DMW_Sonderdruck_kf-293_10-1055-s-0032

DMW
Deutsche
Medizinische Wochenschrift
138. Jahrgang | www.thieme-connect.de/ejournals | www.thieme.de/dmw
3
5 | 2013
Sonderdruck
Nachdruck nur mit Genehmigung des Verlages
3 Mammakarzinom:
Tumorbiologie-basierte Konzepte für
operative und medikamentöse Therapie
Breast cancer: Tumor biology-based concepts
for surgical and drug treatment
N. Harbeck
180
Hämatologie und Onkologie | Commentary
Mammakarzinom: Tumorbiologie-basierte Konzepte
für operative und medikamentöse Therapie
Breast cancer: Tumor biology-based concepts for surgical and drug treatment
N. Harbeck1
Onkologie
Hämatologie und Onkologie | Commentary
Schlüsselwörter
Mammakarzinom
Sentinel-Lymphknoten
molekulare Subtypen
neoadjuvante Therapie
zielgerichtete Therapie
q
q
q
q
q
Keywords
Sonderdruck für private Zwecke des Autors
q breast cancer
q sentinel lymph nodes
q molecular subtypes
q neoadjuvant therapy
q targeted therapy
Institut
Brustzentrum der Universität
München, Standorte: Frauenklinik
Großhadern und MaistraßeInnenstadt
Bibliografie
DOI 10.1055/s-0032-1327410
Dtsch Med Wochenschr 02013;
1380
: 180–182 · © Georg Thieme
0
Verlag KG · Stuttgart · New York
· ISSN 0012-04721439-4 13
Korrespondenz
Univ.-Prof. Dr. med.
Nadia Harbeck
Brustzentrum der Universität
München,
Frauenklinik Großhadern
Marchioninistr. 15
81377 München
Tel. 089 / 7095-7581
Fax 089 / 7095-7582
eMail nadia.harbeck@
med.uni-muenchen.de
Was ist neu?
Die Therapie des Mammakarzinoms erfährt in den
letzten Jahren einen substanziellen Wandel hin zu
individualisierten, an der Tumorbiologie orientierten Therapiekonzepten. Es kommt zu einer Reduktion operativer Radikalität und einer Aufhebung der
strikten Abgrenzung zwischen neoadjuvanter und
adjuvanter Systemtherapie. Neue zielgerichtete
Substanzen lassen es wahrscheinlich erscheinen,
dass die konventionelle endokrine und Chemo-Therapie nicht nur erfolgreich ergänzt, sondern in Zukunft zumindest teilweise auch ersetzt werden wird.
3Lokale Therapie (Brust und Axilla): Die Operation
der Axilla als alleinige Staging-Maßnahme ist heute
obsolet. Die ACOSOG-Z0011-Studie zeigte bei Patientinnen mit brusterhaltener Operation und Nachbestrahlung, Befall von 1–2 Sentinellymphknoten
und adjuvanter Systemtherapie keinen Überlebensunterschied zwischen alleiniger Sentinellymphknotenexzision oder kompletter Axilladissektion.
3Molekulare Subtypen: Das Mammakarzinom
wird heute aufgrund von Erkenntnissen aus Genarrays in molekulare Subtypen eingeteilt, die endokrin responsive Tumoren (luminal A, B) von undifferenzierten (basal-like) und HER2-gesteuerten
Tumoren abgrenzen. Diese klinisch relevanten
Subtypen werden derzeit aufgrund der fehlenden
Verfügbarkeit molekularer Testverfahren im klinischen Alltag immunhistochemisch mittels Östrogen- (ER) und Progesteron-Rezeptor (PR), HER2
und Ki-67 bestimmt.
3Neoadjuvante Therapie: Die Indikationsstellung
zur neoadjuvanten Therapie richtet sich heute
nicht nach der Tumorgröße, sondern nach der
Tumorbiologie: Bei triple-negativen und HER2positiven Tumoren ist das Erreichen einer pathologischen Komplettremission (pCR) nach neoadjuvanter Therapie mit einer exzellenten Prognose
verbunden, so dass bei dieser Biologie das neoadjuvante Vorgehen empfohlen wird.
