierung
Tumorzellen oder virusinfizierte Zellen,
die ein verändertes MHC-Klasse-IMolekül aufweisen.
Sie tragen aktivierende und inhibitorische Rezeptoren:
„natural cytotoxicity receptors“ (NCR,
NKp46 [ruhend], NKp44 [aktiviert],
NKp30)
„killer cell immunoglobulin-like receptor“
(KIR, KLR), MHC-Klasse-I-spezifische
Rezeptoren
NK-Zellen
NK-Zellen induzieren ein direkte Zytolyse (Zytokine, Fas-Ligand) oder
üben eine antikörpervermittelte zytotoxische Reaktion aus.
zelluläre Immunantwort
Zelluläre Abwehr
zelluläre Immunantwort
Phagozytose
unspezifische Abwehrmechanismen
Phagozytose
unspezifische Abwehrmechanismen
Phagozytose
unspezifische Abwehrmechanismen
Komplement – Ein System von Plasmaproteinen
Schematischer Überblick über die Aktivierungsformen und die Folgen
der Komplementaktivierung
unspezifische Abwehrmechanismen
Aktivierung der Komplementkaskade
unspezifische Abwehrmechanismen
Effektoraktivitäten des Komplementsystems
unspezifische Abwehrmechanismen
Klassischer Weg der Komplementaktivierung
unspezifische Abwehrmechanismen
Klassischer Weg der Komplementaktivierung
unspezifische Abwehrmechanismen
Komplementaktivierung durch Lektin
zelluläre Immunantwort
Alternativer Weg der Komplementaktivierung
zelluläre Immunantwort
Bildung des membranangreifenden Komplexes
Bildung des membranangreifenden Komplexes
unspezifische Immunantwort
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