Exzellente Heilungsraten bei wenig aggressiver Therapie

FRÜHES MAMMAKARZINOM
Exzellente Heilungsraten bei
wenig aggressiver Therapie
Lokalbefund und molekularer Subtyp sind Basis der Konzepte für die Therapie. Bei luminalen
Tumoren helfen Multigenassays, das Rezidivrisiko und das Ansprechen auf die Chemotherapie
abzuschätzen. Über- und Untertherapie lassen sich zunehmend besser vermeiden.
ber 90 Prozent der Patientinnen, bei denen
heute in Deutschland ein Mammakarzinom
neu diagnostiziert wird, haben ohne das Vorliegen
von Fernmetastasen eine potenziell heilbare Erkrankung. Immer noch muss jede achte bis zehnte Frau
im Laufe ihres Lebens damit rechnen, diese Diagnose zu erhalten; die Mortalität ist jedoch im Laufe der
letzten Jahre gesunken. Der beobachtete Anstieg der
Überlebensraten wird einerseits auf Früherkennung,
anderseits aber auf die stetige Verbesserung der Systemtherapie zurückgeführt.
Nach Diagnosesicherung sollte die Erstellung des
Therapiekonzeptes interdisziplinär erfolgen – nicht
für jede Patientin ist die primäre Operation die beste
Möglichkeit, auch wenn der Wunsch nach einer raschen Tumorentfernung durchaus verständlich ist.
Für manche Patientinnen kann jedoch eine primäre
Systemtherapie das sinnvollere Vorgehen darstellen.
Vor Beginn der Therapieplanung erfolgen zur Sicherung der Diagnose zunächst die klinische Untersuchung, eine Mammographie sowie eine Mammasonographie. Nur bei Patientinnen mit hohem Rückfallrisiko (zum Beispiel klinisch Nodalbefall) oder
mit Symptomen ist ein primäres Staging erforderlich
(1). Dieses sollte konsequenterweise dann präoperativ erfolgen, da bei nachgewiesenen Fernmetastasen
die Systemtherapie im Vordergrund steht. Die Standardumgebungsuntersuchungen umfassen Oberbauchsonographie, Röntgen-Thorax und Skelettszintigraphie, aufgrund ihrer höheren Sensitivität können
jedoch Computertomographie von Thorax und Abdomen im Einzelfall sinnvoller sein.
Seit den grundlegenden Arbeiten von Perou und
Sorlie vor etwa 15 Jahren (2, 3) wird das Mammakarzinom in vier therapierelevante molekulare Subtypen
eingeteilt: Luminal A und B, HER2-enriched und basal-like. Diese Subtypen können entweder direkt
durch einen Multigenassay (zum Beispiel Prosigna®
oder Blueprint®) oder indirekt immunhistochemisch
bestimmt werden. Mit Hilfe von Hormonrezeptorstatus (ER, PR), HER2-Status und Proliferationsrate
Ki-67 kann eine annäherungsweise Unterteilung in
die folgenden molekularen Subtypen erfolgen:
● Luminal-A-like Typ (Hormonrezeptorpositiv,
HER2 negativ mit niedriger Proliferationsrate),
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Foto: National Cancer Institute SPL Agentur Focus
Ü
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● Luminal-B-like
Typ (Hormonrezeptor-positiv
mit hoher Proliferationsrate),
− HER2 negativ
− HER2 positiv
● HER2-Typ non-Luminal (HER2-positiv und
Hormonrezeptor-negativ) sowie
● Basal-like-Typ (Hormonrezeptor-negativ und
HER2-negativ = „triple negative“).
Nach dem Konsensus von St. Gallen im Jahr 2013
(4) wird die Systemtherapie anhand dieser Subtypen
festgelegt. Auch der St. Gallen Konsensus in Wien
2015 hat diese Vorgehensweise bestätigt. Die
Schwierigkeit, im Alltag anhand von dem methodisch noch nicht ausreichend standardisierten Ki-67
allein zwischen luminal A und B zu unterscheiden,
wurde in der St.-Gallen-Diskussion 2015 nochmals
bestätigt – dennoch gilt ein Ki67 ≤ 10 als niedrige
Proliferation und Werte zwischen 20–29 Prozent
wurden in Wien als Minimalgrenzwerte für eine hohe
Proliferationsrate akzeptiert. Mittlere Ki-67-Werte
zwischen zehn Prozent und 30 Prozent sollten aufgrund der fehlenden methodischen Standardisierung
nicht als einziges Kriterium zur Therapieentscheidung verwendet werden.
Das Therapiekonzept berücksichtigt die Wünsche
der Patientin und richtet sich nach dem molekularen
Subtyp und der lokoregionären Tumorausdehnung.