3Zielgerichtete Therapien: Neue zielgerichtete
Therapien stehen beim fortgeschrittenen Mammakarzinom mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus
(nach Therapieversagen eines nicht-steroidalen
Aromatasehemmer) und mit dem Dimerisierungshemmer Pertuzumab (HER2-positiv) zur Verfügung. Pertuzumab und auch T-DM1, ein neuartiges
Anti-HER2-Antikörper-Medikamenten-Konjugat,
verbesserten in Zulassungsstudien das Gesamtüberleben im Vergleich zum bisherigen Standard
und lassen so eine Lebensverlängerung bei metastasierter Erkrankung realistisch erscheinen.
Lokale Therapie (Brust und Axilla)
▼
Die operative Therapie des Mammakarzinoms
erfährt derzeit einen Wandel hin zu weniger Radikalität, eingepasst in ein multimodales, an der
Tumorbiologie orientiertes Therapiekonzept. Die
Rolle möglichst weiter Resektionsränder ist umstritten – nach neuesten Erkenntnissen ist eine
Resektion im Gesunden ausreichend – ein definierter Mindestabstand wird nicht gefordert
[12]. Auch eine Axilladissektion als reine Stagingmaßnahme scheint heute nicht mehr erforderlich – aktuelle Studienkonzepte (MINDACT,
WSG-PlanB, WSG-ADAPT) verzichten bereits bei
bis zu drei befallenen Lymphknoten und günstiger Tumorbiologie auf eine adjuvante Chemotherapie (www.wsg-online.de). Die ACOSOG-Z0011Studie (n=891) randomisierte Patientinnen mit
klinisch unauffälliger Axilla nach brusterhaltender Therapie (Tumorgröße bis 5 cm) und Befall
von bis zu 2 Sentinellymphknoten zu alleiniger
Sentinellymphknotenexzision (SLNE) oder kompletter Axilladissektion (ALND) [8]. Bei 27,3 % der
Patientinnen zeigte sich bei Axilladissektion
noch ein weiterer Lymphknotenbefall. Die 5-Jahres-Lokalrezidivrate betrug 1,6 % (SLNE) bzw.
3,1 % (ALND) (p=0,11). Nach einer medianen
Nachbeobachtungszeit von 6,3 Jahren bestand
kein Unterschied im 5-Jahres-Überleben mit
92,5 % (95 %-KI: 90,0 %-95,1 %) vs. 91,8 % (95 %-KI:
89,1 %-94,5 %). Diese Studie ist u. a. aufgrund der
nicht kompletten Rekrutierung der geplanten
1900 Patientinnen und fehlender Standardisierung der Strahlentherapie umstritten. Die Auffassung, dass der therapeutische Nutzen einer
Axilladissektion bei klinisch nicht befallenen
Lymphknoten oder nur mit Mikrometastasen befallenen Sentinellymphknoten gering ist, wird
jedoch auch von älteren NSABP- [6] und auch
neueren IBCSG-Daten [7] bestätigt. Aufgrund der
methodischen Mängel der ACOSOG-Studie kann
ein genereller Verzicht auf die Axilladissektion
bei positiven Sentinellymphknoten außerhalb
der strengen Einschlusskriterien der vorliegenden Studiendaten nicht empfohlen werden [11].
Klinische Relevanz
Beim frühen Mammakarzinom kann bei klinisch
unauffälliger Axilla (cN0), brusterhaltender Operation und anschließender Nachbestrahlung,
Tumorgröße bis 5 cm, Befall von 1–2 Sentinellymphknoten und adjuvanter Systemtherapie
nach sorgfältiger Aufklärung der Patientin auf
eine Axilladissektion verzichtet werden.
Hämatologie und Onkologie | Commentary
181
Tab. 1 Kommerziell erhältliche Tests zur Risikoeinschätzung beim primären Mammakarzinom und derzeit verfügbare Evidenz.
