Immunologie 11:

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Immunologie 11:
Infektionsabwehr /
Dynamik der Immunantwort
Zur Erinnerung: Bereiche und Zellen des Immunsystems
Angeborene Immunität
Neutrophile
NK-Zellen
Makrophagen
Dendritische Zellen ... Antigenpräsentation
Adaptive Immunität
T-Zellen
cytotoxisch (CD8)
Helfer (CD4, TH-1, TH-2 etc.)
naive / Effektorzellen
Geächtniszellen
B-Zellen
B1-Zellen
Marginalzonen-B-Zellen
follikuläre B-Zellen
naive / aktivierte B-Zellen
Keimzentrums-B-Zellen
Gedächtniszellen
Plasmazellen
Der Infektionsverlauf:
Überblick
Infektionsverlauf: Antigenabhängigkeit
Infektionsverlauf: Protektive Mechanismen / Organe
Infektionsverlauf : Adaptive Immunität braucht angeborene Immunität !
Individuen mit Defekten in der
angeborenen Immunität können auch
durch das adaptive Immunsystem die
Infektion nicht bekämpfen
(MAC: Macrophages, PMN:
Polymorphonuclear leukocytes)
Grundlage dafür:
Lokale Infektion mit Bakterien o.ä.
bewirkt Entzündung, die
Voraussetzungen für Reifung von
Monozyten zu Makrophagen und
Differenzierung von dendritischen
Zellen ist.
Diese Zelltypen initiieren dann
als antigenpräsentierende
Zellen die adaptive Antwort
Auch die adaptive Immunantwort (T/BZellen) ist für Infektbekämpfung
essentiell
Der Infektionsverlauf:
Antigenpräsentierende Zellen und
T-Zellen
Regulation der initialen adaptiven Antwort durch Zytokine
Einfluss der Infektion auf antigenpräsentierende
Zellen bestimmt deren Einfluss auf T-Zellen
Ohne Infektion (TGF-β):
Es entstehen regulatorische T-Zellen, die die
Differenzierung von TH1 und TH2-Zellen hemmen
und dadurch inadäquate Reaktionen limitieren
Frühe Infektion (TGF-β + IL-6):
Es entstehen TH-17-Zellen (solange IL4, IL12,
IFNγ fehlen), die im Gewebe vor allem Zytokine
der IL17-Familie sezernieren und dadurch andere
lokale Zellen dazu bringen, neutrophile Granulozyten zur Infektionsbekämpfung anzulocken,
Dabei wird die Entzündung auch noch verstärkt
Regulation der weiteren adaptiven Antwort durch Zytokine
Je nach Art der Infektion
(Bakterien/Viren/Würmer)
produzieren dendritische
Zellen und NK(T)-Zellen
IL-12 und IFNγ:
Differenzierung zu TH-1
d.h. entzündungsfördernd,
fördernd für Makrophagen
etc.
IL-4:
Differenzierung zu TH-2,
d.h. fördernd für humorale
Immunantwort über
B-Zellen etc.
TLR-Signalling ist essentiell für Aktivierung der Immunantwort
MyD88 ist wichtige Komponente des Signalweges nach Stimulation von Toll-like
Rezeptoren (TLR), die von antigenpräsentierenden Zellen des angeborenen
Immunsystems exprimiert werden
Mäuse ohne MyD88 können kein IL-12 / IFN-y mehr produzieren und Infektion
daher nicht durch Involvierung adäquater T-Zellen in Schach halten
IL-12 ist essentiell für Aktivierung der TH-1 Immunantwort
IL12 besteht aus p53 und p40-Untereinheiten
TH-1 Zellen sind notwendig und ausreichend um
Mäuse (Rag-/-, d.h. keine B- und T-Zellen) vor
einer Infektion mit Leihmania major zu schützen
Wenn man damit aber p40-defiziente Mäuse
injiziert, deren nicht-T-Zellen kein IL-12
produzieren können, ergibt sich kein Schutz
Regulation der T-Effektorzelldifferenzierung durch NK(T)-Zellen
NK-Zellen:
Produzieren reichlich IFN-γ ... TH-1 Differenzierung
NKT-Zellen
Erkennen mikrobielle Lipide über CD1-Moleküle
produzieren IFN-γ und IL-4 ... TH-2 Differenzierung
BALB-C Mäuse sind genetisch anfällig für Infektion
mit Leishmania, da sie bevorzugt TH-2 Antworten
machen
Hemmung von IL-4:
Die Mäuse können jetzt besser TH-1 Antworten
machen und überleben diese Infektion!