Lokoregionäre Therapie
Die lokoregionäre Therapie zeichnet sich durch eine
schrittweise Rücknahme lokaler Aggressivität aus,
insbesondere bei der operativen Therapie. Hier gilt eine Entfernung des Tumors mit einem minimalen gesunden Randsaum als ausreichend („no ink on tumor“)
– dieser Grundsatz ist unabhängig vom molekularen
Subtyp oder dem Vorliegen einer intradukalen Komponente. Auch bei der operativen Therapie der Axilla
ist ein Rückgang an operativer Radikalität zu sehen:
Aufgrund der Daten der Z0011-Studie (5) ist heute
selbst bei einem oder zwei befallenen Sentinellymphknoten die nachfolgende Axilladissektion bei brusterhaltender Operation und geplanter Nachbestrahlung
nicht mehr zwingend erforderlich. Ob bei klinisch
freier Axilla überhaupt eine Sentinellymphknoetnentfernung sinnvoll ist, wird derzeit in der INSEMA-Studie untersucht (Prüfleitung: Prof. Gerber und Prof.
Reimer, Rostock). Nach wie vor gilt die brusterhaltende Therapie mit Nachbestrahlung als gleichwertige Alternative zur Mastektomie. Für die Nachbestrahlung
der Brust ist aufgrund der vorliegenden internationalen Daten (6) die hypofraktionierte Bestrahlung als
gleichwertige Option in den AGO-Leitlinien bei Patientinnen ab 40 Jahren empfohlen (1).
Bei einer neoadjuvanten Chemotherapie (NACT)
ist die optimale lokoregionäre Therapie im Einzelfall
heute oft schwierig festzulegen – hier fehlt derzeit
die Evidenz für ein an den Erfolg der Systemtherapie
angepasstes lokales Vorgehen, insbesondere für die
Strahlentherapie. Während die operative Therapie
bereits in den neuen Grenzen nach NACT erfolgen
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kann, gilt für die Strahlentherapie noch die Indikationsstellung anhand des prätherapeutischen klinischen Befundes. Ob dies im Einzelfall in Anbetracht
der hohen pCR-Raten mancher neuer Systemtherapien bei bestimmten Subtypen auch wirklich so erforderlich ist, sollte dringend in Studien untersucht
werden.
Systemische Behandlungen
Die häufigste Gruppe ist die der luminal Tumore
(hormonrezeptor-positiv, HER2-negativ), bei denen
die Indikation zur Chemotherapie noch von weiteren
Tumoreigenschaften wie Proliferationsrate (Unterscheidung luminal A versus B-like), Grading oder
Lymphknotenbefall, also dem Rezidivrisiko ab. Bei
mittlerem Rückfallrisiko (pN0–1) können zusätzliche Tests wie der uPA/PAI-1-Proteintest (Femtelle®)
oder Multigenassays (zum Beispiel Endopredict®,
Mammaprint®, Oncotype DX®, Prosigna®) zur Abschätzung des Rezidivrisikos und des Ansprechens
auf eine Chemotherapie eingesetzt werden.
Bei hormonrezeptor-positiven Tumoren ist die adjuvante endokrine Therapie mit einer Dauer von fünf
bis zehn Jahren Standard. Die Standardtherapie von
prämenopausalen Patientinnen ist Tamoxifen 20 mg
für fünf bis zehn Jahre. Bei prämenopausalen Patientinnen mit hohem Rückfallrisiko (zum Beispiel nach
Chemotherapie oder ≤ 35 Jahre) kann nach den Daten
der SOFT- und TEXT-Studien die zusätzliche Unterdrückung der Ovarialfunktion (OFS) vorteilhaft sein
– auch der Einsatz eines Aromatasehemmers (+OFS)
kann bei diesen Patientinnen erwogen werden (7, 8).
Wichtig ist, dass der Vorteil von AI + OFS sich derzeit auf die Vermeidung von Rezidiven beschränkt,
Gesamtüberlebensdaten aus diesen beiden Studien
liegen noch nicht vor. Aus der ABCSG-12-Studie (9)
gibt es Hinweise, dass der dreijährige Einsatz von AI
+ GNRH für das Gesamtüberleben gegenüber Tamoxifen + GNRH nachteilig war. Aus diesen Gründen
hat die AGO hier nur eine „+/–“-Empfehlung ausgesprochen (1). Die Nebenwirkungsspektren beider
Therapieansätze (AI + GnRH versus Tamoxifen) unterscheiden sich in der Prämenopause deutlich, die
Indikationsstellung sollte daher nur nach ausführlicher Aufklärung der Patientin erfolgen.
In der Postmenopause stehen AI und Tamoxifen
als Therapieoptionen zur Verfügung, der Einsatz
kann sequenziell oder upfront erfolgen. Bei postmenopausalen Patientinnen mit einem hohen Rezidivrisiko oder mit lobulärer Histologie stützen die vorliegenden Daten den upfront-Einsatz eines Aromatasehemmers.
Patientinnen mit einem triple-negativen (TNBC)
und diejenigen mit einem HER2-positiven Mammakarzinom haben unbehandelt ein hohes Rezidivrisiko. Es besteht daher in der Regel die Indikation für
eine – meist neoadjuvante – Polychemotherapie, bei
HER2-Positivität in Kombination mit Trastuzumab.