Die prädiktive Aussagekraft bezieht sich auf den Nachweis eines Nutzens von adjuvanter Chemotherapie in der Hochrisikogruppe.
Test
uPA/PAI-1
Gewebe
frisch, gefroren
(Femtelle®)
verfügbare Evidenz
prospektiv,
Risikoabschätzung
Therapieansprechen
(Prognose)
(Prädiktion)
Patientinnen
ja
ja
alle
prä- und postmenopausal,
retrospektiv
Onkotype DX®
Paraffin
retrospektiv
ja
ja
Endopredict®
Paraffin
retrospektiv
ja
nein
Mammaprint®
Paraffin
retrospektiv
ja
ja
endokrine Therapie
postmenopausal,
endokrine Therapie
Luminal A
Luminal B
Basal-like
derzeitige
klinische Klassifikation#
ER und PR
positiv
ER und/oder PR
positiv
erfasst ggf. nur eine
Untergruppe des
molekularen Subtyps
Proliferation
(Ki-67) niedrig
Proliferation
(Ki-67) hoch
ER und PR
und HER2negativ
(triple negativ)
Rezidivrisiko
niedrig
Rezidivrisiko
hoch
Endokrine
Therapie
Chemotherapie
→ endokrin
#
Therapieempfehlung
HER2
HER2-positiv
Chemotherapie
vorzugsweise neoadjuvant
(Indikation ab cT1b cN0)
Chemotherapie
Trastuzumab +
Chemotherapie
± endokrine
Therapie*
*falls ER und/oder PR
positiv
Abb. 1 Therapieempfehlung abhängig vom molekularen Subtyp.
Molekulare Subtypen
▼
Die tumobiologische Klassifikation des
Mammakarzinoms wird zusehends komplexer [10]. Seit den grundlegenden Arbeiten von Perou und Sorlie vor etwa 10
Jahren ist bekannt, dass das Mammakarzinom in molekulare Subtypen eingeteilt
werden kann, die eine klinische Relevanz
im Hinblick auf den Krankheitsverlauf
besitzen [14]. Diese Subtypen stellen unabhängig von der Nachweismethode eine
biologische Grundeigenschaft des Mammakarzinoms dar [4]. Endokrin responsive Tumoren (luminal A, B) grenzen sich
von undifferenzierten (basal-like) und
HER2-gesteuerten Tumoren ab. Der „St.
Gallen Konsensus 2011“ empfiehlt die
Auswahl der Systemtherapie beim frühen
Mammakarzinom anhand der molekularen Subtypen. Aufgrund der fehlenden
Verfügbarkeit molekularer Testverfahren
im klinischen Alltag werden sie derzeit
(noch) immunhistochemisch mittels ER,
PR, HER2 und Ki-67 bestimmt (q Abb. 1).
Triple-negative Tumoren (ER, PR und
HER2 negativ) repräsentieren hierbei die
undifferenzierten basal-like- Karzinome.
Die HER2-Bestimmung mittels Immunhistochemie oder In-situ-Hybridisierung
definiert den HER2-Subtyp. Luminal-ATumoren (hohe Expression von ER
und/oder PR, HER2 negativ, niedrige Proliferation) grenzen sich vom luminal-BTumoren (Expression von ER und/oder
PR, HER2 negativ/positiv, hohe Proliferation) v. a. durch die mittels Ki-67 bestimmte Proliferationsrate ab. Dies ist jedoch für die klinische Anwendung momentan noch problematisch zu sehen, da
der Ki-67-Test bisher weder methodisch
standardisiert noch ein einziger Schwellenwert qualitätskontrolliert validiert
worden ist [5]. So wird für die Entscheidung für oder gegen eine (neo)adjuvante
Chemotherapie bei nodal-negativen luminal-Tumoren eine zusätzliche Risikoabschätzung mit dem uPA/PAI-1-Test
oder einem Multigentest empfohlen
(www.ago-online.de) (q Tab. 1). Der
PAM50-Test, der die molekularen Subtypen auch am Paraffinmaterial charakterisieren kann, befindet sich derzeit in der
klinischen Evaluierung [3].