Cytokinpattern kann sich auch im Menschen bei
verschiedenen Infektionen und in verschiedenen
Organismen unterscheiden Potential für Modulation der Immunantwort
T-Effektorzellen regulieren sich gegenseitig
Treg:
TH-17:
TH-1:
TH-2:
erhalten Immuntoleranz, limitieren Immunpathologie
verstärken Entzündung an lokaler Infektionsstelle
kritisch für zelluläre Immunität durch Phagozyten
kritisch für humorale Immunität durch B-Zellen
and IL-4
hemmen TH-1 und TH-2
gehemmt durch TH-1 und TH-2
hemmen TH-17 und TH-2
hemmen TH-17 und TH-1
Regulation der T-Effektorzelldifferenzierung durch Antigen
Hohe Mengen Antigen/Peptide oder Peptide die T-Zellrezeptoren stark stimulieren:
TH-1 Differenzierung
Niedrigere Mengen Antigen/Peptide oder Peptide die T-Zellrezeptor schwach stimulieren:
TH-2 Differenzierung
z.B. Allergie:
IgE-Antikörper benötigt zur Stimulation von Mastzellen (Rötung, Muskelkontraktionen)
Klassenwechsel nach IgE benötigt vor allem IL-4, und wird durch IFN-γ gehemmt
Antigene, die Allergien auslösen erreichen Menschen meist nur in sehr geringen Dosen
Und sie aktivieren oft nicht oder nicht effizient Komponenten des angeborenen
Immunsystems, die Differenzierung zu TH-1 fördern würden
Beides prädistiniert zu TH-2 Differenzierung, hoher IL-4 Produktion und damit Allergie
Aktivierung von CD8 - T-Zellantworten
Viele CD8-Antworten brauchen
CD4-T-Zellhilfe , v.a. zur
Aktivierung von antigenpräsentierenden Zellen, wenn
keine Entzündung vorliegt
= duale Erkennung
Manche Pathogene können aber
selbst genügend Entzündung
verursachen um dendritische
Zellen o.ä. zu aktivieren (z.B.
über TLR), so dass diese B7 und
CD40 exprimieren
Ausserdem: Antigenunabhängige
CD8-T-Zellaktivierung
(„Bystander“-Effekt) kann durch
IL-12 und IL-18 erfolgen, die
(naiven!) CD8-T-Zellen
produzieren dann IFN-γ und
stärken damit die Resistenz
umgebender Zellen gegen
Pathogene
Wandern der T-Zellen - „Homing“
T-Zellen werden durch Cytokine an Stelle der Infektion gelockt (nicht gezeigt)
Sie exprimieren aber in verschiedenen Aktivierungs / Differenzierungszuständen auch
noch Adhäsionsmoleküle, die ihnen einen Verbleib an bestimmten Stellen erlauben
Z.B.
L-Selektin: naive T-Zelle, Lymphknoten, L-Selektinverlust bei Aktivierung
LFA-1, VLA-4: aktivierte T-Zelle, für Haftung an entzündeten Gefäßen
Der Infektionsverlauf:
B-Zellen
Zur Erinnerung: 2 Formen der B-Zellaktivierung
Wandernde B-Zellen, die ihr Antigen gebunden haben, stoppen in T-Zellzone
Antigenspezifische aktivierte T-Helferzellen (CD4+) aktivieren diese B-Zellen
2 Reaktionen:
Fokusbildung
Keimzentrum
Proliferation, Klassenwechselrekombination
Plasmazelldifferenzierung
Prol., Klassenwechsel, Hypermutation
Plasma- und Gedächtniszellen
Wirkungsort von Plasmazellen
Oben:
Plasmazellen in Medullary cord von
Lymphknoten (grün: IgA, rot: IgG)
Es handelt sich hier um kurzlebige
Plasmazellen (2-4 Tage)
Herkunft:
Foci in extrafollikulärer Aktivierung
Unten:
Plasmazellen im Knochenmark (gelb:antilambda-leichte Kette, rot: anti-kappaleichte Kette)
Es handelt sich hier um langlebige
Plasmazellen (≥ 3 Monate)
Herkunft: Keimzentrum
Infektionsschutz durch Antikörper / zelluläre Immunität
Infektionsverlauf bei Reinfektionen
Erstinfektion:
langsame adaptive Antwort
Bildung von Effektorzellen
Frühe Reinfektion:
Schutz durch verbleibende Effektorzellen
Spätere Infektionen:
Schutz durch Gedächtniszellen (B- und T-Zellen)
d.h. de meisten Effektorzellen sind dann tot!
Immunologisches Gedächtnis
Immunologisches Gedächtnis und Gedächtniszellen
Beobachtungen im Menschen:
Vaccinia (Pocken) wurden 1978 ausgerottet
Trotzdem findet man im Menschen noch starke Vaccinia-spezifische Antworten bis
zu 75 Jahre nach der eigentlichen Immunisierung
Halbwertszeit: 8-15 Jahre !
