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Immunologie T-Zellen entwickeln sich im Thymus Vorlesung 4: Entwicklung der T- und BLymphozyten B-Zellen entwickeln sich im Knochenmark (engl. bone marrow, aber eigentlich nach Bursa fabricius) Dr. Katja Brocke-Heidrich Die Struktur des αβ-T-Zell-Rezeptors ähnelt einem membrangebunden Fab-Fragment Die Entwicklung der T-Lymphozyten Das Schicksal der T-Zellen ist untrennbar mit der Erzeugung und den Signalen des T-Zell-Rezeptors (TCR) verbunden. 1. TCR-Struktur 2. Entstehung 3. akzessorische Proteine Umordnung und Expression der Gene für die α- und β-Kette des T-Zell-Rezeptors Der T-Zell-Rezeptor-Komplex besteht aus Proteinen, die das Antigen erkennen (TCR) und signalübertragenden Proteinen (CD3) TCR: hochvariable α- und β-Ketten Mechanismen zur Erzeugung des TCR-Repertoires: Kombination von Gensegmenten bzw. α und β-Ketten CD3: 4 invariante akzessorische Ketten > CD3γ, CD3δ und 2 x CD3ε; sowie ungenaue Verbindung der Gensegmente; zusätzlich Homodimer aus ζ-Ketten im Zytoplasma aber keine somatischen Hypermutationen! 1 CD4- und CD8-Corezeptoren binden an konservierte Regionen der MHC-Moleküle Die Hauptphasen der T-Zell-Entwicklung Die epithelialen Zellen des Thymus bilden ein Netzwerk, in dem sich die Thymozyten entwickeln können Die aufeinanderfolgenden Stadien der Thymozytenentwicklung sind durch Änderungen der Zelloberflächenmoleküle αβ−TCR,CD3, CD4 und CD8 gekennzeichnet Das Fehlen des Thymus beim Menschen wird als DiGeorgeSyndrom bezeichnet. In verschiedenen Bereichen des Thymus befinden sich Thymozyten unterschiedlicher Entwicklungsstadien Positive und negative Selektion von Thymozyten im Thymus 2 Vergleich von αβ- und γδ-T-Zellen im peripheren Blut Reife T-Zellen treffen während ihrer Wanderung durch die peripheren lymphatischen Organe auf Antigene Eigenschaft αβ-T-Zellen γδ-T-Zellen _______________________________________________________________________ Anteil CD3-positiver Zellen 90-99% 1-10% TCR-V-GensegmentRepertoire groß klein CD4/CD8-Phänotyp CD4-positiv CD8-positiv CD4/CD8-positiv CD4/CD8-negativ ~60% ~30% <1% <1% <1% ~30% <1% ~60% MHC-Restriktion ja nein Liganden MHC + Peptid Phospholipid, intaktes Protein *v.a.intraepithelial Adhäsionsmoleküle sorgen für erste, unspezifische Wechselwirkungen zwischen T-Zellen und antigenpräsentierenden Zellen Die Aktivierung naiver T-Zellen erfordert 2 unabhängige Signale Vorübergehende Wechselwirkungen zwischen T-Zellen und antigenpräsentierenden Zellen werden durch spezifische Antigenerkennung stabilisiert Als Costimulus zwischen APC und T-Zellen dient vor allem die Interaktion zwischen B7 und CD28 3 T-Zellen, die auf ihr Antigen ohne costimulierendes Signal treffen, werden anerg – Induktion der peripheren Toleranz Die Entwicklung der B-Lymphozyten Das Schicksal der B-Zellen ist untrennbar mit der Erzeugung und den Signalen des B-Zell-Rezeptors (BCR) verbunden. Der B-Zell-Rezeptor-Komplex Die Entwicklung von B-Zellen umfasst 4 Hauptphasen Tyrosinaktivierungssequenzen von Immunrezeptoren (ITAM) Die Enwicklungsstadien der B-Zellen sind durch die Umordnung der Immunglobulingene charakterisiert Phase I Phase II Das Überleben der sich entwickelnden B-Zellen erfordert eine produktive Umordnung je eines Genes der leichten und schweren Kette Phase III Phase I 4 Autoantigene im Knochenmark führen zur Eliminierung oder Inaktivierung von unreifen B-Zellen Rezeptor-Editing kann B-Zellen vor Apoptose schützen Phase II Phase II Reife B-Zellen zirkulieren durch die sekundären lymphatischen Organe Aktivierte B-Zellen bilden in Lymphfollikeln Keimzentren Phase I/II Phase III Phase III/IV Für die B-Zell-Aktivierung sind 2 Signale wichtig: Im Keimzentrum der Follikel findet die Affinitätsreifung statt 1. Bindung des Antigens 2. antigenspezische T-Zell-Hilfe 5 Eigenschaft B-1-B-Zellen (CD5) konventionelle B-2-B-Zellen __________________________________________________________________________ Postulierte Populationdynamik konventioneller B-Zellen Lokalisation Körperhöhlen (peritoneal, pleural) sekundäre lymphatische Organe Erstproduktion Fetus nach der Geburt Erneuerung Selbsterneuerung Vorläufer im Knochenmark Spezifität polyspezifisch spezifisch Affinität niederaffin hochaffin sezernierte Isotypen IgM >> IgG IgG > IgM somatische Hypermutationen nein ja Reaktion auf Kohlenhydrate ja vielleicht Reaktion auf Proteine vielleicht ja T-Zell-Unterstützung nein ja Gedächtnis wenig oder keines ja B-Zell-Tumoren sind klonale Auswüchse von B-Zellen Eigenschaft TD-Antigene TI-Antigene Typ 1 Typ2 ________________________________________________________________________ Antikörpersynthese bei Menschen ohne Thymus nein ja ja Antikörperreaktion ohne T-Zellen nein ja ja/nein polyklonale B-ZellAktivierung nein ja nein Notwendigkeit repetitiver Epitope nein nein ja chemische Natur der Antigene lösliche Proteine bakterielle Zellwandkomponenten z.B. LPS polymere Strukturen verschiedener Entwicklungsstadien (B-1-B-Zellen) 6