Neoadjuvante Therapie
▼
Die Entscheidung zwischen neoadjuvanter
und adjuvanter Systemtherapie wird heute
Klinische Relevanz
Für die Abgrenzung zwischen luminal-Aund luminal-B-Tumoren gibt es noch
keinen validierten Ki-67-Schwellenwert. Daher sollte zur Entscheidung für
oder gegen eine (neo)adjuvante Chemotherapie bei nodal-negativem, hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom (G2) immer eine
zusätzliche Risikoabschätzung erfolgen.
aufgrund der Tumorbiologie getroffen. Bei
triple-negativen und HER2-positiven Tumoren ist das Erreichen einer pathologischen Komplettremission (pCR) durch neoadjuvante Therapie mit einer exzellenten
Prognose verbunden [13]. Bei dieser Biologie ist daher unabhängig von der Tumorgröße die neoadjuvante Therapie vorzuziehen (www.ago-online.de). Für Patientinnen, die hier keine pCR erreichen, werden
dringend Studienkonzepte zur Therapieoptimierung benötigt. Eine Metaanalyse
(n=6377) aus den neoadjuvanten deutschen
Studien (AGO-B, GBG) der letzten Jahre
zeigt, dass Patientinnen mit keinerlei nachweisbarem invasiven oder in-situ-Tumorrest in Brust und Lymphknoten nach neoadjuvanter Therapie die beste Prognose haben [13]. Zulassungsbehörden wie die USamerikanische FDA (Food and Drug Administration) diskutieren derzeit, Daten aus
der Neoadjuvanz für die Zulassung neuer
Medikamente zu akzeptieren, so dass hier
beschleunigte Zulassungsverfahren möglich
werden. Auch eine Kombination aus präoperativer und postoperativer Systemtherapie kann sinnvoll sein. Ein Abfall von Ki67 bereits nach 2–3 Wochen endokriner
Therapie ist bei Rezeptor-positiver Erkrankung prognostisch für den weiteren Krankheitsverlauf. In der WSG-ADAPT Studie
wird daher neben einer statischen Risikoabschätzung bei Erstdiagnose die dynamische
Einschätzung des Ansprechens nach 3-wöchiger endokriner Therapie für die Erstellung des endgültigen Therapiekonzepts berücksichtigt [10].
Dtsch Med Wochenschr 2013; 138: 180–182 · N. Harbeck, Mammakarzinom: Tumorbiologie-basierte Konzepte …
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Molekularer Subtyp
alle
182
Hämatologie und Onkologie | Commentary
Klinische Relevanz
Bei triple-negativen und HER2-positiven Tumoren ist die neoadjuvante
Therapie unabhängig von der Tumorgröße sinnvoll.
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Zielgerichtete Therapien
▼
Seit 2012 stehen zwei neue zielgerichtete
Substanzen aufgrund überzeugender Daten in Phase-III-Studien für die Therapie
des metastasierten Mammakarzinoms zur
Verfügung: Der oral verfügbare mTOR-Inhibitor Everolimus verbesserte gemeinsam mit dem steroidalen Aromatasehemmer (AI) Exemestan das mediane progressionsfreie Überleben bei postmenopausalen Frauen nach Therapieversagen eines
nicht-steroidalen AI von 2,8 Monate unter
Exemestan allein auf 6,9 Monate (HR 0,43;
95 %-KI 0,35–0,54; p < 0,001). Häufigste
Grad-3–4-Nebenwirkungen in der BOLERO-2-Studie waren (alle unter 10 %): Stomatitis, Anämie, Dyspnoe, Hyperglykämie, Fatigue und Pneumonitis [2]. Die abschließende Analyse der Gesamtüberlebensdaten steht noch aus.