Gründe für die Präferenz des neoadjuvanten Vorgehens bei diesen beiden Tumortypen liegen in der
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GRAFIK
Systemtherapie für Patientinnen mit frühem Mammakarzinom (modifiziert nach [10])
guten Korrelation zwischen pCR und Überleben (vor
allem bei TNBC und HER2+ HR-) und der Möglichkeit der Studienteilnahme für die HochrisikononpCR-Patientinnen.
Als Standardtherapie gilt heute die Anthrazyklinund Taxanhaltige Chemotherapie, in der Regel als
Sequenztherapie (zum Beispiel 4 × EC – 12 × Paclitaxel weekly) durchgeführt. Auch die Kombination
6 × TAC ist möglich, erfordert aber eine G-CSF-Primärprophylaxe. Bei HER2-positiven Tumoren können auch Anthrazyklinfreie Schemata wie TCH (Docetaxel, Carboplatin, Trastuzumab) oder 12 × Paclitaxel weekly + Trastumab (bei pN0 bis zu 3 cm Tumorgröße) (11) zur Anwendung kommen.
Bei triple-negativen Karzinomen ist die Anthrazyklin- und Taxanhaltige Chemotherapie ebenfalls
Standard. Neuere Studien deuten darauf hin, dass der
zusätzliche neoadjuvante Einsatz von Platin insbesondere für Patientinnen mit BRCA 1/2-Mutation die
pCR-Rate verbessern kann. Da es für BRCA-Mutationsträgerinnen derzeit auch Studienkonzepte mit
PARP Inhibitoren gibt (zum Beispiel OLYMPIA), ist
eine Testung triple-negativer Patientinnen bereits bei
Diagnosestellung sinnvoll. Ein mögliches Vorgehen
kann die Testung während der ersten vier Zyklen
(4 × EC) präoperativer Chemotherapie sein und die
zusätzliche Platingabe (Carboplatin AUC5 q21) während der zwölf Zyklen Paclitaxel weekly.
Über- und Untertherapie vermeiden
Insgesamt hat sich die Therapie beim frühen Mammakarzinom in den letzten Jahren sehr gewandelt –
aufgrund der heute guten Heilungschancen zeigt sich
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ein Rückgang in der Therapieaggressivität sowohl
für die lokoregionäre als auch für die systemische
Therapie. Die Therapiekonzepte sollten von Anfang
an multimodal und interdisziplinär festgelegt werden
– nicht für jede Patientin ist die sofortige Entfernung
des Tumors das sinnvollste Vorgehen. Die Therapiekonzepte richten sich heute nach dem Lokalbefund
und dem molekularen Subtyp. Bei den luminalen Tumoren sind Multigenassays heute neben der konventionellen Histopathologie ein wichtiges und leitliniengestütztes Hilfsmittel für die Entscheidung für
oder gegen eine adjuvante Chemotherapie geworden.
Wichtig ist jedoch, auch in Anbetracht der Fortschritte ein soweit wie möglich evidenzbasiertes Vorgehen
– die heute insgesamt exzellenten Heilungsaussichten sollten nicht durch den zu großzügigen Verzicht
auf Standardtherapieschritte gefährdet werden. Aktuelle Studien wie INSEMA für den operativen Bereich
oder ADAPT für die Tumorbiologie-basierte Systemtherapie bieten auch in Deutschland moderne Therapiekonzepte zur Vermeidung von Über- aber auch
Untertherapie für viele Patientinnen in den Brustzen▄
tren an.
DOI: 10.3238/PersOnko.2015.05.15.04
Prof. Dr. med. Nadia Harbeck
Brustzentrum der Universität München, Universitätsfrauenklinik
Interessenkonflikt: Die Autorin erhielt Beraterhonorare von den Firmen
Celgene, Nanostring, GenomicHealth, Novartis und Roche. Außerdem
erhielt sie Honorare für Vorträge oder Fortbildungsveranstaltungen von
Nanostring, Novartis und Roche.
@
Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2015
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Exzellente Heilungsraten bei
wenig aggressiver Therapie
Lokalbefund und molekularer Subtyp sind Basis der Konzepte für die Therapie. Bei luminalen
Tumoren helfen Multigenassays, das Rezidivrisiko und das Ansprechen auf die Chemotherapie
abzuschätzen. Über- und Untertherapie lassen sich zunehmend besser vermeiden.
LITERATUR
1. AGO Kommission Mamma: Diagnostik und Therapie primärer
und metastasierter Mammakarzinome 2015. www.ago-online.de
2. Perou CM, Sørlie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Rees
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3. Sørlie T, Perou CM, Tibshirani R, Aas T, Geisler S, Johnsen H,
Hastie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Thorsen T, Quist H,
Matese JC, Brown PO, Botstein D, Lønning PE, Børresen-Dale
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