Kontinuierliche Antigenexposition scheint dafür nicht notwendig zu sein.
Experimente in Mäusen:
Memory-T-Zellen erscheinen etwa 5 Tage nach Infektion, parallel zu Effektor-TZellen
Memory-B-Zellen erscheinen einige Tage später (Keimzentrumsreaktion!)
B-Zellgedächtnis: Anzeichen
Gedächtnis-B-Zellen exprimieren hochaffine, oft klassengewechselte Antikörper
Sie kommen im Blut in weit höherer Frequenz vor als antigenspezifische naive BZellen bei Primärimmunisierung
Bei Stimulation reagieren sie schneller und besser als naive B-Zellen
Im Menschen exprimieren Gedächtnis-B-Zellen CD27 (Marker!)
Gedächtnisantworten: B-Zellen
Sowohl Titer als auch
Affinität von
Antikörpern erhöhen sich
bei wiederholter
Immunisierung mit
demselben Antigen
antigenspezifischen BZellen werden durch
wiederholte
Hypermutation und
Selektion weiter
verbessert
Werden immer
Abkömmlinge derselben
B-Zellen bei
wiederholten Antworten
verwendet?
„Beschränktes“ = Fokussiertes immunologisches Gedächtnis
Antikörperantworten sind oft auf originale Epitope beschränkt
(„original antigenic sin“)
T-Zellgedächtnis
Besondere Eigenschaft von Gedächtnis-T-Zellen: Überleben
Naive T-Zellen brauchen periodischen Kontakt mit
selbst-MHC/selbst-Peptid-Komplexen fürs
Überleben (+ IL7, IL-15)
Gedächtnis-T-Zellen brauchen zum Überleben nur
IL-7 und IL-15, aber Kontakt mit selbstMHC/selbst-Peptid-Komplexen zur Proliferation
Entstehung von Gedächtnis-T-Zellen
Effektorzellen die hohe Level an IL-7 Rezeptor exprimieren entwickeln sich zu
Gedächtnis-T-Zellen, die ohne IL-7 Rezeptor sind dazu nicht in der Lage.
IL7-Rezeptor wird von naiven T-Zellen exprimiert, allerdings bei Aktivierung
herunterreguliert und ist daher in den meisten Effektorzellen nicht exprimiert.
Heterogenität von Gedächtnis-T-Zellen
Effektor-Gedächtnis-T-Zelle: Kann schnell
zu Effektorzelle werden, sezerniert schnell
hilfreiche Zytokine
Zentrale Gedächtnis-T-Zelle: braucht
länger für Restimulation, Zytokinsekretion
CCR5+ Zentrale Gedächtnis-T-Zelle:
= follikuläre T-Helferzelle (für B-Zellen)
CD4-Zellen und CD8-Memory
Die Entstehung von CD8-Memory-T-Zellen braucht CD4-T-Zellhilfe
CD40 und IL2 werden benötigt aber Mechanismus noch nicht genau verstanden
CD4-Hilfe wird aber sowohl für Entstehung als auch Maintenance von CD8+Gedächtniszellen benötigt
Testfragen
1)
Geben Sie einen Überblick über den Verlauf einer Infektion bzgl. Wechselwirkung von
2)
angeborener und adaptiver Immunität mit Angabe beteiligter Organe!
Wie regulieren antigenpräsentierende Zellen die Entstehung verschiedener TZellsubsets? Definieren Sie die Funktion(en) von
- Toll like receptors
- TGF-β, IL-6
- IFN-γ, IL-12, IL-4.
3)
4)
Wie regulieren Antigendosen und Wechselwirkungen von T-Zellsubsets deren Enstehung?
Erklären Sie kurz die 3 Wege der Entstehung von CD8-T-Zellantworten!
5)
Wie unterscheiden sich die über die zwei Wege der B-Zellaktivierung entstehenden
Plasmazellen bzgl. Entstehung, Überleben, Lokalisation und Funktion?
6)
Benennen und begründen Sie für einen bestimmte Antikörperisotyp / einen bestimmten
Typ von T-Zellen die Spezialisierung auf Bekämpfung bestimmter Pathogentypen!
7)
Nennen Sie funktionelle und phänotypische / genotypische Charakteristika von
Gedächtnis-B-Zellen! Woran erkennt man eine Gedächtnis-B-Zellantwort in vitro und in
8)
vivo?
Nennen Sie Charakteristika von Gedächtnis-T-Zellen und Voraussetzungen für deren
Entstehung!
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