Bei der HER2-positiven Erkrankung gibt es
einen neuen Standard in der Erstlinientherapie – die Zulassung für USA und Schweiz
liegt vor, in Deutschland wird sie für Anfang 2013 erwartet. Der Dimerisierungshemmer Pertuzumab verbesserte gemeinsam mit Docetaxel und Trastuzumab als
Erstlinientherapie das mediane progressionsfreie Überleben in der CLEOPATRA-Studie von 12,4 Monaten unter Docetaxel und
Trastuzumab auf 18,5 Monate (HR 0,62;
95 %-KI 0,51–0,75; p < 0,001). Die Verträglichkeit war gut, v. a. während der Chemotherapie zeigte sich im experimentellen
Arm eine höhere Rate an febriler Neutropenie und Diarrhoe. Eine auf Wunsch der
Zulassungsbehörden durchgeführte zusätzliche Überlebensanalyse ergab einen
signifikanten Überlebensvorteil für die
Kombination von Pertuzumab mit Trastuzumab und Docetaxel [15].
In der Zweitlinientherapie beim HER2-positiven Mammakarzinom erwies sich Antikörper-Medikamenten-Konjugat T-DM1
gegenüber dem zugelassenen Standard
Lapatinib und Capecitabin als überlegen
in Bezug auf das progressionsfreie und das
Gesamt-Überleben [2, 16]. T-DM1 war insgesamt gut verträglich, die häufigsten
Nebenwirkungen waren eine Erhöhung
der Leberwerte sowie eine Thrombozyto-
penie. Das mediane Gesamtüberleben betrug in der EMILIA-Studie 30,9 Monate
unter T-DM1 vs. 25,1 Monate im Kontrollarm (HR 0,68; 95 %-KI 0,55–0,85; p < 0,001). Diese Überlebenszeiten in der
Zweitlinientherapie bei vorbehandelten
Patientinnen lassen zumindest bei der
HER2-positiven metastasierten Erkrankung eine Lebensverlängerung als realistisch erscheinen. Basierend auf den EMILIA-Daten wird die Zulassung für T-DM1
Ende 2013 erwartet. Eine weitere Substanz, Afatinib, ein irreversibler pan-HERInhibitor befindet sich gerade in PhaseIII-Prüfung (LUX-Breast-1-Studie).
Insgesamt stellen die neuen zielgerichteten
Substanzen vielversprechende Therapieoptionen dar, werfen aber auch viele klinische
Fragen auf. In Bezug auf Everolimus stellt
sich die Frage, ob Everolimus auch mit anderen Antihormontherapien bzw. auch bei
prämenopausalen Patientinnen eine sekundäre endokrine Resistenz überwinden
kann. Beim HER2-positiven Mammakarzinom wird es wichtig werden, eine optimale Therapiesequenz zu evaluieren. Um die
Möglichkeit all dieser zielgerichteten Therapien ausnützen zu können, sollte beim
Mammakarzinom bei erstmalig aufgetretener Metastasierung eine bioptische Sicherung erfolgen. In Deutschland gibt es ein
umfangreiches Studienangebot zu all diesen Substanzen, das für die betroffenen Patientinnen wertvolle zusätzliche Therapieoptionen bietet.
Klinische Relevanz
Bei HER2-positiver Erkrankung sind
Pertuzumab und Trastuzumab gemeinsam mit einer Taxan-haltigen Chemotherapie der neue Standard in der Erstlinientherapie. Bei Rezeptor-positiver
Erkrankung in der Postmenopause ist
Everolimus mit Exemestan eine wichtige Therapieoption nach Versagen
eines nicht-steroidalen Aromatasehemmers.
Autorenerklärung: Die Autorin hat Honorare für Beratertätigkeit und Vorträge
von Roche, GSK und Novartis erhalten.
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Nadia Harbeck
Brustzentrum der Universität
München, Standorte: Frauenklinik Großhadern und
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Dtsch Med Wochenschr 2013; 138: 180–182 · N. Harbeck, Mammakarzinom: Tumorbiologie-basierte Konzepte …